BRAF基因突變型的甲狀腺乳頭狀癌中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測模型

蔡業(yè)豐　倪純玨　陳恩東　鄭華敏　張?bào)泸憽±睢?quán)▲.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤外科，浙江溫州　5000；.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院麻醉科，浙江溫州　5000；.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院超聲影像科，浙江溫州　5000

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BRAF基因突變型的甲狀腺乳頭狀癌中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測模型

蔡業(yè)豐1倪純玨2陳恩東1鄭華敏3張?bào)泸?李權(quán)1▲
1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤外科，浙江溫州325000；2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院麻醉科，浙江溫州325000；3.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院超聲影像科，浙江溫州325000

[摘要]目的在BRAF基因突變型的甲狀腺乳頭狀癌中，構(gòu)建預(yù)測中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測模型。方法回顧性分析179例BRAF基因突變型的PTC。根據(jù)臨床病理資料，通過單因素、多因素統(tǒng)計(jì)學(xué)分析中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測因子，使用標(biāo)準(zhǔn)化回歸系數(shù),根據(jù)獨(dú)立預(yù)測因子來構(gòu)建“10分制”的預(yù)測模型，ROC曲線來評估預(yù)測模型的預(yù)測價(jià)值。結(jié)果男性（P＜0.001），年齡＜45歲（P=0.042），腫瘤大小≤9 mm（P=0.002），下極（P=0.045），B超示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.012）是BRAF突變型的PTC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測因子。對評分模型進(jìn)行驗(yàn)證，確定3.25分為預(yù)測模型的最佳截值點(diǎn)，其預(yù)測的靈敏度為73.5%，特異度為67.9%。結(jié)論在BRAF基因突變型的PTC中，本研究的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測模型具有一定預(yù)測價(jià)值，對指導(dǎo)PTC的手術(shù)具有重要的臨床意義。當(dāng)結(jié)節(jié)的評分＞3.25分時(shí)，可以考慮予以中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，而當(dāng)評分＜3.25分時(shí)，可以考慮不予以中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。

[關(guān)鍵詞]甲狀腺乳頭狀癌；中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；預(yù)測模型；BRAF；淋巴結(jié)清掃

▲通訊作者

甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤，約占人類所有惡性腫瘤的1%～2%[1-4]，臨床上最常見的病理類型是甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC），占所有甲狀腺惡性腫瘤的85%～90%[5]。PTC的預(yù)后較好，其5年生存率為95%～97%[6，7]，但在早期可出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，尤其見于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)[8]。目前，對于PTC來說，甲狀腺葉切除或全甲切除加中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃被認(rèn)為需要常規(guī)執(zhí)行，但是對于PTC是否行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃仍爭議不斷。然而這些爭議的根本原因是目前缺乏對中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)是否存在轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確預(yù)測方式。2003年，霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院Xing M等[5]首次在PTC中報(bào)道了BRAF V600E突變，并且發(fā)現(xiàn)BRAF基因突變與甲狀腺頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有著密切的關(guān)系[7]。邢明照之后的研究發(fā)現(xiàn)，BRAF基因突變與PTC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在強(qiáng)相關(guān)性，建議BRAF基因結(jié)合PTC的臨床病理特征來預(yù)測中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況[8，9]。故本研究旨在BRAF基因突變型的PTC患者中，根據(jù)術(shù)前不同的超聲圖像，結(jié)合臨床病理資料，建立一個(gè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測模型，從而實(shí)現(xiàn)對BRAF基因突變型的PTC患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的預(yù)測，進(jìn)而指導(dǎo)PTC的手術(shù)方式，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

回顧性收集本院2012年1月～2014年12月的最終病理確診甲狀腺乳頭狀癌的患者共179例，既往無甲狀腺手術(shù)病史，且接受頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，腫瘤標(biāo)本經(jīng)BRAF基因檢測證實(shí)為BRAF V600E突變。

1.2方法

1.2.1術(shù)式選擇根據(jù)我國2012年《中國甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌指南》，單側(cè)PTC患者根據(jù)均行患側(cè)甲狀腺葉+峽部切除及患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，雙側(cè)PTC患者行甲狀腺全切加雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃范圍：上界至甲狀軟骨，下界達(dá)主動(dòng)脈弓上緣水平，外側(cè)界為頸動(dòng)脈鞘內(nèi)側(cè)緣，包括氣管前、氣管旁、喉前淋巴結(jié)等。

1.2.2患者資料收集患者術(shù)前超聲檢查由一位經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲科醫(yī)生所做，使用Acuson Sequoia 512型或GE logiq7型彩超診斷儀，探頭頻率8～13 MHz，嚴(yán)格按照甲狀腺超聲規(guī)范對甲狀腺結(jié)節(jié)的位置、包膜情況、鈣化、縱橫比等相關(guān)因素進(jìn)行詳細(xì)描述。術(shù)后病理由我院2位經(jīng)驗(yàn)豐富的病理科醫(yī)生共同完成，報(bào)告結(jié)果包括：病理類型，腫塊大小，橋本甲狀腺炎以及中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等。

1.2.3DNA提取及BRAF突變基因檢測取患者新鮮腫瘤組織，由Qiagen 51306 QIAamp DNA Mini Kit試劑盒提取DNA，經(jīng)PCR擴(kuò)增后，瓊脂糖電泳，確定單一條帶后，送上海invitrogen公司進(jìn)行sanger測序。

1.2.4測序后分析測序后使用Chromas 2.4.1軟件分析，突變點(diǎn)的波峰大于30%定義為BRAF V600E突變。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)來判斷其是否符合正態(tài)分布，如果符合正態(tài)分布，則組間比較根據(jù)數(shù)據(jù)類型分別采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；若不符合正態(tài)分布，則采用非參數(shù)Mann-Whitney檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)及率表示，組間比較根據(jù)數(shù)據(jù)類型采用χ2檢驗(yàn)。采用單因素和多因素Logistic回歸分析評價(jià)相關(guān)因素對中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響，并且使用標(biāo)準(zhǔn)化回歸系數(shù)對多因素結(jié)果進(jìn)行權(quán)重分析，然后構(gòu)建“10分制”的預(yù)測模型。通過ROC曲線，確定最佳的截點(diǎn)值，并且計(jì)算其預(yù)測中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性和特異性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1單因素與多因素分析

179例患者中發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移98例（54.7%），以中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移分為轉(zhuǎn)移組和未轉(zhuǎn)移組，單因素分析結(jié)果顯示：性別、年齡、腫瘤位置，單/多灶性、腫瘤大小、橋本、B超示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和甲狀腺腺內(nèi)播散與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在相關(guān)性，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而包膜侵犯、鈣化、邊界、形狀、內(nèi)部構(gòu)成、縱橫比等與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性（P＞0.05）。見表1。多因素Logistics分析結(jié)果顯示：男性、年齡＜45歲、腫瘤大小≤9 mm、腫瘤位置呈下極、B超示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測因子（P＜0.05）。見表2。

2.2BRAF基因檢測

BRAF V600E突變點(diǎn)主要位于BRAF編碼區(qū)第1799號位點(diǎn)的堿基由T（胸腺嘧啶）突變?yōu)锳（腺嘌呤）（封三圖1）。

2.3中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測模型

如表2所示，運(yùn)用標(biāo)準(zhǔn)回歸系數(shù)對每個(gè)多因素分析有意義的獨(dú)立預(yù)測因子進(jìn)行權(quán)重分析，并且根據(jù)它們的權(quán)重構(gòu)建“10分制”的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測模型。根據(jù)預(yù)測模型，統(tǒng)計(jì)兩組各個(gè)患者的分值。轉(zhuǎn)移組的中位分值及其四分位數(shù)為2.0（1.5～3.5）分，未轉(zhuǎn)移組為4.5（2.6～6.0）分，兩組比較差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z= -6.242，P＜0.01）。在ROC曲線分析中，ROC曲線下面積為0.769（封三圖2）。當(dāng)預(yù)測模型的預(yù)測分值為3.25分時(shí)，＞3.25分組其中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為73.4%（72/98），＜3.25分組其中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為32.1%（26/81），其判斷BRAF基因突變型患者的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測能力最佳，其靈敏度和特異性分別為73.5%和67.9%。

表1　甲狀腺乳頭狀癌超聲及臨床病理特征與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系[n（%）]

表2　多因素Logistic回歸分析

3　討論

PTC是甲狀腺癌中最常見的類型，預(yù)后較好，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響PTC復(fù)發(fā)和死亡最重要的因素，也是決定PTC手術(shù)的重要因素。目前研究認(rèn)為，甲狀腺中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)是PTC發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的第一站且是最常累計(jì)的淋巴結(jié)[10]。并且目前研究也已證實(shí)PTC伴有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與局部復(fù)發(fā)和腫瘤相關(guān)死亡率有關(guān)[5，11]。NCCN甲狀腺癌診療指南對于PTC是否行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃有以下說明：對于術(shù)前或術(shù)中提示有淋巴結(jié)腫大或轉(zhuǎn)移征象，以及淋巴結(jié)穿刺提示轉(zhuǎn)移的，予以治療性的中央淋巴結(jié)清掃，對于臨床上未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)腫大或轉(zhuǎn)移的征象，可以考慮予以預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃[12]。因此，我國在《中國甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌指南》中推薦PTC行腺葉或全甲切除同時(shí)，予以行同側(cè)預(yù)防性頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。但是，隨著大型臨床研究的開展，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃并沒有降低局部復(fù)發(fā)，也未增加生存率，反而會(huì)增加手術(shù)并發(fā)癥，如甲狀腺旁腺功能低下，喉返神經(jīng)損傷，喉上神經(jīng)損傷等[13，14]。

BRAF V600E突變是一種體細(xì)胞突變，突變引起B(yǎng)RAF蛋白第600位密碼子的纈氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)楣劝彼?，從而?dǎo)致BRAF激酶和Ras-Raf-MEK-MAP激酶/ ERK通路(MAPK通路)的持續(xù)活化，造成細(xì)胞異常增殖，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤生成[15]。目前發(fā)現(xiàn)，BRAF V600E突變是PTC中最重要的基因突變，其突變率可高達(dá)73.4%[16，17]。BRAF基因突變是PTC發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立影響因素，并且該因素參與激活的MAPK通路起到了非常重要的作用。目前越來越多的學(xué)者建議甲狀腺結(jié)節(jié)術(shù)前穿刺或術(shù)后冰凍檢測BRAF基因突變情況，更有許多學(xué)者建議BRAF基因突變的患者應(yīng)當(dāng)予以更加積極的治療，尤其是頸部淋巴結(jié)的清掃。但是BRAF基因突變的患者，其頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為16%～78%，平均為44%左右[15]，本研究BRAF基因突變型的PTC其中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率為54.7%。因此單純使用BRAF基因檢測指導(dǎo)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃還存在一定的不足。

超聲圖像在甲狀腺癌診斷中起到至關(guān)重要的作用，臨床病理資料又是甲狀腺癌診療中的重要依據(jù)。因此我們以超聲圖像為主，結(jié)合臨床病理資料，通過多因素分析，確定影響B(tài)RAF基因突變型的PTC患者發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測因子，通過標(biāo)準(zhǔn)化回歸系數(shù)等方法構(gòu)建其的預(yù)測模型。多項(xiàng)研究已發(fā)現(xiàn)男性PTC患者更容易發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[18-22]。Ahn等[23]發(fā)現(xiàn)年齡和腫瘤大小是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的一個(gè)獨(dú)立影響因子。Wang等[24]發(fā)現(xiàn)腫瘤位于中極和下極更容易發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Ito等[25]發(fā)現(xiàn)B超提示有轉(zhuǎn)移征象的淋巴結(jié)，更容易發(fā)生局部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)。在我們的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示：性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤位置、B超示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測因子，該結(jié)果符合先前的研究結(jié)果。本研究通過標(biāo)準(zhǔn)化回歸系數(shù)對多因素結(jié)果進(jìn)行權(quán)重分析，對每一個(gè)影響因素予以不同的評分，從而建立一個(gè)對BRAF基因突變型的PTC的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測模型。并對每一個(gè)PTC患者計(jì)算預(yù)測評分，發(fā)現(xiàn)預(yù)測評分在中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組和未轉(zhuǎn)移組之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，再通過繪制ROC曲線，確定截值點(diǎn)為3.25分，＞3.25分組其中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為73.4% （72/98），＜3.25分組其中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為32.1% （26/81），預(yù)測BRAF基因突變型的PTC發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度為73.5%，特異性為67.9%。因此，以3.25分為截點(diǎn)時(shí)，結(jié)節(jié)的預(yù)測分?jǐn)?shù)＞3.25分時(shí)，其發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)較大，建議行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃；當(dāng)預(yù)測分?jǐn)?shù)＜3.25時(shí)，其發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)較小，可以考慮不予以中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。

結(jié)合BRAF基因和超聲、臨床病理特征，本研究首次在BRAF基因突變型的甲狀腺乳頭狀癌中構(gòu)建中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測模型，確定3.25分為截值點(diǎn)，當(dāng)預(yù)測分?jǐn)?shù)＞3.25分時(shí)，其發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)較大，建議行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃；當(dāng)預(yù)測分?jǐn)?shù)＜3.25時(shí)，其發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)較小，可以考慮不予以中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。該預(yù)測模型可以為外科醫(yī)生行PTC手術(shù)時(shí)是否行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃提供一個(gè)簡便、直觀的量化指標(biāo)，避免不必要的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。

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A predictive model for the central lymph node metastasis in papillary thyroid carcinoma with BRAF gene mutation

CAI Yefeng1NI Chunjue2CHEN Endong1ZHENG Huamin3ZHANG Xiaohua1LI Quan1
1.Department of Oncological Surgery, the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou 325000, China; 2.Department of Anesthesiology, the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou 325000, China; 3.Department of Ultrasound, the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou 325000, China

[Abstract]Objective To establish a predictive model for the central lymph node metastasis (CLNM) in papillary thyroid carcinoma (PTC) with BRAF gene mutation. Methods Retrospectively analyzed of 179 patients of papillary thyroid carcinoma with BRAF gene mutation were enrolled. Univariate and multivariate analyses were performed to find the independent predictors for CLNM based on clinicopathological and US features. Used the standardized regression coefficient, a 10-point score system was constructed in line with the independent predictors. Then, ROC curves determined the cutoff value and evaluated its predictive value in predicting CLNM. Results Man (P＜0.001), age＜45 years (P=0.042), tumor size≤9 mm (P=0.002), the lower pole (P=0.045), display of metastasis lymph node (P=0.012) were the independent predictors for CLNM in PTC with BRAF gene mutation. Verifying the scoring system, a cutoff value of 3.25 point was found to be best prediction for CLNM and its sensitivity and specificity were 73.5% and 67.9%. Conclusion The predictive model is helpful for surgeons to decide the most suitable surgical strategy for PTC with BRAF gene mutation. When the score＞3.25, the central lymph node dissection should be considered. While the score＜3.25, the central lymph node dissection (CLND) ought to be cautious.

[Key words]Papillary thyroid carcinoma; Central lymph node metastasis; Predictive model; BRAF; Lymph node dissection

[中圖分類號]R736.1

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1673-9701（2016）03-0001-04

[基金項(xiàng)目]國家863高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃（2012AA02A210）；浙江省溫州市科技計(jì)劃項(xiàng)目（Y20140136）

收稿日期：（2015-08-12）