補(bǔ)充輔酶Q10對瑞舒伐他汀所致肌病的影響

馬秀瑞，張麗貞，張竹林，朱利軍，陳　潔

山西省心血管病醫(yī)院(太原 030024)

?

補(bǔ)充輔酶Q10對瑞舒伐他汀所致肌病的影響

馬秀瑞，張麗貞，張竹林，朱利軍，陳潔

山西省心血管病醫(yī)院(太原 030024)

摘要：目的觀察瑞舒伐他汀對老年高脂血癥女性血中輔酶Q10水平的影響，分析外源性補(bǔ)充輔酶Q10能否減少瑞舒伐他汀所致肌病的發(fā)生。方法選擇老年高脂血癥女性病人240例，年齡≥65歲，隨機(jī)分為兩組，分別為單純?nèi)鹗娣ニ≈委熃M(A組)、瑞舒伐他汀聯(lián)合輔酶Q10治療組(B組)每組120例，治療時間為3個月，分別于治療前、治療后1個月、2個月、3個月應(yīng)用修訂版面部表情疼痛量表評價肌痛情況，測定肌酸激酶(CK)及血清中輔酶Q10水平。結(jié)果老年高脂血癥女性病人服用瑞舒伐他汀1個月后血中輔酶Q10水平較服用前明顯降低(0.51 mg/L±0.03 mg/L vs 0.58 mg/L±0.02 mg/L，P<0.05)；外源性給予補(bǔ)充輔酶Q10明顯高于服用瑞舒伐他汀的病人血中輔酶Q10水平(0.69 mg/L±0.04 mg/L vs 0.51 mg/L±0.03 mg/L)，且瑞舒伐他汀聯(lián)合輔酶Q10治療組肌肉癥狀明顯輕于對照組。結(jié)論外源性補(bǔ)充輔酶Q10可使服用瑞舒伐他汀治療的老年高脂血癥女性病人明顯獲益。

關(guān)鍵詞：高脂血癥；肌??；瑞舒伐他??；老年；女性；輔酶Q10

他汀類藥物是目前全世界廣泛使用的防治心腦血管疾病藥物，長期服用他汀可以降低冠狀動脈性心臟病、其他血管疾病、猝死的發(fā)生率，其機(jī)制主要是通過抑制羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶降低膽固醇水平，除此之外，還能通過抑制血管內(nèi)皮的炎癥反應(yīng)、穩(wěn)定粥樣斑塊、改善血管內(nèi)皮功能等作用發(fā)揮抗動脈硬化效應(yīng)，這些多重效應(yīng)使他汀類藥物備受歡迎[1]。鑒于老齡化人群不斷增加，心腦血管疾病的發(fā)病率不斷攀升，他汀的使用將會不斷增加。已有研究表明老年人群服用他汀較年輕人能更有效的降低冠心病風(fēng)險[2]，心血管獲益更大。

隨著他汀的廣泛使用，其不良反應(yīng)也日益增多，最常見的不良反應(yīng)之一為他汀引起的肌病(包括肌痛、肌炎、橫紋肌溶解癥)[3]。老年人，尤其是身材瘦小的女性病人，由于其基因、脂肪分布、對疼痛的耐受性等特點，服用他汀時發(fā)生肌肉癥狀的風(fēng)險更高[4]。但是目前關(guān)于老年女性服用他汀所致肌病的相關(guān)研究相對較少。他汀所致肌病的發(fā)生機(jī)制目前尚不完全清楚，大量學(xué)者認(rèn)為他汀類藥物抑制甲羥戊酸的合成的同時使提供細(xì)胞合成的輔酶Q10生成減少，導(dǎo)致了肌病的發(fā)生[5]。輔酶Q10是一種醌環(huán)類化合物，在人體內(nèi)隨著年齡增加而減少，而且老年女性較老年男性生理合成的輔酶Q10水平更低[6]。那么外源性補(bǔ)充輔酶Q10能否降低他汀導(dǎo)致肌病的發(fā)生，目前的研究結(jié)果尚存在爭議。瑞舒伐他汀為新一代的強(qiáng)效他汀類藥物，對于老年女性人群補(bǔ)充輔酶Q10能否減少瑞舒伐他汀相關(guān)肌病尚未見報道。

1資料與方法

1.1研究對象選擇老年高脂血癥需要他汀類藥物治療的女性病人240例，年齡≥65歲，高脂血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)按照2007年發(fā)表的《中國成人血脂異常防治指南》[7]。并排除肝病、血清轉(zhuǎn)氨酶升高、肌病、甲狀腺疾病、腎病綜合征、嚴(yán)重糖尿病等病人。將病人隨機(jī)分為單純?nèi)鹗娣ニ≈委熃M(A組)、瑞舒伐他汀聯(lián)合輔酶Q10治療組(B組)。A組120例，每晚睡前服用瑞舒伐他汀10 mg；B組120例，每晚睡前服用瑞舒伐他汀10 mg同時服用輔酶Q10(商品名：能氣朗)每次30 mg，每日3次。兩組病人年齡、體重指數(shù)(BMI)、血脂、肌酸激酶(CK)水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。

表1　兩組一般資料比較

1.2輔酶Q10測定采用日本島津高效液相色譜儀LC-10A (紫外檢測器)檢測，分析柱用日本島津Shim-pack VP-ODS C18 250 mm/5 μm×4.6 mm/5 μm，取血漿樣本0.3 mL，加入1 mL正丙醇萃取，振蕩5 min，8 000 r/min離心10 min，上清液用0.45 μm膜過濾后進(jìn)液相色譜進(jìn)行分析。流動相為甲醇：異丙醇，體積比30∶70；流速1 mL/min；檢測波長275 nm；進(jìn)樣量20 μL。

1.3血清CK測定按試劑盒說明書進(jìn)行操作。取100 μL血清加于酶標(biāo)板孔底部，37 ℃反應(yīng) 120 min，棄去液體，甩干；每孔加檢測溶液A工作液100 μL，37℃反應(yīng)60 min，棄去液體，甩干，洗板，每孔加檢測溶液B工作液100 μL，37 ℃反應(yīng)60 min，棄去孔內(nèi)液體，甩干，洗板；依序每孔加底物溶液 90 μL，37 ℃避光顯色，30 min后依序每孔加終止溶液 50 μL，終止反應(yīng)；用酶聯(lián)儀在 450 nm 波長依序測量各孔的光密度(OD 值)。

1.4肌痛評分修訂版面部表情疼痛量表(Face Pain Scale Revised，F(xiàn)PS-R)：包括一系列進(jìn)行性痛苦的面部表情，受試者選擇代表其疼痛強(qiáng)度的面部表情，具有較好的信度與效度，有6個水平排列的面部表情，依次標(biāo)有數(shù)字0、2、4、6、8、10(見圖1)。肌病診斷：各類文獻(xiàn)中，關(guān)于他汀類藥物所致肌病的定義并無統(tǒng)一描述。通常泛指應(yīng)用他汀類藥物后發(fā)生的肌肉組織疾病，一般分為：肌痛，表現(xiàn)為肌肉疼痛或無力，不伴CK升高；肌炎，有肌肉癥狀，同時伴有CK輕中度增高；橫紋肌溶解，有肌肉癥狀并伴隨CK顯著升高，即超過正常值上限的10倍，其特征為常有褐色尿及肌紅蛋白尿，甚至引發(fā)急性腎衰竭，為肌病最嚴(yán)重的表現(xiàn)形式。

圖1　修訂版面部表情疼痛量表

2結(jié)果

2.1兩組血清中輔酶Q10水平比較老年高脂血癥女性服用瑞舒伐他汀1個月后，血清中輔酶Q10水平較服用前明顯降低(P<0.05)，服用瑞舒伐他汀組1個月內(nèi)有6例病人因肝功能異常谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平3倍于正常值而終止服用瑞舒伐他汀、退出研究。隨著瑞舒伐他汀治療時間延長，老年女性血清中輔酶Q10水平下降幅度較前明顯，呈時間依賴性，瑞舒伐他汀治療后3個月后血清中輔酶Q10水平降至0.46 mg/L±0.05 mg/L。詳見表2。

表2　兩組血清中輔酶Q10水平比較(±s) 　mg/L

2.2兩組肌病發(fā)生率比較瑞舒伐他汀聯(lián)合輔酶Q10組治療1個月有2例病人出現(xiàn)顯著肌痛，F(xiàn)PS-R評分分別為6分、8分，CK水平未見明顯升高，因肌痛明顯而停用瑞舒伐他汀，退出研究。瑞舒伐他汀組治療1個月有12例病人出現(xiàn)肌痛，有2例病人診斷為他汀相關(guān)肌炎，病人有顯著肌肉癥狀，伴有CK水平輕度升高，停用他汀后肌肉癥狀消失，CK水平降至正常；8例病人出現(xiàn)較明顯肌痛，F(xiàn)PS-R評分為4分～8分，遂停用他汀，退出研究；2例病人表現(xiàn)為輕度的乏力不適，F(xiàn)PS-R評分為2分，繼續(xù)服用瑞舒伐他汀10 mg，每日1次。瑞舒伐他汀聯(lián)合輔酶Q10組治療1個月后肌痛發(fā)生率為1.7%，明顯低于瑞舒伐他汀組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P<0.05。詳見表3。

表3　兩組治療后1月肌病發(fā)生率比較

3討論

老年女性冠心病的發(fā)病率與其年齡的增長呈指數(shù)關(guān)系，冠心病的患病率和病死率較同年齡段的男性增高，且冠狀動脈病變更彌漫、程度更嚴(yán)重[8]。服用他汀類藥物能明顯降低心腦血管病的發(fā)病率與病死率，尤其對老年病人效果更為顯著，但臨床老年病人使用他汀類藥物治療后出現(xiàn)肌肉癥狀的發(fā)生率明顯升高[9]。本研究通過檢測服用瑞舒伐他汀的老年女性病人血清輔酶Q10水平，明確其顯著降低，外源性補(bǔ)充輔酶Q10可明顯降低瑞舒伐他汀所致肌痛的發(fā)生。

他汀類藥物是膽固醇合成酶中的限速酶(羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶)抑制劑，可抑制肝臟膽固醇的合成，除有降低膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇作用外，是目前公認(rèn)的唯一具有抗動脈硬化作用的藥物。循證醫(yī)學(xué)表明，他汀類藥物可顯著降低心腦血管事件的發(fā)生率和死亡率。但隨著他汀類藥物應(yīng)用越來越廣，他汀類藥物引起的不良反應(yīng)日益增多，尤其他汀所致肌病的發(fā)生限制他汀類藥物的使用。老年女性病人，由于其基因、脂肪分布、對疼痛的耐受性等特點，服用他汀時發(fā)生肌病的風(fēng)險更高。他汀所致肌病的發(fā)生機(jī)制目前尚不完全明確，大量學(xué)者認(rèn)為，肌病的發(fā)生可能部分與他汀類藥物抑制內(nèi)源性輔酶Q10的合成有關(guān)[10]。

輔酶Q10是生物體內(nèi)廣泛存在的脂溶性醌類化合物，1957年由英國Morton教授等首次從牛心肌中分離得到，在人體內(nèi)分布很廣，心臟、肝臟、腎臟和胰腺中含量較高。輔酶Q10在體內(nèi)呼吸鏈中質(zhì)子移位及電子傳遞中起重要作用，它是細(xì)胞呼吸和細(xì)胞代謝的激活劑，具有促進(jìn)氧化磷酸化反應(yīng)和保護(hù)生物膜結(jié)構(gòu)完整性的功能，在線粒體能量合成中具有重要作用并具有抗氧化、清除自由基、修復(fù)損傷神經(jīng)元、提高機(jī)體免疫力等功效[5]。在膽固醇的生物合成中，他汀類藥物在抑制膽固醇合成限速酶3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶的同時，也阻斷了輔酶Q10合成的中間產(chǎn)物焦磷酸法尼酯的產(chǎn)生，從而降低人體自主循環(huán)中的輔酶Q10水平[11]。輔酶Q10由機(jī)體自身合成，在20歲時達(dá)到峰值；之后隨年齡增長而減少，至50歲時，含量只有20歲時的75%，80歲時只相當(dāng)于20歲時的50%。本研究通過測定服用瑞舒伐他汀前后老年女性血中輔酶Q10水平，明確了老年女性服用瑞舒伐他汀1個月后，血清中輔酶Q10水平較服用前明顯降低，隨著瑞舒伐他汀服用時間延長，輔酶Q10水平降低越明顯，且補(bǔ)充外源性補(bǔ)充輔酶Q10后，可使服用瑞舒伐他汀的老年女性病人血中輔酶Q10水平增加。

本研究選擇老年女性病人作為研究對象，目前我國老年人群文化層次普遍偏低，由于認(rèn)知與文化程度相關(guān)，為了避免認(rèn)知對疼痛評估的影響，本研究中運用了修訂版面部表情疼痛量表[11]作為老年女性疼痛強(qiáng)度的評估量表，明確了瑞舒伐他汀聯(lián)合輔酶Q10治療后病人肌痛評分明顯低于單獨服用瑞舒伐他汀的病人，且聯(lián)合輔酶Q10后肌痛發(fā)生率明顯降低。

參考文獻(xiàn)：

[1]Stone NJ，Robinson J，Lichtenstein AH，et al.2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults： A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J].Circulation，2013，129(25 Suppl 2)：S1-S45.

[2]Athyros VG，Katsiki N，Tziomalos K，et al.Statins and cardiovascular outcomes in elderly and younger patients with coronary artery disease： a post hoc analysis of the GREACE study[J].Arch Med Sci，2013，9(3)：418-426.

[3]趙水平.他汀類降脂藥物所致肌病診斷與防治[J].中南藥學(xué)，2011，9(3)：225-227.

[4]Bhardwaj SS，elvarajah S，Schneider EB.Muscular effects of statins in the elderly female： a review[J].Clin Interv Aging，2013，8：47-59.

[5]Marcoff L，Thompson PD.The role of coenzyme Q10in statin-associated myopathy： a systematic review[J].J Am Coll Cardiol，2007，49(23)：2231-2237.

[6]Kaikkonen J，Nyyss?nen K，Tuomainen TP，et al.Determinants of plasma coenzyme Q10 in humans[J].FEBS Lett，1999，443：163-166.

[7]中國成人血脂異常防治指南制定聯(lián)合委員會.中國成人血脂異常防治指南[J].中華心血管病雜志，2007，35：390-413.

[8]Aronow WS，F(xiàn)leg JL．Cardiovascular Disease in the Elderly[M]．The third edition．New York，Marcel Dekker，2005：189-192．

[9]范文娟，趙水平.他汀類藥物在老年患者中治療的現(xiàn)狀和展望[J].中華老年心腦血管病雜志，2006，8(3)：212-213.

[10]Bookstaver DA，Burkhalter NA，Hatzigeorgiou C.Effect of coenzyme Q10supplementation on statin-induced myalgias[J].The American Journal of Cardiology，2012，110：526-529.

[11]Caso G，Kelly E，Mcnurlan MA，et al．Effect of coenzyme Q10on myopathic symptoms in patients treated with statins[J]Am J Cardiol，2007，99：1409-1412．

(本文編輯薛妮)

基金項目：山西省科技攻關(guān)計劃項目(No.20120313018-11)

通訊作者：張麗貞，E-mail：1234maer@163.com

中圖分類號：R587.1R289.5

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：B

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．08．034

文章編號：1672-1349(2016)08-0896-03

(收稿日期：2015-07-09)