狼瘡性腎炎足細(xì)胞病伴系膜增生患者的臨床病理特點(diǎn)

王少凡 陳櫻花 陳獨(dú)群 劉正釗 徐 峰 曾彩虹 劉志紅 胡偉新

狼瘡性腎炎足細(xì)胞病伴系膜增生患者的臨床病理特點(diǎn)

王少凡 陳櫻花 陳獨(dú)群 劉正釗 徐 峰 曾彩虹 劉志紅 胡偉新

目的：比較系膜增生狼瘡性腎炎伴足細(xì)胞病與不伴足細(xì)胞病患者的臨床病理特征及預(yù)后差別。 方法：108例腎活檢顯示腎小球系膜增生性狼瘡性腎炎患者[女99例，男9例，中位年齡30(21～39.3)歲]，根據(jù)電鏡檢查足突融合和蛋白尿程度分為足細(xì)胞病組(足突融合范圍>50%且伴腎病綜合征)和系膜增生組(足突融合≤50%)。系膜增生和腎小管間質(zhì)病變程度進(jìn)行半定量評(píng)分，系膜增生組根據(jù)有無蛋白尿分為血尿組(僅有鏡下血尿，無蛋白尿)和蛋白尿組(蛋白尿伴或不伴血尿)兩個(gè)亞組。比較不同組別臨床病理特征、治療反應(yīng)及預(yù)后的差異。 結(jié)果：足細(xì)胞病組和系膜增生組分別有28例和80例，兩組足突融合比例分別為82.5%(70%，85%)和15%(10%，25%)。足細(xì)胞病組以腎病首發(fā)(60.7%vs23.8%，P<0.001)、腎病綜合征(100%vs1.25%，P<0.001)、急性腎損傷(25.0%vs2.5%，P=0.001)比例及腎小管間質(zhì)急性病變程度均顯著高于系膜增生組，而關(guān)節(jié)炎、發(fā)熱、低補(bǔ)體C4血癥(28.6%vs52.5%，P=0.029)、抗磷脂抗體陽性及血尿發(fā)生率(21.4%vs42.5%,P=0.047)顯著低于系膜增生組。兩組系膜區(qū)免疫球蛋白和補(bǔ)體沉積、系膜增生程度無明顯差異，足細(xì)胞病組腎小管免疫球蛋白沉積率顯著高于系膜增生組(35.7%vs2.5%,P<0.001)。激素或激素聯(lián)合免疫抑制劑治療兩組緩解率無明顯差異，足細(xì)胞病組的腎臟復(fù)發(fā)率明顯高于系膜增生組(53.6%vs29.0%，P=0.025)。在分別隨訪74個(gè)月(足細(xì)胞病組)和51個(gè)月(系膜增生組)期間，兩組均無死亡或進(jìn)展為ESRD。 結(jié)論：有足細(xì)胞病的系膜增生性狼瘡性腎炎的臨床和形態(tài)學(xué)特征及轉(zhuǎn)歸與無足細(xì)胞病的系膜增生性狼瘡性腎炎存在顯著差異，兩者應(yīng)屬于不同類型的狼瘡性腎炎。

狼瘡性腎炎 系膜增生 足細(xì)胞病

狼瘡性腎炎(LN)的病理類型主要根據(jù)腎小球免疫復(fù)合物沉積的部位及形態(tài)學(xué)特征而定[1]。按現(xiàn)行國(guó)際腎臟病學(xué)會(huì)/腎臟病理學(xué)會(huì)(ISN/RPS)分型標(biāo)準(zhǔn)，系膜區(qū)免疫復(fù)合物沉積伴系膜增生為Ⅱ型LN，臨床通常表現(xiàn)為少量蛋白尿和/或血尿，但近年研究發(fā)現(xiàn)少數(shù)病例臨床表現(xiàn)為腎病綜合征(NS)或伴急性腎損傷(AKI)，電鏡檢查最突出的特征是腎小球足細(xì)胞足突廣泛融合，與足細(xì)胞病類似[2-7]。同時(shí)有研究證實(shí)系膜增生性LN蛋白尿的多少取決于足細(xì)胞足突融合的范圍而非系膜增生程度[8-9]，表明系膜區(qū)免疫復(fù)合物沉積及系膜增生病變與足細(xì)胞損傷無關(guān)。這種以足細(xì)胞病為特征的LN被認(rèn)為是一種特殊類型LN(即狼瘡足細(xì)胞病)，與無足細(xì)胞病的系膜增生LN可能屬于不同類型。但現(xiàn)有研究多為個(gè)案報(bào)道或小樣本隊(duì)列，更缺乏大樣本的對(duì)照研究。本研究選擇病理改變?yōu)槟I小球系膜增生伴系膜區(qū)免疫復(fù)合物沉積的LN，根據(jù)超微病理特征區(qū)分為伴足細(xì)胞病與不伴足細(xì)胞病兩組，通過比較兩組臨床和免疫病理特征、治療和預(yù)后的差異，試圖證明它們屬于不同類型的LN。

對(duì)象和方法

研究對(duì)象 在2000年1月至2013年12月間在南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科住院行腎活檢并符合以下條件的LN納入本研究：(1)符合1997年美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)腎活檢光鏡下腎小球系膜增生，無毛細(xì)血管袢內(nèi)或毛細(xì)血管外增生性病變；免疫熒光見免疫球蛋白及補(bǔ)體沉積于系膜區(qū)；電鏡下見系膜區(qū)電子致密物沉積，無明顯內(nèi)皮下、上皮側(cè)電子致密物沉積；(3)腎臟起病前未使用非甾體類抗炎藥。根據(jù)臨床表現(xiàn)和電鏡下足細(xì)胞足突融合范圍分為兩組：足細(xì)胞病組(臨床表現(xiàn)為腎病綜合癥且足突融合范圍>50%)和系膜增生組(足突融合范圍≤50%)。系膜增生組根據(jù)腎臟損害的表現(xiàn)分為血尿(僅有鏡下血尿，尿蛋白<0.4 g/24h)和蛋白尿(尿蛋白≥0.4 g/24h，伴或不伴鏡下血尿)兩個(gè)亞組。

臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 包括年齡、性別、病程、SLE-DAI，24h尿蛋白定量、尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)、尿視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)、血清白蛋白(Alb)、血清肌酐(SCr)、抗核抗體(ANA)、抗雙鏈DNA抗體(A-dsDNA)、A-Sm、抗磷脂抗體(APL)、補(bǔ)體C3和C4、外周血淋巴細(xì)胞亞群(CD4、CD8、CD20)。

腎臟病理 腎組織標(biāo)本經(jīng)HE、PAS、PASM-Masson、Masson三色染色行光鏡檢查。免疫熒光(IF)觀察免疫球蛋白(Ig)和補(bǔ)體沉積部位及強(qiáng)度。電鏡觀察腎小球病變、電子致密物沉積及足細(xì)胞足突融合范圍。

足細(xì)胞足突融合范圍:指足突融合占腎小球毛細(xì)血管袢的百分比，>50%定義為廣泛融合。

系膜增生程度分為:正常(M0)指系膜細(xì)胞<3個(gè)/系膜區(qū)；輕度(M1) 指系膜細(xì)胞3～4個(gè)/系膜區(qū)；中度(M2) 指系膜細(xì)胞5～6個(gè)/系膜區(qū)；重度(M3)指腎小球系膜細(xì)胞>6個(gè)/系膜區(qū)。

腎小管間質(zhì)急性病變分為：輕度(指腎小管上皮刷狀緣脫落范圍<25%，間質(zhì)水腫和炎細(xì)胞浸潤(rùn)面積<25%)，中度(指腎小管上皮刷狀緣脫落范圍25%～49%，間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤(rùn)面積<50%)，重度(指腎小管上皮刷狀緣脫落比例≥50%，或腎小管上皮細(xì)胞壞死)。

指標(biāo)定義 急性腎損傷(AKI)指SCr在48h內(nèi)上升≥26.5 μmol/L或超過基礎(chǔ)值的50%。完全緩解(CR)指尿蛋白<0.4 g/24h、Alb≥35 g/L且SCr正常。部分緩解(PR)指尿蛋白下降超過基礎(chǔ)值50%且尿蛋白<3.5 g/24h、SCr正?；蛏仙怀^基線值的15%。未緩解(NR)指治療未達(dá)CR或PR。腎病復(fù)發(fā)指CR者尿蛋白定量≥1.0 g/24h、PR者尿蛋白上升≥2.0 g/24h，或尿蛋白倍增，伴或不伴血尿增加。病理轉(zhuǎn)型指重復(fù)腎活檢患者，依據(jù)2003年ISN/RPS病理分型標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)為其他病理類型。隨訪時(shí)間指腎活檢至最后一次隨訪日期(截止至2014年12月31日)，復(fù)發(fā)后病理轉(zhuǎn)型者隨訪終點(diǎn)為重復(fù)腎活檢日期。終末期腎病(ESRD)指估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)<15 ml/(min·1.73m2)或腎臟替代治療持續(xù)3個(gè)月以上。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，兩組間比較采用Mann-Whitney檢驗(yàn)，三組間比較采用Kruskal Wallis檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher’s確切概率法，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)意義，P<0.01為統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著。

結(jié) 果

臨床資料 2000年1月至2013年12月間共108例LN符合入選條件，其中女99例，男9例，中位年齡30(21～39.3)歲，中位LN病程2(0.67～9)月，其中足細(xì)胞病組28例，系膜增生組80例。兩組年齡、性別、SLE病程、SLE-DAI均無明顯差異，但足細(xì)胞病組SLE腎臟病程明顯短于系膜增生組(0mvs1.28m，P=0.041)。足細(xì)胞病組以腎臟損害為首發(fā)癥狀的比例顯著高于系膜增生組(60.7%vs23.8%，P<0.001)，而關(guān)節(jié)炎為首發(fā)癥狀的比例顯著低于系膜增生組(10.7% vs 36.3%，P=0.011)。

腎外器官損害 足細(xì)胞病組發(fā)熱(25.0%vs52.5%，P=0.012)和關(guān)節(jié)炎(35.7%vs66.2%，P=0.005)發(fā)生率顯著低于系膜增生組，其他腎外器官損害的發(fā)生率無明顯差異(圖1)。

圖1 兩組患者腎外損害情況

免疫學(xué)指標(biāo) 足細(xì)胞病組APL陽性率明顯低于系膜增生組，補(bǔ)體C4水平明顯高于系膜增生組(P<0.05)(表1)，其他自身抗體、外周血CD4、CD8、CD20淋巴細(xì)胞數(shù)量及比例兩組間無明顯差異。

表1 兩組患者免疫學(xué)及腎臟表現(xiàn)的比較

ANA：抗核抗體；A-dsDNA：抗雙鏈DNA抗體；A-Sm：抗Sm抗體；APL：抗磷脂抗體； AKI：急性 腎損傷；NAG：N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶；RBP：視黃醇結(jié)合蛋白

腎臟表現(xiàn) 足細(xì)胞病組尿蛋白程度、AKI發(fā)生率及尿NAG水平均顯著高于系膜增生組(P<0.01)，鏡下血尿發(fā)生率低(P<0.05)(表1)。

病理改變 系膜增生組中、重度系膜增生比例高于足細(xì)胞病組，但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩組系膜區(qū)Ig和補(bǔ)體沉積特征無明顯差異。足細(xì)胞病組急性腎小管間質(zhì)病變程度、腎小管Ig/補(bǔ)體沉積比例、足突融合范圍、足突剝離比例均顯著高于系膜增生組(P<0.01)(表2)。

表2 兩組患者腎臟病理改變的比較

治療反應(yīng)和預(yù)后 足細(xì)胞病組無失訪病例，隨訪74個(gè)月(42.5～104.3個(gè)月)。系膜增生組8例失隨訪，13例單純鏡下血尿病例不計(jì)入療效分析，基線尿蛋白≥0.4 g/24h的62例隨訪51個(gè)月(29～80個(gè)月)，計(jì)入療效分析。

足細(xì)胞病組采用激素單藥誘導(dǎo)治療的比例高于系膜增生組(67.9%vs22.6%,P<0.001)，兩組完全緩解率無明顯差異[24(85.7%)vs55(88.7%)]。隨訪中足細(xì)胞病組腎臟復(fù)發(fā)率明顯高于系膜增生組(53.6%vs29.0%，P<0.05)。復(fù)發(fā)后共15例行重復(fù)腎活檢，足細(xì)胞病組5例中3例(60%)發(fā)生病理轉(zhuǎn)型(2例Ⅴ型，1例Ⅳ型)，系膜增生組10例中8例(80%)發(fā)生病理轉(zhuǎn)型(3例V型，2例Ⅳ型，3例Ⅴ+Ⅲ/Ⅳ型)，其中6例在第一次復(fù)發(fā)后即轉(zhuǎn)型(表3)。隨訪末兩組均無病例進(jìn)入ESRD或死亡。

系膜增生組不同臨床表現(xiàn)亞組比較 系膜增生組中蛋白尿與單純血尿兩亞組的臨床、病理及預(yù)后指標(biāo)無明顯差異，兩組分別與足細(xì)胞病組存在明顯差異(表4)。

討 論

目前尚沒有嚴(yán)格意義上系膜增生性LN與狼瘡足細(xì)胞病的對(duì)照研究。Kraft等[8]曾觀察了18例腎活檢顯示微小病變、系膜增生或FSGS的LN病例，根據(jù)蛋白尿程度分為NS與非NS兩組，結(jié)果顯示兩組組織學(xué)的唯一差別是NS組存在足細(xì)胞足突廣泛融合(7/8例融合范圍≥80%，而非NS組10例足突融合均<20%)，證明蛋白尿程度與足突融合范圍相關(guān)而與系膜增生無關(guān)。此外研究也發(fā)現(xiàn)NS組病程更短，SCr水平較高。但該研究樣本量小，形態(tài)學(xué)界定寬泛，難于評(píng)價(jià)系膜增生性LN中系膜病變與足細(xì)胞病的相關(guān)性。本文納入的108例LN均為腎小球系膜增生伴系膜區(qū)電子致密物沉積的LN，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在以往診斷為Ⅱ型的LN中三分之一伴有足細(xì)胞病，并證明伴與不伴足細(xì)胞病的兩組病例應(yīng)屬于不同類型。

表3 兩組患者治療反應(yīng)及預(yù)后的比較[n(%)]

表4 系膜增生組不同亞組與足細(xì)胞病組比較

AKI:急性腎損傷；*：與足細(xì)胞病組比較P<0.017

本研究發(fā)現(xiàn)足細(xì)胞病組與系膜增生組LN的臨床特征及腎臟轉(zhuǎn)歸存在顯著差異。首先，半數(shù)以上足細(xì)胞病患者以NS起病，提示其腎臟易受SLE損害，而系膜增生組多以腎外損害起病，SLE診斷至出現(xiàn)LN的病程長(zhǎng)。第二，足細(xì)胞病組腎外器官受累的比例低，尤其發(fā)熱和關(guān)節(jié)炎的發(fā)生率明顯低于系膜增生組。第三，與足細(xì)胞病組NS或伴AKI的腎臟表現(xiàn)不同，系膜增生組絕大多數(shù)表現(xiàn)為少～中等量蛋白尿伴鏡下血尿，AKI發(fā)生率很低，更符合系膜增生性腎炎的臨床特征。第四，足細(xì)胞病組腎小管間質(zhì)急性損傷顯著重于系膜增生組，這與其AKI的高發(fā)生率一致，而系膜增生組發(fā)生AKI的病例組織學(xué)表現(xiàn)為急性間質(zhì)性腎炎，表明兩組腎小管間質(zhì)損傷機(jī)制不同。第五，足細(xì)胞病組腎臟復(fù)發(fā)率顯著高于系膜增生組，病理轉(zhuǎn)型多于反復(fù)復(fù)發(fā)后出現(xiàn)，而系膜增生組LN復(fù)發(fā)后更容易發(fā)生病理轉(zhuǎn)型。

由于無足細(xì)胞病的系膜增生性LN也存在一定程度足突融合和蛋白尿，我們將該組病例分為蛋白尿和單純血尿兩個(gè)亞組，比較發(fā)現(xiàn)兩組臨床、免疫學(xué)、系膜和腎小管間質(zhì)病變程度及腎臟復(fù)發(fā)率均無明顯差異，而均與足細(xì)胞病組差異顯著，且兩亞組復(fù)發(fā)后無一例轉(zhuǎn)為伴足細(xì)胞病的系膜增生性LN。這表明臨床表現(xiàn)為蛋白尿與血尿的系膜增生性LN為同一類型LN，均不是足細(xì)胞病組LN的早期階段。從而進(jìn)一步支持有足細(xì)胞病與無足細(xì)胞病的系膜增生性LN是不同類型，有學(xué)者稱其為狼瘡足細(xì)胞病+Ⅱ型LN，如果系膜病變輕微，則稱為狼瘡足細(xì)胞病+Ⅰ型LN，而無系膜區(qū)免疫復(fù)合物沉積者稱為狼瘡足細(xì)胞病[10]。但根據(jù)我們的研究，微小病變與系膜增生型狼瘡足細(xì)胞病的臨床及轉(zhuǎn)歸無差異，兩者僅為系膜病變程度的差別，系膜增生和系膜區(qū)免疫復(fù)合物沉積也僅是“SLE”的標(biāo)記，并沒有特殊的病理意義。因此，“狼瘡足細(xì)胞病”能夠反映這類腎臟損害的特征，有必要對(duì)LN病理類型標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂。此外，狼瘡足細(xì)胞病腎小球也可表現(xiàn)為局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)樣病變[7，11-12]。

本研究顯示足細(xì)胞病組和系膜增生組均顯示腎小球系膜區(qū)IC沉積和系膜增生，但為何兩組出現(xiàn)上述差異？我們發(fā)現(xiàn)系膜增生組足突融合比例低(中位15%)且多位于系膜旁區(qū)，因此足細(xì)胞病變可能與系膜損傷相關(guān)。而且系膜增生組血清抗磷脂抗體陽性、低C4血癥和血尿的比例明顯較高，表明其系膜區(qū)IC沉積可能與循環(huán)IC有關(guān)，且對(duì)系膜區(qū)的致病性不同，循環(huán)IC或自身抗體可能對(duì)腎小球系膜有更強(qiáng)的損傷作用。足細(xì)胞病組系膜增生輕于系膜增生組，表明其廣泛的足細(xì)胞足突融合與系膜病變無關(guān)。以往多個(gè)研究證明有足細(xì)胞病的系膜增生或輕微病變LN激素治療敏感[6,13]，與原發(fā)性MCD療效類似，而且極少數(shù)病例腎小球系膜區(qū)無IC沉積。以上發(fā)現(xiàn)支持其足細(xì)胞損傷與自身抗體和IC無關(guān)。以往有學(xué)者提出MCD患者足細(xì)胞損傷與活化的T淋巴細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子或循環(huán)因子等有關(guān)[14-15]，由于T淋巴細(xì)胞活化在SLE的發(fā)病中發(fā)揮重要作用[16]，T細(xì)胞功能異?？赡芘cSLE足細(xì)胞損傷相關(guān)。本文未發(fā)現(xiàn)兩組外周血淋巴細(xì)胞亞群數(shù)量和比例存在差異，但由于多數(shù)病例在入院前接受了免疫抑制治療，且外周血淋巴細(xì)胞數(shù)量不能完全反應(yīng)體內(nèi)淋巴細(xì)胞的功能，故不能排除在治療前兩組淋巴細(xì)胞功能存在差異的可能。

本研究雖然是迄今為止系膜增生性LN伴足細(xì)胞病樣本量最大的對(duì)照研究，但尚存在不足。首先，病例僅來自單中心，且均為中國(guó)漢族人群，研究結(jié)論需要多中心及在其他種族中加以驗(yàn)證；其次，由于是回顧性研究，兩組病例的治療方案不統(tǒng)一，可能影響對(duì)復(fù)發(fā)率及病理轉(zhuǎn)型率的評(píng)估。

小結(jié)：有足細(xì)胞病與無足細(xì)胞病的系膜增生性LN是兩類不同的LN，前者為足細(xì)胞病，后者為系膜增生性腎炎?，F(xiàn)行Ⅰ型和Ⅱ型LN的劃分依據(jù)系膜增生的程度，但絕大多數(shù)Ⅰ型LN存在足細(xì)胞病，且臨床特征、治療反應(yīng)和預(yù)后與有足細(xì)胞病的系膜增生(Ⅱ型)LN相同。因此，輕微病變與系膜增生伴足細(xì)胞病的LN可視作同一類型LN，可稱為狼瘡足細(xì)胞病，后者還包括了腎小球FSGS病變。

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(本文編輯 溢 行)

Clinic-pathological research of lupus podocytopathy with mesangial proliferation

WANG Shaofan,CHEN Yinghua,CHEN Duqun,LIU Zhengzhao,XU Feng,ZENG Caihong,LIU Zhihong,HU Weixin

National Clinical Research Center of Kidney Diseases,Jinling Hospital,Nanjing University School of Medicine,Nanjing 210016,China

HU Weixin(E-mail:huwx@vip.163.com)

Objective：To compare the differences of clinical and immunological features, renal morphology and outcomes of mesangial proliferative lupus nephritis (LN) with or without podocytopathy. Methodology：one hundred and eight biopsies from 3 750 SLE patients who showed mesangial immune deposits with mesangial proliferation were included. They were divided into two groups according to the extent of foot process effacement (FPE) and proteinuria: podocytopathy group (FPE>50%, with nephrotic syndrome,n=28) and mesangial group (PFE≤50%,n=80). Mesangial proliferation and tubular-interstitial lesion were semi-quantitatively scored. Results：The median FPE were 82.5%(70%，85%)in podocytopathy group and 15%(10%，25%)in mesangial group (P<0.001). To compare with mesangial group, the incidence of renal onset (60.7%vs23.8%), nephrotic syndrome, acute kidney injury (25.0%vs2.5%), severe tubular interstitial lesion, and urinary NAG were much higher, while incidence of arthritis, fever, serum positive APL, low serum C4, hematuria was much lower in podocytopathy group. The rate of sever acute tubular-interstitial lesion and tubular immune deposition, renal relapse rate (53.6%vs29.0%) were significant higher in podocytopathy group than that in mesangial group. No patients died or developed ESRD during follow-up in both two groups. Conclusion：Mesangial proliferative lupus nephritis with podocytopathy should be differentiated from mesangial proliferative lupus nephritis without podocytopathy, and the classification of lupus nephritis should be re-classified.

lupus nephritis mesangial proliferation podocytopathy

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.06.002

國(guó)家自然科學(xué)基金(81470042)，國(guó)家科技支撐計(jì)劃課題(2015BAI12B05)，第一批國(guó)家臨床重點(diǎn)?？祈?xiàng)目(2014ZDZK001)，江蘇省創(chuàng)新能力建設(shè)專項(xiàng)(BM2015004),南京軍區(qū)南京總醫(yī)院院管課題(2015026)

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科 國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

胡偉新(E-mail:huwx@vip.163.com)

2016-09-30

? 2016年版權(quán)歸《腎臟病與透析腎移植雜志》編輯部所有