新型2-苯并噻唑磺酰脲氨基酸及其甲酯衍生物的合成與抗腫瘤活性

田　靜, 常霄巍, 巴俊杰

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特　010110)

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·研究論文·

新型2-苯并噻唑磺酰脲氨基酸及其甲酯衍生物的合成與抗腫瘤活性

田靜, 常霄巍, 巴俊杰*

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特010110)

摘要：以2-巰基苯并噻唑為原料，經(jīng)弱氧化和氨化制得2-苯并噻唑次磺酰胺(2); 2經(jīng)高錳酸鉀氧化制得2-苯并噻唑磺酰胺(3); 3與氯甲酸乙酯反應(yīng)制得2-苯并噻唑磺酰胺甲酸乙酯(4); 4與L-氨基酸甲酯反應(yīng)制得一系列2-苯并噻唑磺酰脲氨基酸甲酯(6a～6j); 6經(jīng)水解合成了10個新型的2-苯并噻唑磺酰脲氨基酸(7a～7j)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR, IR和ESI-MS表征。并研究了6和7對Cdc25B的抑制活性。結(jié)果表明:在用藥濃度為20 μg·mL-1時，6c, 6j, 7d, 7h和7j對Cdc25B抑制活性較好，抑制率分別為78.1%, 71.2%, 65.6%, 57.2%和65.9%。

關(guān)鍵詞：2-巰基苯并噻唑; L-氨基酸甲酯; 2-苯并噻唑磺酰脲氨基酸; 合成; 抗腫瘤活性

磺酰脲類化合物具有利尿、抗血栓、抗瘧和抑菌等生物活性，且毒性較小，在醫(yī)藥和農(nóng)藥領(lǐng)域有廣泛應(yīng)用[1-4]。上世紀(jì)80年代末，研究人員在研究磺酰脲類口服降糖藥的過程中發(fā)現(xiàn)，該類藥物不但具有降糖作用，還對不同類型的腫瘤有一定的生長抑制作用[5]。通過深入研究該類化合物的生物活性，發(fā)現(xiàn)其對結(jié)腸癌、卵巢癌和肺癌等實體腫瘤抑制活性較好。目前，含磺酰脲結(jié)構(gòu)的兩種抗癌新藥(LY186641和LY295501)已進入臨床研究階段[6-8]。

Scheme 1

細胞分裂周期25B(Cdc25B)是一種蘇氨酸/酪氨酸雙特異性蛋白磷酸酯酶，在細胞周期中有重要作用。尤其在G2/M期，它能促進細胞快速進入有絲分裂期[9-10]。Cdc25B是一種潛在的癌基因，可通過在人類乳腺癌、胃癌、肺癌、前列腺癌和淋巴癌等腫瘤細胞系中過度表達,導(dǎo)致腫瘤細胞生長和惡性轉(zhuǎn)化。該基因被認為是一個新的治療惡性腫瘤的藥物靶點[11]。

本課題組長期從事芳基磺酰脲類化合物的合成與抗腫瘤活性研究[12-14]。在前期研究基礎(chǔ)上，結(jié)合文獻[15-19]成果，設(shè)計并合成了一系列新型的2-苯并噻唑磺酰脲氨基酸(7a～7j)及其甲酯衍生物(6a～6j)。以2-巰基苯并噻唑(1)為原料，經(jīng)弱氧化和氨化制得2-苯并噻唑次磺酰胺(2); 2經(jīng)高錳酸鉀氧化制得2-苯并噻唑磺酰胺(3); 3與氯甲酸乙酯反應(yīng)制得2-苯并噻唑磺酰胺甲酸乙酯(4); 4與L-氨基酸甲酯(5a～5j)反應(yīng)制得6a～6j; 6經(jīng)水解合成了7a～7j(Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR, IR和ESI-MS表征。并研究了6和7對Cdc25B的抑制活性。

1實驗部分

1.1儀器與試劑

XT-4A型熔點儀(溫度未校正)；ZF-1型紫外分析儀；Bruker Avance III 500型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Affinity-1型紅外光譜儀(KBr壓片)；Finnigan Lcq Advantage Max型質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2合成

(1) 2的合成[20]

冰鹽浴冷卻，在三口燒瓶中加入濃氨水112 mL，攪拌下于0～5 ℃同時滴加1 7.0 g(42 mmol)的1.78 mol·L-1氫氧化鈉(28 mL)溶液和10%次氯酸鈉溶液48 mL，滴畢(1 h)，反應(yīng)1 h。反應(yīng)液抽濾，濾餅用水洗滌，真空干燥，用1,2-二氯乙烷重結(jié)晶得無色晶體2 6.3 g，收率82.5%， m.p.137～138 ℃。

(2) 3的合成[20]

在四口燒瓶中加入2 6.8 g(37 mmol)，丙酮83 mL和蒸餾水40 mL，攪拌使其混合均勻；于28～30 ℃滴加50 g·L-1高錳酸鉀溶液155 mL(用0.5 mol·L-1硫酸調(diào)至pH 8.0～8.1)，滴畢(2 h)，反應(yīng)1 h。加入活性炭0.5 g和0.5 mol·L-1NaOH溶液11 mL，反應(yīng)0.5 h。濾除二氧化錳和活性炭，濾液旋蒸除去丙酮，殘余物用36%鹽酸酸化，析出固體，抽濾，濾餅干燥，用1,2-二氯乙烷重結(jié)晶得無色晶體3 5.7 g，收率72.0%， m.p.176～177 ℃。

(3) 4的合成[21]

攪拌下，在三口瓶中加入3 1.5 g(7.0 mmol),碳酸鉀2.9 g,水13 mL和丙酮13 mL，于5 ℃滴加氯甲酸乙酯1.0 g(10.5 mmol)和丙酮5 mL，滴畢，于5～10 ℃反應(yīng)3 h(TLC檢測)。加水120 mL，過濾，濾液用HCl調(diào)至pH 1，抽濾，濾餅用水洗滌至中性，真空干燥得白色固體4 1.7 g，收率84.8%， m.p.137～140 ℃。

(4) 6a～6j和7a～7j的合成(以6a和7a為例)

在三口瓶中加入L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽(5a·HCl)392 mg(1.82 mmol)和甲苯30 mL，冰水浴冷卻，攪拌下于0 ℃滴加三乙胺276 mg，反應(yīng)2 h。安裝精餾裝置，加入4 0.5 g(1.75 mmol)，加熱，塔頂出餾分后補加等量甲苯(TLC檢測)；濾除甲苯，濾餅經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(二氯甲烷) ∶V(甲醇)=6 ∶1]純化得淡黃色固體2-苯并噻唑磺酰脲-苯丙氨酸甲酯(6a)426 mg。

攪拌下，在反應(yīng)瓶中加入6a和0.5 mol·L-1NaOH溶液40 mL(TLC檢測)，過濾，濾液滴加鹽酸2 mL，滴畢，得白色固體2-苯并噻唑磺酰脲-苯丙氨酸(7a)357 mg。

用類似的方法合成淡黃色粉末6b～6j和白色粉末7b～7j。

6a： 收率58.0%, m.p.123～125 ℃;1H NMRδ： 8.10(d,J=8.0 Hz, 1H), 8.07(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.53(t,J=7.5 Hz, 2H), 7.24～7.15(m, 5H), 6.33(d,J=8.0 Hz, 1H), 4.15(d,J=6.5 Hz, 1H), 3.34(s, 3H), 2.88～2.83(m, 2H); IRν: 3 385, 1 735, 1 617, 1 508, 1 375, 1 140 cm-1; ESI-MSm/z: 418.08{[M-H]-}。

6b: 收率86.8%, m.p.123～125 ℃;1H NMRδ: 8.09(d,J=8.0 Hz, 1H), 8.02(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.54(t,J=7.5 Hz, 1H), 7.48(t,J=7.3 Hz, 1H), 6.43(d,J=7.0 Hz, 1H), 4.08～3.95(m, 1H), 3.53(s, 3H), 1.15(d,J=7.0 Hz, 3H); IRν: 3 390, 1 720, 1 380, 1 150, 1 620, 1 510 cm-1; ESI-MSm/z: 342.05{[M-H]-}。

6c： 收率63.3%, m.p.135～137 ℃;1H NMRδ: 8.09(d,J=5.0 Hz, 1H), 8.01(d,J=5.0 Hz, 1H), 7.55～7.46(m, 2H), 6.34(s, 1H), 3.59(d,J=5.0 Hz, 2H), 3.34(s, 3H); IR ν: 3 380, 1 740, 1 370, 1 130, 1 630, 1 510 cm-1; ESI-MSm/z: 328.09{[M-H]-}。

6d： 收率56.9%, m.p.120～123 ℃;1H NMRδ: 8.09(d,J=8.0 Hz, 1H), 8.00(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.55～7.46(m, 2H), 6.46(d,J=7.5 Hz, 1H), 3.97(d,J=5.5 Hz, 1H), 3.64～3.51(m, 6H), 2.36～2.31(m, 2H), 1.86～1.72(m, 2H); IRν: 3 375, 1 730, 1 370, 1 145, 1 620, 1 520 cm-1; ESI-MSm/z: 414.12{[M-H]-}。

6e： 收率75.2%, m.p.117～119 ℃;1H NMRδ: 8.09(d,J=8.0 Hz, 1H), 8.02(d,J=8.5 Hz, 1H), 7.54(t,J=7.5 Hz, 1H), 7.48(t,J=7.5 Hz, 1H), 6.39(d,J=7.5 Hz, 1H), 4.01～3.97(m, 1H), 3.52(s, 3H), 1.59～1.57(m, 2H), 1.47～1.41(m, 1H), 0.89～0.77(m, 6H); IRν: 3 375, 1 746, 1 375, 1 150, 1 625, 1 528 cm-1; ESI-MSm/z: 384.39{[M-H]-}。

6f： 收率50.2%, m.p.154～156 ℃;1H NMRδ: 10.86(s, 1H), 8.08(d,J=8.0 Hz, 1H), 8.00(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.54～7.42(m, 3H), 7.32(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.14(s, 1H), 7.06～6.96(m, 2H), 6.19(d,J=7.5 Hz, 1H), 4.23(d,J=7.0 Hz, 1H), 3.47(s, 3H), 3.00～2.97(m, 2H); IR ν: 3 395, 1 732, 1 360, 1 132, 1 612, 1 510 cm-1; ESI-MSm/z: 457.15{[M-H]-}。

6g： 收率66.4%, m.p.127～129 ℃;1H NMRδ: 8.10(d,J=8.0 Hz, 1H), 8.00(d,J=8.0 Hz, 1H), 755～7.46(m, 2H), 6.23(d,J=8.5 Hz, 1H), 3.87(d,J=7.25 Hz, 1H), 3.33(s, 3H), 1.92～1.88(m, 1H), 0.87～0.80(m, 6H); IRν: 3 364, 1 750, 1 380, 1 140, 1 610, 1 530 cm-1; ESI-MSm/z: 370.21{[M-H]-}。

6h： 收率65.5%, m.p.125～127 ℃;1H NMRδ: 8.09(d,J=8.0 Hz, 1H), 8.00(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.54(t,J=7.75 Hz, 1H), 7.47(d,J=7.5 Hz, 1H), 6.24(d,J=6.5 Hz, 1H), 3.93(t,J=7.0 Hz, 1H), 3.54(s, 3H), 1.64(s, 1H), 1.14～1.10(m, 2H), 0.86～0.81(m, 6H); IRν: 3 370, 1 740, 1 380, 1 150, 1 620, 1 528 cm-1; ESI-MSm/z: 384.39{[M-H]-}。

6i： 收率50.3%, m.p.157～159 ℃;1H NMRδ: 8.08(d,J=10.0 Hz, 1H), 8.00(d,J=10.0 Hz, 1H), 7.53～7.45(m, 2H), 6.94(d,J=5.0 Hz，2H), 6.67～6.61(m, 2H), 6.19(d,J=5.0 Hz, 1H), 4.08(d,J=5.0 Hz, 1H), 3.58(s, 3H), 2.75～2.71(m, 2H); IRν: 3 381, 1 727, 1 394, 1 136, 1 618, 1 515 cm-1; ESI-MSm/z: 434.17{[M-H]-}。

6j： 收率56.2%, m.p.132～134 ℃;1H NMRδ: 8.09(d,J=5.0 Hz, 1H), 8.01(d,J=5.0 Hz, 1H), 7.54(t,J=7.5 Hz, 1H), 7.47(t,J=7.5 Hz, 1H), 6.49(s, 1H), 4.24～4.21(m, 1H), 3.33(s, 3H), 2.50～2.43(m, 2H), 2.04～1.98(m, 5H); IRν: 3 395, 1 736, 1 380, 1 127, 1 654, 1 527 cm-1; ESI-MSm/z: 402.15{[M-H]-}。

7a： 收率86.8%, m.p.167～169 ℃;1H NMRδ: 8.10(d,J=8.0 Hz, 1H), 8.04(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.55(t,J=7.5 Hz, 1H), 7.48(t,J=7.5 Hz, 1H), 7.06(s, 5H), 5.63(s, 1H), 3.78(s, 1H), 2.91～2.87(m, 2H); IRν: 3 429, 1 750, 1 421, 1 132, 1 650, 1 515 cm-1; ESI-MSm/z: 403.94{[M-H]-}。

7b： 收率69.5%, m.p.141～143 ℃;1H NMRδ: 12.79(s, 1H), 8.35～8.20(m, 2H), 7.72～7.65(m, 2H), 7.05(d,J=6.5 Hz, 1H), 4.04～4.00(m, 1H), 1.24(d,J=7.5 Hz, 3H); IR ν: 3 372, 1 745, 1 459, 1 173, 1 657, 1 536 cm-1; ESI-MSm/z: 327.84{[M-H]-}。

7c： 收率56.5%, m.p.162～164 ℃;1H NMRδ: 12.64(s, 1H), 8.29(d,J=10.0 Hz, 1H), 8.20(d,J=10.0 Hz, 1H), 7.71～7.65(m, 2H), 6.90(s, 1H), 3.67(d,J=5.0 Hz, 2H); IRν: 3 373, 1 715, 1 373, 1 155, 1 675, 1 536 cm-1; ESI-MSm/z: 313.94{[M-H]-}。

7d： 收率50.5%, m.p.163～165 ℃;1H NMRδ: 8.09(d,J=7.5 Hz, 1H), 8.03(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.55～7.46(m, 2H), 5.85(d,J=5.5 Hz, 1H), 4.08(s, 1H), 2.18～2.09(m, 2H), 1.98～1.87(m, 2H); IRν: 3 396, 1 739, 1 398, 1 132, 1 657, 1 555 cm-1; ESI-MSm/z: 385.94{[M-H]-}。

7e： 收率68.6%, m.p.133～135 ℃;1H NMRδ: 12.87(s, 1H), 8.31～8.18(m, 2H), 7.72～7.65(m, 2H), 6.96(d,J=8.0 Hz, 1H), 4.03～4.01(m, 1H), 1.52～1.46(m, 3H), 0.81(d,J=6.5 Hz, 3H), 0.73(d,J=6.0 Hz, 3H); IRν: 3 370, 1 739, 1 363, 1 173, 1 698, 1 541 cm-1; ESI-MSm/z: 369.80{[M-H]-}。

7f： 收率49.1%, m.p.179～181 ℃;1H NMRδ: 10.59(s, 1H), 8.12～8.03(m, 2H), 7.55～7.43(m, 3H), 6.96～6.77(m, 4H), 5.69(d,J=6.5 Hz, 1H, 3.84(d,J=5.0 Hz, 1H), 3.06～2.93(m, 2H); IRν: 3 370, 1 739, 1 390, 1 132, 1 658, 1 554 cm-1; ESI-MSm/z: 442.96{[M-H]-}。

7g： 收率59.3%, m.p.154～156 ℃;1H NMRδ: 12.95(s, 1H), 8.19(d,J=7.0 Hz, 1H), 8.15(d,J=7.0 Hz, 1H), 7.71(d,J=7.0 Hz, 1H, 7.68(d,J=7.0 Hz, 1H), 6.79(s, 1H), 3.94(d,J=4.5 Hz, 1H), 2.06～2.01(m, 1H), 0.98(t,J=2.75 Hz, 6H); IRν: 3 395, 1 718, 1 370, 1 173, 1 655, 1 521 cm-1; ESI-MSm/z: 355.81{[M-H]-}。

7h： 收率60.5%, m.p.140～142 ℃;1H NMRδ: 8.08(d,J=8.0 Hz, 1H), 8.01(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.53(t,J=7.75 Hz, 1H), 7.46(t,J=7.75 Hz, 1H), 5.72(d,J=6.5 H, 1H), 3.59～3.48(m, 1H), 1.66～1.60(m, 1H), 1.23～1.20(m, 2H), 0.78～0.76(m, 6H); IRν: 3 389, 1 725, 1 390, 1 139, 1 657, 1 582 cm-1; ESI-MSm/z: 370.05{[M-H]-}。

7i： 收率50.8%, m.p.168～170 ℃;1H NMRδ: 8.10(d,J=5.0 Hz, 1H), 8.02(d,J=5.0 Hz, 1H), 7.54～7.46(m, 2H), 6.86(d,J=5.0 Hz, 2H), 6.49(d,J=5.0 Hz, 2H), 5.58(s, 1H), 3.59～3.55(m, 1H), 2.51～2.49(m, 2H); IRν: 3 400, 1 700, 1 400, 1 118, 1 600, 1 518 cm-1; ESI-MSm/z: 419.98{[M-H]-}。

7j： 收率54.4%, m.p.156～158 ℃;1H NMRδ: 8.08(d,J=5.0 Hz, 1H), 8.01(d,J=5.0 Hz, 1H), 7.54～7.45(m, 2H), 5.85(s, 1H), 4.25(m,1H), 2.50(t,J=5.0 Hz, 2H), 2.38～1.91(m, 5H); IRν: 3 400， 1 682， 1 345， 1 127， 1 654， 1 572 cm-1； ESI-MSm/z： 388.15{[M-H]-}。

1.3抗腫瘤活性測定

6, 7和陽性對照物(Na3VO4)用DMSO配制為20 μg·mL-1溶液。加入96孔板，每孔2 μL，加入Cdc25B酶液20 μL，于4 ℃孵育5 min，加入底物OMFP 78 μL。用酶標(biāo)儀于30 ℃測定波長535 nm處熒光值。計算酶初速度期內(nèi)單位時間光吸收強度的增量，以此代表酶的初速度，然后計算抑制率[η=(vDMSO-vSample)/vDMSO×100%,其中，vSample為加藥組初速度，vDMSO為空白組初速度]。

2結(jié)果與討論

2.1合成

合成2時，NaClO溶液的活性氯含量對2收率影響較大?；钚月却笥?0%，收率較高。2性質(zhì)不穩(wěn)定，在空氣中極易被氧化，需避免長時間與空氣接觸，最好直接投入下一步反應(yīng)。

合成3時，反應(yīng)溫度和pH對3收率有較大影響。反應(yīng)溫度為28～30 ℃， pH 8.0～8.1， 3收率較高。

合成4時，投料比r[n(3)∶n(氯甲酸乙酯)∶n(K2CO3)]對4產(chǎn)率影響較大。r=1.0∶1.5∶3.0，收率最高。

合成6時，曾嘗試先將3轉(zhuǎn)化為2-苯并噻唑磺酰基異氰酸酯，再與5反應(yīng)合成6。但由于2-苯并噻唑磺?；惽杷狨ゲ灰追蛛x純化而未能成功。

2.2表征(以6a為例)

(1)1H NMR

δ8.10, 8.07和7.53處吸收峰為苯環(huán)氫特征峰，δ6.33處吸收峰為苯胺仲酰胺氫特征峰,δ7.24～7.15處吸收峰為氨基酸苯環(huán)氫特征峰，δ4.15, 2.88～2.83處吸收峰為取代苯丙氨基酸氫特征峰,δ3.34處特征峰為取代基苯丙氨基酸甲酯上的甲基氫特征峰。

(2) IR

3 385 cm-1處吸收峰為仲酰胺N—H伸縮振動峰，1 735 cm-1處的尖銳強峰為羰基伸縮振動峰，1 375 cm-1和1 140 cm-1處吸收峰為SO2伸縮振動峰，1 617 cm-1和1 508 cm-1處吸收峰為苯環(huán)伸縮振動峰。

2.3抗腫瘤活性

表1為6和7對Cdc25B的抑制活性。由表1可見，以Na3VO4(IC50=1.51±0.23 μmol·L-1)為陽性對照，6c, 6j, 7d, 7h和7j對Cdc25B抑制活性較好，抑制率均大于50%。

由表1還可見，6和7的抑制活性沒有顯著差別，說明羧基不是必須的構(gòu)效基團，這與文獻[16]報道有所不同。6和7的氨基酸或氨基酸酯部分含硫原子，抑制活性較好(6j和7j)。

表16和7對Cdc25B的抑制活性*

Table 1Inhibition activities of 6 and 7 against Cdc25B

Comp抑制率/%Comp抑制率/%6a27.81±15.647a34.97±2.276b25.80±9.307b-6.10±10.616c78.07±7.267c4.77±3.756d49.92±10.217d65.64±14.456e5.03±0.697e-26.05±4.376f31.65±5.977f35.06±3.306g21.44±5.587g-12.13±4.696h23.87±1.767h57.17±3.716i47.97±4.557i6.31±7.286j71.22±2.567j65.98±5.10

*c=20 μg·mL-1

合成了一系列新型的2-苯并噻唑磺酰脲氨基酸及其甲酯(6a～6j和7a～7j)。初步的體外活性測試結(jié)果表明：在用藥濃度20 μg·mL-1下，6c, 6j, 7d, 7h和7j對Cdc25B抑制活性較好，抑制率分別為78.1%, 71.2%, 65.6%, 57.2%和65.9%。6和7的結(jié)構(gòu)優(yōu)化和抗腫瘤活性研究正在進行中。

致謝:活性篩選實驗由國家新藥篩選中心協(xié)助完成，再次表示誠摯的謝意。

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Synthesis and Antitumor Activities of 2-Benzothiazolesulfonylureido Amino Acids and Their Methyl Esters

TIAN Jing,CHANG Xiao-wei,BA Jun-jie*

(School of Pharmacy, Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010110, China)

Abstract：2-Benzothiazolesulfenamide(2) was prerared by oxidation and amination from 2-mercapto benzothiazole(1). 2-Benzothiazolesulfonamide(3) was obtained by potassium permanganate oxidation of 2. 2-Benzothiazolesulfonamide ethyl formate(4) was synthesized by reaction of 3 with ethyl chlorocarbonate. Ten novel 2-benzothiazolesulfonylureido amino acids(7a～7j) were prepared by reaction of 4 with L-amino acids, then hydrolyzing by NaOH. The structures were characterized by1H NMR, IR and ESI-MS. The inhibitory activities of 6 and 7 against Cdc25B were investgated. The results showed that 6c, 6j, 7d, 7h and 7j exhibited good inhibitory activities at 20 μg·mL-1with inhibition rate of 78.1%, 71.2%, 65.6%, 57.2% and 65.9%, respectively。

Keywords：2-mercapto benzothiazole; L-amino acid methyl ester; 2-benzothiazolesulfonylureido amino acid; synthesis; antitumor activity

收稿日期：2016-02-19

基金項目：內(nèi)蒙古自治區(qū)自然科學(xué)基金資助項目(2013MS1210)； 內(nèi)蒙古自治區(qū)高等學(xué)?？茖W(xué)研究項目(NJZY13427)

作者簡介：田靜(1989-)，女，漢族，內(nèi)蒙古鄂爾多斯人，碩士研究生，主要從事藥物合成的研究。通信聯(lián)系人： 巴俊杰，教授， E-mail： bajunjie1982@sina.com

中圖分類號：O626.25; O629.71

文獻標(biāo)志碼：A

DOI：10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.05.16045