不同劑量美常安對潰瘍性結(jié)腸炎患者維持治療的臨床對比研究

王 瑋， 張 露， 占義軍， 莫慧琴

湖北省襄陽市中心醫(yī)院&湖北文理學院附屬醫(yī)院 1.消化內(nèi)科；2.重癥醫(yī)學科，湖北 襄陽 441021

不同劑量美常安對潰瘍性結(jié)腸炎患者維持治療的臨床對比研究

王 瑋1， 張 露2， 占義軍1， 莫慧琴1

湖北省襄陽市中心醫(yī)院&湖北文理學院附屬醫(yī)院 1.消化內(nèi)科；2.重癥醫(yī)學科，湖北 襄陽 441021

目的 比較小劑量和標準劑量美常安對潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)患者維持治療的療效及安全性。方法 選取2012年6月-2013年12月于湖北省襄陽市中心醫(yī)院就診的UC緩解期患者98例，隨機分為3組：美沙拉嗪組，口服美沙拉嗪緩釋顆粒1.5 g/d；小劑量美常安組，口服美常安750 mg/d；標準劑量美常安組，口服美常安1 500 mg/d。所有患者隨訪6個月，觀察并記錄維持緩解時間、不良反應情況，所有患者復查腸鏡并記錄UC活動度積分和病理組織學積分。結(jié)果 三組患者UC復發(fā)率、維持緩解時間、腸鏡活動度積分及病理組織學積分差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結(jié)論 小劑量美常安在UC患者維持治療中是安全、有效的。

潰瘍性結(jié)腸炎；腸道菌群；益生菌；美常安

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)是一種病因和發(fā)病機制尚不清楚的慢性非特異性炎癥性腸病，主要癥狀為反復性腹瀉、腹痛、黏液膿血便并伴有不同程度的全身癥狀。目前的研究認為其發(fā)病與遺傳因素、環(huán)境因素、免疫因素、腸道菌群失調(diào)有關(guān)[1]。隨著微生態(tài)學及分子生物學的發(fā)展，目前越來越多的研究表明腸道菌群多樣性的減少及失調(diào)與腸黏膜炎癥間存在一定的相關(guān)性[2]。臨床研究證實了益生菌在UC的治療及維持緩解中的確切療效[3]。但目前對益生菌在臨床中的用藥種類、劑量、時間和不同疾病狀態(tài)的藥物調(diào)整尚沒有統(tǒng)一的標準。本研究的目的在于評價國內(nèi)常用益生菌藥物美常安不同劑量對UC患者維持治療的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取湖北省襄陽市中心醫(yī)院2012年6月-2013年12月門診及住院患者98例，男46例，女52例，年齡22～66歲，平均年齡(32.0±4.8)歲。所有患者就診時均診斷為輕、中度UC，經(jīng)治療進入緩解期后納入研究。診斷標準參照2007年中華醫(yī)學會消化分會《對我國炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識意見》[4]的輕、中度UC相關(guān)診斷標準，Mayo指數(shù)<2分為緩解期。

1.2 方法

1.2.1 實驗設計：將所有患者隨機分為三組，美沙拉嗪組(A組)，32例，給予美沙拉嗪緩釋顆粒1.5 g/d，3次/d；小劑量美常安組(B組)，33例，給予美常安750 mg/d，3次/d;標準劑量美常安組(C組)，33例，給予美常安1 500 mg/d，3次/d，所有藥物均為口服(見表1)。所有患者隨訪6個月，觀察并記錄患者服藥情況、維持緩解時間和不良反應發(fā)生情況；UC復發(fā)患者立即行腸鏡檢查，未復發(fā)患者隨訪6個月后行腸鏡檢查，腸鏡檢查全結(jié)腸并在病變明顯部位取活檢行病理組織學檢查。

1.2.2 隨訪終點及評價標準：以患者復發(fā)、出現(xiàn)嚴重不良反應為隨訪終點，UC未復發(fā)及未出現(xiàn)嚴重不良反應患者以6個月為隨訪終點。復查腸鏡時根據(jù)內(nèi)鏡下UC活動度分級標準記錄積分[5]：0級為黏膜正常，0分；Ⅰ級為黏膜充血，血管模糊，1分；Ⅱ級為黏膜有接觸性出血，2分；Ⅲ級為黏膜有自發(fā)性出血，3分；Ⅳ級為黏膜可見大小不等的潰瘍，4分。病理組織學檢查根據(jù)病理組織學分級標準記錄積分[6]：0級為黏膜固有層無中性白細胞浸潤，0分；Ⅰ級為黏膜固有層有少量中性白細胞浸潤(<10個/HPF)，累計少量隱窩，1分；Ⅱ級為黏膜固有層有明顯中性白細胞浸潤(10～50個/HPF)，累計50%以上隱窩，2分；Ⅲ級為黏膜固有層有大量中性粒細胞浸潤(>50個/HPF)，伴隱窩膿腫，3分；Ⅳ級為固有層明顯急性炎癥伴潰瘍形成，4分。

表1 三組患者的一般資料

2 結(jié)果

2.1 三組患者維持緩解時間及復發(fā)率的比較A組維持緩解天數(shù)均值為(168.4±36.3)d，B組為(169.6±30.9)d，C組為(176.1±18.8)d，三組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.528)；A組復發(fā)率為12.5%(4/32)，B組為15.2%(5/33)，C組為9.1%(3/33)，三組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.753)。

2.2 腸鏡及病理組織學檢查比較A組腸鏡檢查活動度積分均值為(1.6±0.52)分，B組為(1.8±0.42)分，C組為(2.1±0.71)分，三組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.863)。A組病理組織學積分均值為(1.6±0.31)分，B組為(1.9±0.42)分，C組為(2.1±0.28)分，三組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.481)。

2.3 不良反應A組5例患者出現(xiàn)惡心、嘔吐癥狀，癥狀均較輕，自行緩解；B組、C組未見明顯不良反應發(fā)生。

3 討論

人體內(nèi)腸道菌群數(shù)量龐大，達400～500個菌種，數(shù)量約1014個，這些細菌維持著腸道正常結(jié)構(gòu)和生理功能、拮抗病源微生物的定植、調(diào)控腸道免疫功能[7]。腸道菌群的穩(wěn)定狀態(tài)被打破可導致生理狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)椴±頎顟B(tài)。目前，UC與腸道菌群的關(guān)系成為研究熱點。動物研究中，實驗性結(jié)腸炎動物模型均是在腸道有菌環(huán)境時發(fā)生，將T細胞受體(TCR)αβ基因缺陷小鼠置于無菌環(huán)境中不會出現(xiàn)結(jié)腸炎[8]，而給予白細胞介素-10(IL-10)基因缺陷無菌小鼠糞腸球菌后可誘發(fā)結(jié)腸炎[9]，提示腸道菌群在結(jié)腸炎發(fā)病中的必要性。目前沒有證據(jù)表明UC與特定的病原微生物有關(guān)[10]，但越來越多的研究證實UC患者腸道菌群生態(tài)多樣性的減少及失調(diào)與腸黏膜炎癥之間存在一定的相關(guān)性[2，11]。

益生菌是人體自身具有的，對宿主無致病性，能定植于腸道上皮并可在腸腔內(nèi)繁殖，能夠產(chǎn)生抗菌物質(zhì)，調(diào)節(jié)免疫反應，對宿主代謝產(chǎn)生影響的微生物群[12]。多個研究已經(jīng)證實了益生菌在UC的誘導緩解和維持治療中的作用。Sang等[13]對納入標準的13個隨機對照實驗的Meta分析發(fā)現(xiàn)，使用益生菌具有明顯誘導緩解和維持UC的作用。Shen等[3]的Meta分析得出同樣的結(jié)論。益生菌防治UC的可能機制包括：(1)益生菌通過生物拮抗作用直接抑制病原菌的生長和侵襲[14]；(2)加強腸道上皮的屏障功能，減輕病原體和腸毒素對腸黏膜的侵襲；(3)調(diào)節(jié)腸黏膜免疫功能，抑制炎癥反應[15]。

益生菌制劑種類繁多，在UC的治療中缺乏統(tǒng)一的標準。美常安是一種常用的腸道菌群調(diào)節(jié)劑，每250 mg美常安中含屎腸球菌4.5×108個、枯草桿菌5.0×107個，其在UC治療及維持緩解中的作用已得到多個研究的肯定[16-17]。關(guān)于益生菌在維持治療中使用劑量的研究較少。本研究使用不同劑量的美常安用于UC維持治療，同時與美沙拉嗪治療組進行對比，結(jié)果顯示小劑量的美常安在UC維持治療中的復發(fā)率與標準劑量美常安組及美沙拉嗪組無顯著性差異，這提示小劑量的美常安即可在UC維持治療中發(fā)揮明顯作用。在腸鏡積分與病理組織學積分方面三組間比較無顯著性差異，且積分均值較低，提示美常安可促進UC患者腸黏膜愈合。

目前大多數(shù)研究認為益生菌是一種毒副作用較少的制劑。但有研究報道益生菌可導致肝膿腫與菌血癥[18]。Conen等[19]也報道了益生菌導致頸椎硬膜外膿腫及咽喉膿腫。益生菌導致嚴重不良反應的機制尚不清楚。益生菌對腸黏膜有較好的黏附能力，細菌數(shù)量的增多有可能導致細菌移位[20]。這可能是嚴重不良反應發(fā)生的原因。雖然益生菌治療過程中嚴重不良反應發(fā)生較少，但仍值得重視，尤其對于需要長期服藥的UC患者。本研究提示小劑量的益生菌在維持治療中有較好的療效，這在一定程度上可減少不良反應的發(fā)生。

益生菌價格低廉、不良反應少，在對UC維持治療中可減輕患者經(jīng)濟負擔，提高依從性。小劑量美常安在UC的維持治療中是安全、有效的，有較好的應用前景，但仍需大樣本數(shù)據(jù)的支持，為臨床應用提供依據(jù)。

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(責任編輯：王豪勛)

Therapeutic effect of different dose Medilac-S on the maintenance of remission in ulcerative colitis

WANG Wei1, ZHANG Lu2, ZHAN Yijun1, MO Huiqin1

1.Department of Gastroenterology; 2.Department of Intensive Care Unit, Xiangyang Central Hospital & Affiliated Hospital of Hubei College of Arts and Science, Xiangyang 441021, China

Objective To compare the therapeutic effect and safety of standard-dose and low-dose Medilac-S on the maintenance of remission in ulcerative colitis (UC). Methods Ninety-eight patients diagnosed as UC in remission were recruited and divided into 3 groups: Mesalazine group

Mesalazine 1.5 g/d; low-dose Medilac-S group received Medilac-S 750 mg/d; standard-dose Medilac-S group received Medilac-S 1 500 mg/d. The study lasted for 6 months and patients were assessed by clinical and endoscopic activity indices by histology as well. Results There was no difference in relapse rate, relapse-free time, endoscopic activity indices and histology indices among 3 groups (P>0.05). Conclusion Low-dose Medilac-S is effective and safe in maintaining remission in patients with UC.

Ulcerative colitis; Intestinal bacteria; Probiotics; Medilac-S

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.01.015

王瑋，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：炎癥性腸病的臨床研究。E-mail：xiangyangwangw@163.com

張露，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：腸道疾病的臨床研究。E-mail：725703@qq.com

R574.62

A

1006-5709(2016)01-0059-03

2014-03-02