腸道菌群在腸易激綜合征中的病理生理作用

朱孟華，史立軍

1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150000； 2.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科

腸道菌群在腸易激綜合征中的病理生理作用

朱孟華1，史立軍2

1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150000； 2.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome,IBS)是一種功能性腸道疾病。其病因是多因素的，如社會(huì)心理因素、遺傳或環(huán)境因素、腦腸軸功能失調(diào)、腸道運(yùn)動(dòng)障礙、內(nèi)臟敏感性增高及腸道菌群的改變等。腸道菌群在IBS發(fā)病中起重要作用，包括腸道菌群的組成或其代謝活性的變化，激活黏膜免疫和炎癥，導(dǎo)致腸道通透性增加和黏膜屏障功能受損，引起腸道感覺(jué)運(yùn)動(dòng)功能失調(diào)和腦腸軸功能紊亂。本文就腸道菌群在IBS的病理生理學(xué)上的重要作用作一概述。

腸易激綜合征；腸道菌群；通透性

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome, IBS)是一種功能性腸道疾病，其特點(diǎn)是腹痛或不適，排便后癥狀減輕，并伴有排便習(xí)慣的改變，如腹瀉或便秘，不能由結(jié)構(gòu)、生化或代謝異常來(lái)解釋。IBS的癥狀由內(nèi)臟敏感性升高、腸道運(yùn)動(dòng)功能障礙、遺傳或環(huán)境因素、心理因素、腦腸軸功能失調(diào)所致。除了這些因素，細(xì)菌感染、腸道免疫功能失調(diào)及慢性低度腸黏膜炎癥都被認(rèn)定是其發(fā)病機(jī)制，其中，腸道菌群可能發(fā)揮著重要作用，腸道菌群有助于人類適應(yīng)其生存環(huán)境，有助于器官結(jié)構(gòu)生長(zhǎng)發(fā)育，參與營(yíng)養(yǎng)代謝和誘導(dǎo)免疫[1]，但其在IBS中的作用并未完全闡明。

腸道菌群是微生物棲息在腸道的一個(gè)復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)的總稱[2]。在人的腸道里，這個(gè)生態(tài)系統(tǒng)包括1 000個(gè)以上的微生物種類，由1 014個(gè)細(xì)胞組成[3]。腸道菌群對(duì)維護(hù)個(gè)人健康，包括胃腸道的正常功能是必不可少的。它有助于營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消化和吸收，并產(chǎn)生各種有益的化合物，如短鏈脂肪酸(short-chain fatty acid,SCFA)，SCFA黏附在消化道黏膜表面，阻擋病原微生物的入侵，能產(chǎn)生免疫反應(yīng)，與上皮細(xì)胞層的組成成分相互影響，也可以影響腸上皮細(xì)胞的增殖、分化和腸道免疫系統(tǒng)的發(fā)育[4]。

1 腦腸軸的改變

腸道菌群的改變受大腦功能的影響,菌群改變反過(guò)來(lái)也可以影響大腦的功能。有證據(jù)表明IBS患者常伴有心理障礙，如焦慮或抑郁, 有心理壓力的人更容易患上感染后IBS(post-infections IBS, PI-IBS) 。腸道菌群、腦腸軸之間的聯(lián)系是一個(gè)假設(shè)存在的雙向調(diào)節(jié)，是一個(gè)自我平衡的網(wǎng)絡(luò)。

動(dòng)物研究顯示腸道菌群影響大腦發(fā)育。在無(wú)菌小鼠的大腦功能障礙報(bào)道中，輕微的壓力改變可以引起下丘腦-垂體過(guò)強(qiáng)的反應(yīng)，導(dǎo)致大腦化學(xué)物質(zhì)和記憶發(fā)生變化，使海馬發(fā)育受損[5]。大腦的化學(xué)物質(zhì)和行為也受到腸道菌群改變的影響,腸道菌群與大腦可以通過(guò)神經(jīng)、新陳代謝、免疫或內(nèi)分泌途徑相互溝通[6]。腸道菌群可以影響大腦神經(jīng)遞質(zhì)如去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺的分泌, 激活下丘腦-垂體-腎上腺軸也被認(rèn)為參與了腦腸軸。一項(xiàng)研究顯示，腦功能和行為變化與細(xì)菌的代謝產(chǎn)物如SCFA和色氨酸代謝產(chǎn)物密切相關(guān)[7]。同樣,腸道菌群受到來(lái)自中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)壓力或心理障礙的反應(yīng)產(chǎn)生信號(hào)的影響。壓力可以改變胃腸道的蠕動(dòng)和分泌，從而改變菌群的棲居位置。在動(dòng)物和人類的免疫途徑的作用研究中表明，某些心理障礙與促炎細(xì)胞因子有關(guān)，并通過(guò)改變腸道菌群的組成調(diào)節(jié)其水平[8]。

由于腸道菌群在腦腸軸中的改變，黏膜免疫可被激活，從而使上皮屏障功能受到破壞，這可能導(dǎo)致IBS患者內(nèi)臟敏感性升高和蠕動(dòng)功能障礙。此外，腸道菌群可能不僅釋放代謝產(chǎn)物，也可誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生免疫介質(zhì)，從而直接或間接地影響腸道神經(jīng)系統(tǒng)。然而，還有許多關(guān)于腸道菌群-腸腦軸在IBS中的作用仍然知之甚少。

2 腸道菌群組成和代謝活性的改變

2.1 腸道菌群組成的改變腸道菌群可以分為腔內(nèi)菌群和黏膜菌群。普遍認(rèn)為腔內(nèi)菌群和黏膜菌群的構(gòu)成在IBS患者與健康對(duì)照組之間是不同的，且IBS各亞型之間也是不同的[9]。IBS患者有一個(gè)共同特征是糞便菌群中乳酸桿菌減少，大腸桿菌和雙歧桿菌所占比例相比健康人群都有所下降[10]。但腸道菌群可能會(huì)因研究方法的不同而有所差別,也與個(gè)體飲食差異、遺傳因素、地理因素及疾病的異質(zhì)性有關(guān)。對(duì)腔內(nèi)菌群和黏膜菌群的研究仍處于起步階段，且需要采用先進(jìn)技術(shù)進(jìn)一步研究，如16SrRNA和DNA測(cè)序技術(shù)。

2.2 腸道菌群代謝活性的改變腸道菌群通過(guò)發(fā)酵吸收不良的碳水化合物可以產(chǎn)生過(guò)多的氣體,這可能會(huì)導(dǎo)致IBS患者出現(xiàn)腹痛、腹脹、腹部不適。此外，吸收不良的碳水化合物發(fā)酵可能增加SCFA的產(chǎn)生，繼而導(dǎo)致腸黏膜釋放5-羥色胺增加，5-羥色胺可以增加結(jié)腸收縮頻率和幅度，從而加速腸道蠕動(dòng)和轉(zhuǎn)運(yùn)[11]，所有這些都可能導(dǎo)致IBS患者癥狀的出現(xiàn)，表明發(fā)酵食物在引起IBS癥狀中起到潛在的作用。

3 IBS患者黏膜免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)的激活

IBS患者腸道菌群的組成和代謝活性的改變與黏膜免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)激活有關(guān)。感染胃腸炎后使用抗生素發(fā)現(xiàn)腸道菌群發(fā)生了變化。約10%的IBS患者癥狀從感染性胃腸炎后開始[12]。這表明IBS與黏膜免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)之間的聯(lián)系與腸道菌群的變化有關(guān)。在IBS患者和IBS的動(dòng)物模型的研究中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)存在慢性低度黏膜炎癥反應(yīng)[13]。

腸道菌群在腸道與全身免疫系統(tǒng)之間的發(fā)育、功能調(diào)節(jié)中起著至關(guān)重要的作用。但是在IBS患者中，腸道免疫與腸道菌群之間的相互作用是失調(diào)的。正常情況下，腸道菌群通過(guò)他們的配體被識(shí)別，被腸道免疫細(xì)胞上的受體接受。研究發(fā)現(xiàn)IBS患者結(jié)腸黏膜受體表達(dá)增加[14]。這些微生物免疫成分相互作用的增加，最終可導(dǎo)致IBS的黏膜炎癥反應(yīng)。許多關(guān)于IBS的研究發(fā)現(xiàn)黏膜炎癥反應(yīng)由固有免疫和腸道適應(yīng)性免疫失調(diào)引起。IBS患者結(jié)腸肥大細(xì)胞激活數(shù)量增加，與IBS患者的癥狀密切相關(guān)，主要表現(xiàn)在以腹瀉為主的IBS患者，且其癥狀依腸道的部位而有所不同[15]。IBS患者腸黏膜中促炎因子和抗炎細(xì)胞因子的水平也有變化，如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細(xì)胞介素10(IL-10)、IL-6和干擾素γ。同樣，在外周血，促炎因子如IL-6、IL-1β和TNF-α的水平在IBS患者中較對(duì)照組高，但變化的水平根據(jù)IBS亞型有所不同[16]。普遍認(rèn)為IBS患者中黏膜炎癥和免疫激活可能導(dǎo)致黏膜通透性增強(qiáng), 并可能因此引起腸道運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)異常導(dǎo)致IBS癥狀出現(xiàn)。然而, 腸道免疫激活和腸道菌群之間的關(guān)系并不十分明確,需要進(jìn)一步的研究。

4 IBS患者黏膜通透性和上皮屏障功能

IBS患者腸道菌群的改變可以激活腸道黏膜免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，從而增強(qiáng)腸道黏膜通透性和削弱黏膜上皮屏障功能。腸道上皮不僅有液體和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)消化和吸收的功能，也是阻止病原體入侵的一個(gè)保護(hù)屏障。腸道黏膜表面覆蓋著一層厚厚的黏液,這種黏液由糖蛋白、黏蛋白、溶菌酶等復(fù)雜的混合物構(gòu)成,且能夠分泌免疫球蛋白A(IgA)。IBS患者腸道上皮屏障功能的變化包括黏膜通透性增強(qiáng)、特殊蛋白表達(dá)增加,如MUC20(參與產(chǎn)生黏蛋白的基因)和PARM1，糞便排泄物抗菌蛋白β-防御素-2增加[17]。腹瀉型IBS患者小腸黏膜通透性增強(qiáng)與緊密連接蛋白的表達(dá)和分布有關(guān)，IBS患者較對(duì)照組緊密連接蛋白1(ZO-1)表達(dá)水平低[18]。結(jié)腸肥大細(xì)胞的浸潤(rùn)及通透性增強(qiáng)與IBS癥狀的嚴(yán)重程度有關(guān)。值得注意的是,一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)腸道通透性增強(qiáng)僅限于結(jié)腸[19]。一般來(lái)說(shuō),腸道通透性增強(qiáng)與腸道上皮細(xì)胞的細(xì)菌相關(guān)蛋白酶及其受體的活性程度有關(guān)。另外發(fā)現(xiàn)腸道菌群產(chǎn)生的細(xì)菌代謝產(chǎn)物能改善上皮屏障功能。同樣認(rèn)為 IBS患者腸道黏膜通透性增強(qiáng)，屏障功能受損，與內(nèi)臟敏感性增加有關(guān)[20]。

5 腸道感覺(jué)運(yùn)動(dòng)障礙

腸道菌群可以影響腸神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和神經(jīng)遞質(zhì)的釋放及感覺(jué)運(yùn)動(dòng)和分泌功能。通過(guò)動(dòng)物研究提供的數(shù)據(jù)顯示，腸道菌群代謝產(chǎn)物對(duì)腸道黏膜感覺(jué)神經(jīng)末梢產(chǎn)生直接作用，對(duì)腸道上皮屏障功能起到間接的影響，激活腸道黏膜和/或免疫系統(tǒng)，進(jìn)而導(dǎo)致腸道神經(jīng)敏感性增加[21]。

已有報(bào)道顯示健康人的糞便菌群移植給無(wú)菌小鼠，可以增強(qiáng)小鼠的結(jié)腸運(yùn)動(dòng)功能，縮短胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間[22]。腸道菌群對(duì)增加空腸特定區(qū)域的異型性復(fù)合運(yùn)動(dòng)速度產(chǎn)生有利影響，但可減慢結(jié)腸運(yùn)動(dòng)[23]。腸道菌群和胃腸道感覺(jué)運(yùn)動(dòng)功能之間的相互作用可能與IBS的癥狀有關(guān)，但其確切機(jī)制尚不清楚。

胃腸道運(yùn)動(dòng)功能依靠腸道菌群激活信號(hào)Toll樣受體4(TLR4)產(chǎn)生。已經(jīng)證明小鼠缺乏由細(xì)菌脂多糖刺激產(chǎn)生的TLR4，表現(xiàn)出胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間延長(zhǎng)[24]。除了腸道菌群本身,腸道菌群發(fā)酵代謝產(chǎn)物也可以影響胃腸道的運(yùn)動(dòng)功能。結(jié)腸的代謝產(chǎn)物之一甲烷，可以延緩腸道運(yùn)輸功能，硫化氫可以抑制腸道平滑肌收縮,SCFA通過(guò)引發(fā)5-羥色胺的釋放來(lái)刺激結(jié)腸蠕動(dòng),來(lái)自色氨酸的色氨可以增加腸道收縮,其他代謝產(chǎn)物包括膽汁酸代謝產(chǎn)物和GABA(伽馬氨基丁酸)受體的配體對(duì)胃腸道的運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生抑制作用[25]。雖然腸道菌群可能影響內(nèi)臟感覺(jué)運(yùn)動(dòng)功能,但腸道菌群同樣受到胃腸道運(yùn)輸過(guò)程中加速或減速的影響[22]。有研究[26]認(rèn)為胃腸道運(yùn)輸?shù)淖兓梢愿淖兡c內(nèi)容物的流量，從而影響腸道菌群的環(huán)境，然后影響腸道菌群的組織結(jié)構(gòu)和基因表達(dá)。

由于壓力、心理障礙或其他因素改變腸道菌群的構(gòu)成和代謝活性，從而激活黏膜免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致黏膜上皮通透性增強(qiáng)，黏膜屏障功能減弱，腸道感覺(jué)運(yùn)動(dòng)障礙，因而出現(xiàn)一系列IBS癥狀。因此，了解腸道菌群與IBS之間的聯(lián)系，可以幫助我們找到治療IBS的可能途徑。然而，IBS腸道菌群的病理生理學(xué)并不十分清楚, 腸道菌群的改變可能是IBS的一個(gè)原因，或腸道分泌和蠕動(dòng)改變的結(jié)果。此外，由于IBS研究的異質(zhì)性及IBS本身，研究結(jié)果一直存在著變化。因此，IBS需要客觀的診斷方法，且需要利用先進(jìn)的分子生物學(xué)技術(shù)進(jìn)一步研究。

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(責(zé)任編輯：李 健)

The role of intestinal microbiota in pathophysiology of irritable bowel syndrome

ZHU Menghua1, SHI Lijun2

1.Harbin Medical University, Harbin 150000; 2.Department of Gastroenterology, the First Affiliated Hospital of Harbin Medical University, China

Irritable bowel syndrome (IBS) is a functional bowel disorder. Its etiology is multiple factors, such as psychological factors, genetic or environmental factors, brain bowel dysfunction shaft, the intestinal movement disorders, increased visceral sensitivity, and the change of intestinal microbiota. The role of intestinal microbiota in the pathogenesis of IBS included the change of intestinal microbiota composition or its metabolic activity, activation of mucosal immunity and inflammation, intestinal permeability is increased and mucous membrane barrier function is impaired, intestinal sensorimotor function disorder and brain gut axis dysfunction were induced. This article focused on the important role of intestinal microbiota in pathophysiology of IBS.

Irritable bowel syndrome; Intestinal microbiota; Permeability

中國(guó)健康促進(jìn)基金會(huì)

朱孟華，主治醫(yī)師，研究方向：腸道菌群失調(diào)。E-mail:3469114@qq.com

史立軍，教授，主任醫(yī)師，博士，研究方向：腸道菌群失調(diào)。E-mail:8795884@qq.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.01.029

R574

A

1006-5709(2016)01-0105-03

2015-02-06