胃癌與幽門螺桿菌相關(guān)性研究進(jìn)展

高 鵬，王玉平，周永寧

蘭州大學(xué)第一醫(yī)院消化內(nèi)科 甘肅省胃腸病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，甘肅 蘭州 730000

專題

胃癌與幽門螺桿菌相關(guān)性研究進(jìn)展

高 鵬，王玉平，周永寧

蘭州大學(xué)第一醫(yī)院消化內(nèi)科 甘肅省胃腸病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，甘肅 蘭州 730000

研究認(rèn)為幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)感染是引起胃癌的一個(gè)重要因素，其包含的毒力基因及生活方式能夠誘導(dǎo)胃上皮化生、癌變。但H.pylori引起胃癌的機(jī)制尚不清楚，已經(jīng)成為一個(gè)公認(rèn)的全球健康問題。大量的流行病學(xué)、臨床和實(shí)驗(yàn)研究支持H.pylori是胃癌發(fā)生、發(fā)展過程中的啟動(dòng)和促動(dòng)因子，做好H.pylori根除工作對于胃癌預(yù)后和預(yù)防至關(guān)重要。H.pylori疫苗的發(fā)展對于胃癌的防治提供了一種新的思路。本文旨在對H.pylori與胃癌相關(guān)性的研究進(jìn)展作一概述。

胃癌；幽門螺桿菌；毒力基因；疫苗；相關(guān)性

近年來胃癌的發(fā)病率和死亡率有所下降，但仍是全球第五常見的癌癥，也是死亡率第三高的癌癥[1-2]。根據(jù)2011年世界胃腸病組織全球指南[1]統(tǒng)計(jì)，超過70%胃癌發(fā)生在發(fā)展中國家。目前中國、日本和韓國三個(gè)東亞國家占全球胃癌總發(fā)病率的60%。按照胃癌發(fā)病年齡標(biāo)準(zhǔn)，男性發(fā)病率約是女性的2倍。在東亞，男性發(fā)病率為35.4/10萬，而女性為13.8/10萬。H.pylori引起胃癌的模式經(jīng)過正常胃黏膜、慢性胃炎、萎縮、腸化生、異型增生及胃癌的一系列過程。目前，大量流行病學(xué)研究[3-5]表明，H.pylori感染是胃癌的高危因素。H.pylori對人體消化道造成重大風(fēng)險(xiǎn)是由于它可以生成毒性基因，但切實(shí)的致癌機(jī)制并不清楚。在過去20年，大量研究致力于H.pylori疫苗的開發(fā)。本文主要通過對H.pylori流行病學(xué)、胃癌的病因、H.pylori疫苗及H.pylori與胃癌相關(guān)性研究作一概述。

1 H.pylori的流行病學(xué)

流行病學(xué)調(diào)查表明，全球各個(gè)地區(qū)均有不同程度的H.pylori感染，發(fā)病率為23.5%～79.4%[6]。大多數(shù)國家H.pylori的感染率仍然很高，研究[7]表明，在北歐和北美的人群中，約有1/3的成年人還在被感染，而在歐洲南部、東部、南美洲和亞洲，H.pylori的感染率往往高于50%。此外，來自高H.pylori感染率國家的移民仍保持高H.pylori感染率。感染率隨著年齡降低而降低，表示H.pylori流行將在未來幾十年進(jìn)一步下降。日本研究[8]表明，日本兒童H.pylori感染率約為1.8%，遠(yuǎn)低于日本成年人，所以兒童感染H.pylori是罕見的，全球H.pylori感染統(tǒng)計(jì)見表1。

2 胃癌的病因研究

2.1 H.pylori主要毒力基因與胃癌的關(guān)系H.pylori最典型的毒力基因代表是細(xì)胞毒素相關(guān)基因致病島(CagPAI)、空泡毒素A(VacA)和血型組抗原結(jié)合黏附素(BabA)。

表1 全球H.pylori感染統(tǒng)計(jì)(截止2014年)

2.1.1 CagPAI與胃癌的關(guān)系：CagPAI是一長度為40 KB、含27～31個(gè)基因(Gene)的DNA片段，是H.pylori菌體內(nèi)最具特點(diǎn)的毒力標(biāo)記，但在胃癌形成的過程中并不是一個(gè)重要的毒力因子[18]。在CagA基因編碼的3′區(qū)域遺傳變異的EPIYA序列常被用來評估胃癌危險(xiǎn)[19]。感染EPIYA C序列菌株數(shù)與胃萎縮風(fēng)險(xiǎn)(1個(gè)為7.3倍；不少于2個(gè)為12倍)和胃癌風(fēng)險(xiǎn)(1個(gè)為17倍；不少于2個(gè)為51倍)相關(guān)聯(lián)。然而，感染無EPIYA C序列的CagA陽性菌株與感染CagA陰性菌株相比并沒有顯著增加胃癌的風(fēng)險(xiǎn)。CagA基因分為ABC和ABCC型。研究[20]表明，與ABC類型不同，ABCC腫瘤蛋白變體可以完全改變細(xì)胞的分化。結(jié)果表明ABCC類型誘導(dǎo)腸上皮化生，增加IL-8，加強(qiáng)干擾Crk銜接蛋白，抗細(xì)胞凋亡作用和致癌作用比ABC類型更顯著。另一項(xiàng)研究[21]印證了這一觀點(diǎn)，在287例H.pylori感染患者中，消化性潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)(OR=7.0，95%CI：3.3～15.1，P<0.001)和胃癌風(fēng)險(xiǎn)(OR=5.9，95%CI：1.5～22.1,P=0.008)在EPIYA-ABCC類型中顯著增高。沙特一項(xiàng)新研究[22]顯示，CagA和抗CagA IgG在患者血清樣本中分別占H.pylori感染患者總數(shù)的63.4%和61.8%。其中胃癌和消化性潰瘍患者顯著高于非潰瘍性消化不良患者(P<0.01)。以上研究均表明CagA基因與胃癌和消化性潰瘍之間顯著相關(guān)。

2.1.2 VacA與胃癌的關(guān)系：VacA是最強(qiáng)的毒力基因，與CagA不同，所有的H.pylori都有VacA基因，但功能性表達(dá)不同。比利時(shí)的一項(xiàng)研究[23]表明，s和i區(qū)域是VacA活性的關(guān)鍵因素，因此與胃癌和十二指腸潰瘍相關(guān)最好的菌株標(biāo)志是s1和i1 VacA基因型。VacA基因是由H.pylori通過V型運(yùn)輸分泌系統(tǒng)分泌的一種88 kDa的蛋白質(zhì)，由P33和P55亞基組成。它與宿主細(xì)胞結(jié)合并內(nèi)化造成“空泡化”集合的大囊泡，增大破裂后釋放水解酶可導(dǎo)致細(xì)胞死亡，進(jìn)而細(xì)胞凋亡加強(qiáng)。空泡歸因于細(xì)胞膜上VacA陰離子選擇性通道的形成。VacA除了具有空泡化作用，還直接影響線粒體功能。關(guān)于VacA如何進(jìn)入線粒體了解甚少，VacA是通過一個(gè)未知的機(jī)制以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，這是VacA研究領(lǐng)域爭議最大的地方[24]：許多觀點(diǎn)認(rèn)為P33和P55需要在線粒體膜內(nèi)形成陰離子選擇性通道。大多研究僅表明P33能夠獨(dú)立于P55形成穩(wěn)定的細(xì)胞膜通道。但近期證據(jù)[25]顯示，P55可以間接上調(diào)促凋亡因子誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，進(jìn)一步增加了不確定性。

2.1.3 BabA與胃癌的關(guān)系：BabA是一種外膜蛋白，起黏附分子的作用，在40%～95%的H.pylori菌株表達(dá)。BabA的表達(dá)能使附著于胃上皮的H.pylori影響最大化，介導(dǎo)菌體與糖化(果糖)的Lewis b抗原牢固結(jié)合。而Lewis b抗原在胃上皮細(xì)胞表面及胃黏膜都有表達(dá)[26]。感染BabA陽性菌株后胃內(nèi)細(xì)菌定植密度增加，且由于IL-8水平的增高導(dǎo)致了炎癥加重。伊朗的一項(xiàng)研究[27]，在160例H.pylori感染患者中BabA2基因的總感染率為40.6%。感染BabA2基因的胃癌患者、十二指腸患者和非潰瘍性消化不良患者分別為95%、18.1%和26.1%，BabA2基因在胃癌患者的感染率最高。

2.2 生活方式與胃癌的關(guān)系最近國內(nèi)研究[28]表明，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)與H.pylori感染呈正相關(guān)，高BMI增加感染的風(fēng)險(xiǎn)。國外有報(bào)道H.pylori感染與飲酒呈正相關(guān)，與抗生素及阿司匹林使用呈反相關(guān)[29]。

3 H.pylori與胃癌的關(guān)系

3.1 H.pylori與胃癌的相關(guān)性H.pylori涉及不同的免疫反應(yīng)機(jī)制，既保護(hù)又損害宿主。H.pylori感染引起的慢性胃炎是最強(qiáng)的引起胃癌的危險(xiǎn)因素[3]。2015年法國Plummer等[4]研究，通過更新歸因分?jǐn)?shù)(AF)評估H.pylori對全球癌癥造成的負(fù)擔(dān)，發(fā)現(xiàn)H.pylori感染形成的非賁門胃癌從所有癌癥總數(shù)的5.2%上升到6.2%，加強(qiáng)了H.pylori對癌癥的影響作用。韓國Kwak等[5]在近期的一項(xiàng)研究中篩選出1 833例充分評估的胃腺癌患者，其過去感染H.pylori、近期感染H.pylori患者分別占75.2%、22.5%，而沒有感染H.pylori的患者僅占2.3%。以上結(jié)果充分表明了大多數(shù)胃癌均與H.pylori感染有關(guān)，并具有潛伏性，應(yīng)引起重視。當(dāng)然也有例外，出現(xiàn)“印度之謎”和“非洲之謎”這些術(shù)語的國家，H.pylori感染率較高卻出現(xiàn)不成比例的低胃癌發(fā)病率或低死亡率[1]。近年來，H.pylori的“保護(hù)”作用逐漸被報(bào)道。中國最新一項(xiàng)研究中[30]對2 454例胃癌患者進(jìn)行的Meta分析表明，H.pylori感染對于胃癌的預(yù)后具有保護(hù)作用。但H.pylori作為胃癌的致癌因素觀點(diǎn)仍是主流。另外研究報(bào)道H.pylori感染對于反流性食管炎具有保護(hù)作用[31]。

3.2 根除H.pylori治療與胃癌的關(guān)系根除H.pylori可改變胃黏膜上皮細(xì)胞增殖失衡和凋亡的近狀，根除H.pylori能夠有效預(yù)防潰瘍及胃癌發(fā)生。至今多項(xiàng)研究支持了這一觀點(diǎn)[5，32-34]。最近一項(xiàng)研究[32]表明，篩查并根除H.pylori，能降低無感染癥狀亞洲高危人群的胃癌發(fā)病率。韓國Yoon等[33]通過Meta分析研究表明，胃切除術(shù)后的胃癌患者通過H.pylori根除，能夠降低殘胃癌的發(fā)生。對于既往有無H.pylori根除的患者，進(jìn)行H.pylori治療均能降低胃癌發(fā)生率和死亡率，但在無H.pylori根除的患者身上表現(xiàn)出降低趨勢更顯著[34]。

4 H.pylori疫苗的實(shí)驗(yàn)研究

H.pylori疫苗已成為H.pylori研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。雖然H.pylori疫苗已用于動(dòng)物模型的臨床調(diào)查，但還未被用于人體。最近中國宣布已經(jīng)成功地開發(fā)了H.pylori疫苗，可以有效地預(yù)防H.pylori相關(guān)性胃癌，這將是癌癥一級預(yù)防的重要突破，但疫苗應(yīng)用于人體還需要一定的時(shí)間[35]。H.pylori能夠引起先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)導(dǎo)致炎癥和抗炎反應(yīng)，使感染持久存在。因此，開發(fā)新療法和有效的H.pylori疫苗是艱巨的，也取得了一些進(jìn)展。澳大利亞Baker等[36]在一項(xiàng)研究中對小鼠皮下一起接種皰疹病毒重組糖蛋白G和H.pylori疫苗(KatA)，比單獨(dú)接種KatA產(chǎn)生的抗KatA IgG顯著增多，且H.pylori的定植密度顯著降低，表明皰疹病毒重組糖蛋白G可以提高H.pylori疫苗的保護(hù)性免疫反應(yīng)。加拿大Altman等[37]一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究表明，以葡聚糖為基礎(chǔ)合成的糖復(fù)合物對以碳水化合物為基礎(chǔ)的H.pylori疫苗的發(fā)展可以提供一種簡單和成本效益的策略。研究[38]表明，CD4+T細(xì)胞抗原與Th1佐劑組成的疫苗可以在老鼠模型中抗H.pylori感染。因此包含CD4+T細(xì)胞抗原的疫苗會(huì)是一種前景廣闊的H.pylori候選疫苗。成功的疫苗建設(shè)新方向應(yīng)遵循H.pylori毒性因子感染的免疫病理學(xué)的強(qiáng)制性學(xué)說。它是一種關(guān)于H.pylori先天反應(yīng)、黏膜炎癥和H.pylori毒力因子相互作用的新內(nèi)容，包括誘導(dǎo)免疫應(yīng)答、對H.pylori適應(yīng)性反應(yīng)的調(diào)節(jié)。如同新型疫苗平臺(tái)的建設(shè)是用于實(shí)現(xiàn)廣泛的免疫應(yīng)答，形成殺菌免疫力[39]。

綜上所述，胃癌的發(fā)生和H.pylori感染有著不同尋常的關(guān)系，多因素在不同階段起著協(xié)同作用，但H.pylori絕不是胃癌的特異病因。H.pylori與胃癌密切關(guān)系為探索胃癌的發(fā)病機(jī)理及其防治提供好的方法。全球H.pylori流行廣泛，最具成本效益的戰(zhàn)略是行H.pylori血清學(xué)檢測進(jìn)行篩查，其次是抗生素治療[40]。因此，預(yù)防工作可以廣泛地被應(yīng)用，范圍不必局限于青年人或組織病理輕度病變者[34]。H.pylori根除結(jié)合內(nèi)鏡檢查已經(jīng)表明能夠減少高胃癌發(fā)病地區(qū)的胃癌發(fā)病率[41]。全球現(xiàn)階段只能采用篩查聯(lián)合治療的方法用于預(yù)防胃癌。費(fèi)用昂貴、易產(chǎn)生副作用且導(dǎo)致抗生素耐藥性不斷增加，所以開發(fā)H.pylori疫苗作為H.pylori根除的新療法成為必然趨勢，為胃癌的研究提供新的理論和方法，但仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

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(責(zé)任編輯：王豪勛)

Research progress of the correlation between gastric cancer and Helicobacter pylori

GAO Peng, WANG Yuping, ZHOU Yongning

Department of Gastroenterology, the First Affiliated Hospital of Lanzhou University, the Key Laboratory for Gastrointestinal Diseases of Gansu Province, Lanzhou 730000, China

Helicobacter pylori (H.pylori) infection is an important correlation factor of inducing gastric cancer. Virulence genes ofH.pyloriand lifestyle may affect gastric metaplasia and canceration, but the mechanism ofH.pyloriinduced gastric cancer is still not clear, andH.pyloriinfection is recognized as a worldwide health problem. Numerous epidemiology, clinical and experimental studies support thatH.pyloriis the starting and actuation factor of the development of gastric cancer.H.pylorieradication therapy is essential in gastric cancer prognosis and prevention. The development of vaccines for the prevention of gastric cancer provides a new way of thinking. The research progress on the correlation betweenH.pyloriand gastric cancer was reviewed.

Gastric cancer; Helicobacter pylori; Virulence gene; Vaccine; Correlation

國家科技惠民計(jì)劃(2012GS620101)；國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81372145；81172366)

高鵬，碩士在讀，研究方向：消化道腫瘤。E-mail：1605543820@qq.com

周永寧，博士，教授，主任醫(yī)師，研究方向：消化道腫瘤。E-mail：yongningzhou@sina.com.cn

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.01.001

R735.2

A

1006-5709(2016)01-0001-04

2015-05-04