肝豆?fàn)詈俗冃曰颊呋屹|(zhì)結(jié)構(gòu)MRI形態(tài)學(xué)初步研究

張春蕓，王安琴，武紅利，湯嵐鳳，徐春生，盧　琦，李傳富

（1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生部，安徽合肥230038；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院影像中心，安徽合肥230031）

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肝豆?fàn)詈俗冃曰颊呋屹|(zhì)結(jié)構(gòu)MRI形態(tài)學(xué)初步研究

張春蕓1，2，王安琴1，武紅利1，湯嵐鳳1，徐春生2，盧琦2，李傳富2

（1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生部，安徽合肥230038；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院影像中心，安徽合肥230031）

［摘要］目的：利用基于體素的形態(tài)測(cè)量學(xué)（voxel-based mor phometry，VBM）方法，探討肝豆?fàn)詈俗冃裕╓ilson’s disease，WD）患者全腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)變化特點(diǎn)。方法：采集30例WD患者（WD組）及30例健康志愿者（對(duì)照組）的大腦3.0 T MRI高分辨力T1WI圖像，通過(guò)FSL-VBM軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)預(yù)處理后，利用AFNI軟件行雙樣本t檢驗(yàn)，比較2組全腦灰質(zhì)體積差異，運(yùn)算結(jié)果經(jīng)FDR校正（P=0.001，α＜0.05）。結(jié)果：WD組與對(duì)照組比較，雙側(cè)的尾狀核、蒼白球、丘腦背內(nèi)側(cè)核、小腦半球、中央前后回、島葉、額中回，腦橋基底部，左側(cè)的后扣帶回及丘腦枕灰質(zhì)體積萎縮；雙側(cè)的島葉及胼胝體，右側(cè)的顳上回、額上回、紅核，左側(cè)的顳中回、額內(nèi)側(cè)回存在灰質(zhì)體積增生。結(jié)論：WD患者灰質(zhì)核團(tuán)及大腦皮層存在廣泛灰質(zhì)體積萎縮，而部分皮層區(qū)域及少數(shù)灰質(zhì)核團(tuán)存在灰質(zhì)體積增生；灰質(zhì)異常腦區(qū)對(duì)解釋其臨床癥狀具有重要意義。

［關(guān)鍵詞］肝豆?fàn)詈俗冃?；灰質(zhì)；基于體素的形態(tài)測(cè)量學(xué)；磁共振成像

肝豆?fàn)詈俗冃杂址Q(chēng)Wilson病（Wilson’s disease，WD），1912年由Wilson［1］首先完整報(bào)道和描述，是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙性疾病。既往研究［2-6］顯示，WD患者存在廣泛的顱腦影像學(xué)異常，且可伴不同程度的腦萎縮改變，有些患者可僅表現(xiàn)為腦萎縮改變［3，5］。常規(guī)影像學(xué)檢查對(duì)WD患者腦萎縮的變化特點(diǎn)難以進(jìn)行客觀、全面、定量的分析?；隗w素的形態(tài)測(cè)量學(xué)（voxel-based morphometry，VBM）是腦形態(tài)學(xué)研究的一種技術(shù)手段［7-9］，通過(guò)定量計(jì)算局部灰質(zhì)體素的大小及信號(hào)強(qiáng)度，實(shí)現(xiàn)對(duì)全腦及腦結(jié)構(gòu)細(xì)微變化的定量體積分析，發(fā)現(xiàn)隱匿性腦結(jié)構(gòu)變化，廣泛應(yīng)用于研究腦結(jié)構(gòu)的細(xì)微變化及其與疾病之間的相關(guān)性，并進(jìn)行腦部疾病的臨床診斷和療效評(píng)估。因此，本研究擬用VBM方法，全面、定量地分析WD患者灰質(zhì)結(jié)構(gòu)變化的特點(diǎn)和規(guī)律。

1　資料與方法

1.1一般資料搜集安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院2015年4—8月住院的腦型及肝腦混合型WD 30例（WD組），均符合WD診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)［10］。其中男17例，女13例；平均（26.94±6.98）歲。病程10個(gè)月～20年，平均（7.8±5.0）年。同時(shí)選取30例健康志愿者作為對(duì)照組，其中男15例，女15例；平均（26.20±5.62）歲。所有受試者均為右利手，無(wú)其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，無(wú)精神疾病史且近期未服用精神藥物，無(wú)幽閉恐懼癥及其他MRI檢查禁忌證。詳細(xì)告知患者實(shí)驗(yàn)?zāi)康?、方法及可能存在的風(fēng)險(xiǎn)，并簽署知情同意書(shū)。

1.2儀器與方法采用GE Discovery MR 750 3.0 T超導(dǎo)型掃描儀，頭部8通道相控陣表面線(xiàn)圈，行腦部常規(guī)T2FLAIR及3D T1WI高分辨力結(jié)構(gòu)相掃描。常規(guī)T2FLAIR序列用于排除受試者與研究無(wú)關(guān)的腦部其他基礎(chǔ)病變。3D結(jié)構(gòu)相采用3D T1序列行軸位連續(xù)166層掃描，范圍覆蓋全腦。掃描參數(shù)：TR/TE 8.2 s/3.2 s，翻轉(zhuǎn)角12°，F(xiàn)OV 256mm×256mm，矩陣256×256，層厚1mm，無(wú)間隔。

1.3數(shù)據(jù)處理3D結(jié)構(gòu)相數(shù)據(jù)使用FSL（http：//fsl. fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki/版本：5.04）中基于體素的形態(tài)學(xué)分析工具包FSL-VBM完成預(yù)處理。處理步驟：①對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行腦組織提取，得到去除顱骨等非腦組織的影像數(shù)據(jù)。②將得到的腦組織圖像分割成灰質(zhì)、白質(zhì)、腦脊液，將所有的灰質(zhì)圖像通過(guò)仿射變換和非線(xiàn)性轉(zhuǎn)換后進(jìn)行平均，在分辨率為2 mm×2 mm×2 mm的標(biāo)準(zhǔn)空間中創(chuàng)建對(duì)稱(chēng)的、本研究特定的自定義灰質(zhì)模板。③將圖像重新配準(zhǔn)到該自定義灰質(zhì)模板上；配準(zhǔn)得到的圖像再乘以變形場(chǎng)的Jacobian矩陣，校正配準(zhǔn)過(guò)程中由局部縮放所產(chǎn)生的影響；用3 mm的高斯核對(duì)調(diào)節(jié)、轉(zhuǎn)換后的圖像進(jìn)行平滑處理并運(yùn)行一般線(xiàn)性模型分析（initial GLM analysis）。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析將上述步驟處理得到的個(gè)體數(shù)據(jù)運(yùn)用AFNI軟件（http：//afni.nimh.nih.gov/afni/版本：Linux xorg7 64bit）行雙樣本t檢驗(yàn)，分析WD患者與對(duì)照組之間的全腦灰質(zhì)體積差異。用多重對(duì)比校正（FDR校正，P=0.001，α＜0.05），提取差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的腦區(qū)，每個(gè)腦區(qū)簇體積＞99個(gè)體素；將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的體素疊加于標(biāo)準(zhǔn)化后的3D T1WI生成為彩圖，顯示結(jié)果圖像，記錄激活區(qū)域、激活強(qiáng)度及MNI坐標(biāo)，并確定灰質(zhì)相對(duì)應(yīng)的Brodmann分區(qū)。

2　結(jié)果

2組共發(fā)現(xiàn)21個(gè)簇存在灰質(zhì)結(jié)構(gòu)上的體素異常：WD組在雙側(cè)的尾狀核、蒼白球、丘腦背內(nèi)側(cè)核、小腦半球及腦橋基底部灰質(zhì)體積明顯低于對(duì)照組；雙側(cè)的中央前后回（BA3、4）、島葉（BA13）、額中回（BA6），左側(cè)的后扣帶回（BA31）、丘腦枕亦發(fā)現(xiàn)WD組灰質(zhì)體積的減少。在雙側(cè)的島葉（BA13）、胼胝體，右側(cè)的顳上回（BA22）、額上回（SMA）、紅核，以及的左顳中回（BA21）、額內(nèi)側(cè)回（BA10）WD組較對(duì)照組灰質(zhì)體積增多（具體激活部位、Brodmann分區(qū)及坐標(biāo)等見(jiàn)表1及圖1，2）。

3　討論

3.1 WD腦萎縮區(qū)域本研究中，WD組在雙側(cè)的尾狀核、蒼白球、丘腦背內(nèi)側(cè)核、小腦半球及腦橋基底部較對(duì)照組均有灰質(zhì)體積的明顯減少，與文獻(xiàn)［2-6］報(bào)道的WD經(jīng)典的主要損害部位一致。另外，雙側(cè)的中央前/后回（BA3/4）、額中回（BA6）、島葉（BA13），左側(cè)的后扣帶回及丘腦枕亦有灰質(zhì)體積的減少。盡管WD患者隨病情進(jìn)展，異常信號(hào)可累及大腦皮層［11］，但目前對(duì)WD患者大腦皮層結(jié)構(gòu)改變的報(bào)道相對(duì)較少。因此，基于VBM方法可更好顯示出WD患者大腦皮層結(jié)構(gòu)的隱匿性損傷。

表1 2組VBM組間數(shù)據(jù)分析

已證實(shí)引起WD灰質(zhì)信號(hào)改變的主要原因是由于銅異常沉積于腦血管周?chē)斐删植咳毖运[、神經(jīng)細(xì)胞變性、膠質(zhì)增生及神經(jīng)元囊性變［12］；最終由于神經(jīng)細(xì)胞壞死、神經(jīng)元丟失引起WD腦形態(tài)學(xué)的改變。Strecker等［13］推測(cè)腦萎縮改變最有可能反映銅誘導(dǎo)的早期、不可逆的神經(jīng)變性。

WD影像學(xué)改變與臨床表現(xiàn)具有相關(guān)性，已得到廣泛認(rèn)可［2，14］。WD患者的神經(jīng)癥狀以姿位性/意向性震顫、肌張力障礙、吞咽困難和構(gòu)音障礙等最常見(jiàn)。尾狀核、蒼白球、丘腦背內(nèi)側(cè)核、小腦半球及腦橋基底部參與了廣義錐體外系的組成，尤其尾狀核及蒼白球是紋狀體的重要組成結(jié)構(gòu)，主要參與隨意運(yùn)動(dòng)的穩(wěn)定、肌張力的維持，以及肢體姿勢(shì)的調(diào)節(jié)活動(dòng)。雙側(cè)中央前/后回（BA3/4）、額中回（BA6）均為與運(yùn)動(dòng)功能相關(guān)的腦區(qū)。中央前/后回（BA3/4）是初級(jí)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮層，主要接受本體感覺(jué)沖動(dòng)，以感受身體的位置、姿勢(shì)和運(yùn)動(dòng)感覺(jué)，并發(fā)出纖維支配骨骼肌的隨意運(yùn)動(dòng)。額中回（BA6）作為錐體外系皮質(zhì)區(qū)，發(fā)出纖維至丘腦、基底神經(jīng)節(jié)、紅核、黑質(zhì)，與聯(lián)合運(yùn)動(dòng)和姿勢(shì)動(dòng)作協(xié)調(diào)有關(guān)。Sudmeyer等［15］通過(guò)分析WD患者M(jìn)RI基底神經(jīng)節(jié)的損傷與統(tǒng)一帕金森病評(píng)分量表（UPDRS）運(yùn)動(dòng)震顫評(píng)分，發(fā)現(xiàn)兩者呈顯著正相關(guān)，并首次證實(shí)WD患者震顫與蒼白球、尾狀核頭及黑質(zhì)的病變相關(guān)聯(lián)。進(jìn)一步研究［16-17］發(fā)現(xiàn)，WD患者的姿位性震顫與包括對(duì)側(cè)初級(jí)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮層（S1/M1）、高級(jí)皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)（運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)前區(qū)PMA，輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)SMA）、后頂葉皮層（PPC）、丘腦及同側(cè)小腦在內(nèi)的網(wǎng)絡(luò)有顯著一致性，因此推測(cè)WD姿位性震顫生成與小腦-丘腦-皮層的網(wǎng)絡(luò)同步。本研究中小腦、丘腦、中央前后回及額中回的灰質(zhì)萎縮與Sudmeyer等［15］研究一致，因此筆者推測(cè)WD患者錐體外系癥狀與小腦-丘腦-皮層回路參與的運(yùn)動(dòng)功能改變有關(guān)。值得一提的是，本研究中紋狀體、丘腦同時(shí)發(fā)現(xiàn)了灰質(zhì)萎縮，紋狀體-丘腦-皮層運(yùn)動(dòng)回路是否參與WD患者運(yùn)動(dòng)功能改變有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

近年來(lái)，WD的精神癥狀及認(rèn)知損害癥狀受到廣泛關(guān)注。扣帶回屬于邊緣系統(tǒng)，與內(nèi)臟活動(dòng)及情緒行為的調(diào)節(jié)緊密相聯(lián)。有學(xué)者［18］提出WD精神障礙的發(fā)病機(jī)制是額葉-邊緣系統(tǒng)環(huán)路受損所致。丘腦枕核被證實(shí)參與多條加工情緒信息的神經(jīng)通路，因而在情緒信息加工中具有重要作用［19］。因此，筆者推測(cè)扣帶回及丘腦枕體積萎縮可能與WD精神癥狀的產(chǎn)生有一定的相關(guān)性。

3.2 WD腦增生區(qū)域除萎縮區(qū)域外，本研究另外發(fā)現(xiàn)了部分灰質(zhì)增生的區(qū)域，主要包括右側(cè)的額上回（SMA）、顳上回（BA22）、紅核，左側(cè)的顳中回（BA21）、額內(nèi)側(cè)回（BA10），以及雙側(cè)的島葉（BA13）、胼胝體。目前尚無(wú)有關(guān)WD患者灰質(zhì)增生的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。

額上回（SMA）即輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)，位于大腦半球內(nèi)側(cè)面旁中央小葉前方，為背外側(cè)面運(yùn)動(dòng)前區(qū)在大腦半球內(nèi)側(cè)面的延伸，該區(qū)有軀體運(yùn)動(dòng)和內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)功能，發(fā)出纖維加入錐體束。在正常情況下，該區(qū)域不發(fā)揮或僅發(fā)揮很少的作用［20］。紅核與紋狀體、丘腦、小腦核團(tuán)、大腦皮質(zhì)等存在廣泛的纖維聯(lián)系，主要通過(guò)皮質(zhì)紅核束及小腦紅核脊髓束等輔助隨意運(yùn)動(dòng)［21］。顳上回、顳中回及額內(nèi)側(cè)回參與感覺(jué)及運(yùn)動(dòng)功能的整合處理。由于WD患者參與錐體外系組成的腦區(qū)存在廣泛的灰質(zhì)萎縮且其相關(guān)運(yùn)動(dòng)功能受損，筆者推測(cè)上述灰質(zhì)增生腦區(qū)可能由于皮層功能重組引起，參與了WD患者運(yùn)動(dòng)功能代償，屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種代償性調(diào)節(jié)機(jī)制。

島葉（BA13）在本研究中同時(shí)出現(xiàn)了萎縮與增生的結(jié)構(gòu)改變。島葉現(xiàn)已證實(shí)參與厭惡情緒及成癮的形成、痛覺(jué)的調(diào)控、抑郁情緒的產(chǎn)生及語(yǔ)言的計(jì)劃等［22］。島葉形態(tài)學(xué)的雙向改變是否參與WD精神癥狀的產(chǎn)生有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

3.3影響VBM準(zhǔn)確性因素及本研究臨床價(jià)值VBM方法自2000年由Ashbuner等［23］正式提出后，廣泛應(yīng)用于腦結(jié)構(gòu)研究、精神疾病研究及腦退行性疾病研究等領(lǐng)域。盡管VBM技術(shù)不斷發(fā)展，但其本身存在一定的局限性，數(shù)據(jù)預(yù)處理過(guò)程中個(gè)體間變異可降低組間差異的靈敏性，數(shù)據(jù)平滑過(guò)程中平滑核不恰當(dāng)?shù)倪x擇也會(huì)增加假陽(yáng)性率等。筆者認(rèn)為提高原始圖像的分辨力及信號(hào)均勻度，圖像配準(zhǔn)方法的改進(jìn)，以及更多統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的應(yīng)用，可有效提高VBM結(jié)果的準(zhǔn)確性。

本研究通過(guò)VBM方法，從體素層面顯示W(wǎng)D患者腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)WD患者在常規(guī)影像學(xué)表現(xiàn)異常的腦區(qū)存在顯著的灰質(zhì)萎縮，部分皮層等區(qū)域存在常規(guī)影像學(xué)不易觀察到的隱匿性灰質(zhì)結(jié)構(gòu)損傷；部分皮層區(qū)域及少數(shù)灰質(zhì)核團(tuán)存在灰質(zhì)增生改變。上述灰質(zhì)結(jié)構(gòu)改變?yōu)榕R床療效觀察及病情監(jiān)測(cè)提供了另一客觀指標(biāo)。更重要的是，這些灰質(zhì)結(jié)構(gòu)異常的腦區(qū)為解釋W(xué)D患者臨床癥狀提供了客觀依據(jù)，為WD神經(jīng)精神癥狀的中樞神經(jīng)機(jī)制研究提供了神經(jīng)解剖基礎(chǔ)及新的契機(jī)。

本研究存在一定局限性，未將相關(guān)臨床癥狀指標(biāo)與實(shí)驗(yàn)結(jié)果做相關(guān)性分析，導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)結(jié)果與臨床癥狀之間的關(guān)系僅處于推測(cè)階段；另外，患者病程持續(xù)時(shí)間與本實(shí)驗(yàn)結(jié)果的相關(guān)性亦不顯著；在以后的研究中，將完善患者相關(guān)臨床信息采集，并加強(qiáng)隨訪力度、進(jìn)行長(zhǎng)期縱向比較研究，使研究更加深入、準(zhǔn)確。

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圖1　肝豆?fàn)詈诵宰儯╓D）患者基于體素的形態(tài)測(cè)量學(xué)（VBM）腦功能激活區(qū)（n=30，P=0.001，α＜0.05，cl=99）。藍(lán)色代表萎縮，紅色代表增生。雙側(cè)的尾狀核、蒼白球、丘腦背內(nèi)側(cè)核、小腦半球及腦橋基底部灰質(zhì)體積明顯低于對(duì)照組，雙側(cè)的中央前后回、島葉、額中回，左側(cè)的后扣帶回及丘腦枕WD組灰質(zhì)體積減少；在雙側(cè)的島葉、胼胝體，右側(cè)的顳上回、額上回、紅核及左側(cè)的顳中回、額內(nèi)側(cè)回WD組較對(duì)照組灰質(zhì)體積增多圖2 WD患者VBM分析結(jié)果的3D圖方位標(biāo)記（P=0.001，α＜0.05，cl=99）　圖2a，2b　分別為表面觀和內(nèi)側(cè)面觀。藍(lán)色代表萎縮，紅色代表增生。雙側(cè)的尾狀核、蒼白球、丘腦背內(nèi)側(cè)核、小腦半球及腦橋基底部灰質(zhì)體積明顯低于對(duì)照組，雙側(cè)的中央前后回、島葉、額中回，左側(cè)的后扣帶回及丘腦枕WD組灰質(zhì)體積減少；在雙側(cè)的島葉、胼胝體，右側(cè)的顳上回、額上回、紅核及左側(cè)的顳中回、額內(nèi)側(cè)回WD組較對(duì)照組灰質(zhì)體積增多

Preliminary MRI morphology study on cerebral gray matter in Wilson’s disease

ZHANG Chunyun，WANG Anqin，WU Hongli，TANG Lanfeng，XU Chunsheng，LU Qi，LI Chuanfu.

Anhui University of Chinese Medicine，Anhui，230038，China.

［Abstract］Objective：To investigate the cerebral gray matter volume in Wilson’s disease（WD）with voxel-based morphometry （VBM）. Methods：30 cases of WD patients and 30 cases of healthy volunteers were recruited to get three-dimensional（3D）brain structures image with GE 3.0 T MRI scanner. The data preprocessing was performed with VBM，and then the differences in volume between two groups were demonstrated by statistical analysis with the program of AFNI，corrected using false discovery rate（FDR）simulations with P=0.001，α＜0.05. Results：Compared to controls，WD patients showed decreasing gray matter volume in bilateral caudate nucleus，globus pallidus，thalamus，cerebellum，pons，precentral gyrus，postcentral gyrus，insular lobe，middle frontal gyrus and left posterior cingulated，pulvinar. Besides，increasing gray matter volume were also observed in bilateral insular lobe and corpus callosum，right superior temporal gyrus，superior frontal gyrus，red nucleus and left of middle temporal gyrus，medial frontal gyrus. Conclusion：Decreasing gray matter volume is widespread in brain of WD patients，and increasing gray matter volume in several cerebral regions，which might significantly correlated with the clinical symptoms.

［Key words］Hepatolenticular degeneration；Gray matter；Voxel-based morphometry；Magnetic resonance imaging

收稿日期（2015-12-07）

［通信作者］李傳富，E-mail：13956078816@126.com。

［基金項(xiàng)目］國(guó)家973計(jì)劃項(xiàng)目（2010CB530505）；安徽中醫(yī)藥大學(xué)青年科學(xué)研究基金（2015qn016）。

DOI：10.3969/j.issn.1672-0512.2016.03.002