慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)　中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)

?

·共識(shí)與指南·

慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)*

關(guān)鍵詞肝炎，乙型，慢性；治療；預(yù)防；指南

The Guideline of Prevention and Treatment for Chronic Hepatitis B: A 2015 Update

ChineseSocietyofHepatology,ChineseMedicalAssociation;ChineseSocietyofInfectiousDiseases,ChineseMedicalAssociation.

Co-correspondence to: HOU Jinlin, Department of Infectious Diseases and Hepatology Unit, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou (510515), Email: jlhou@smu.edu.cn; WEI Lai, Peking University People’s Hospital, Peking University Hepatology Institute, Beijing (100044), Email: weilai@pkuph.edu.cn

Key wordsHepatitis B, Chronic;Therapy;Prevention;Guidebooks

本指南為規(guī)范慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)的預(yù)防、診斷和抗病毒治療而制訂，涉及CHB其他治療方法和策略請(qǐng)參閱相關(guān)指南和共識(shí)。

中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)于2005年組織國(guó)內(nèi)有關(guān)專(zhuān)家制訂了《慢性乙型肝炎防治指南》(第1版)，并于2010年第1次修訂。近5年來(lái)，國(guó)內(nèi)外有關(guān)CHB的基礎(chǔ)和臨床研究取得很大進(jìn)展，為此我們對(duì)本指南再次修訂。

本指南旨在幫助臨床醫(yī)師在CHB的預(yù)防、診斷和抗病毒治療中作出合理決策，但不是強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，也不可能涵蓋或解決CHB診治和管理中的所有問(wèn)題。因此，臨床醫(yī)師在面對(duì)某一患者時(shí)，應(yīng)在充分了解有關(guān)本病的最佳臨床證據(jù)、認(rèn)真考慮患者具體病情及其意愿的基礎(chǔ)上，根據(jù)自己的專(zhuān)業(yè)知識(shí)、臨床經(jīng)驗(yàn)和可利用的醫(yī)療資源，制訂全面、合理的診療方案。我們將根據(jù)國(guó)內(nèi)外有關(guān)進(jìn)展，繼續(xù)對(duì)本指南進(jìn)行不斷更新和完善。

本指南中證據(jù)等級(jí)分為A、B、C三個(gè)級(jí)別，推薦等級(jí)分為1、2兩個(gè)級(jí)別(表l，根據(jù)GRADE分級(jí)修訂)。

一、術(shù)語(yǔ)

慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染(chronic HBV infection)：HBsAg和(或)HBV DNA陽(yáng)性6個(gè)月以上。

CHB：由HBV持續(xù)感染引起的慢性肝臟炎癥性疾病，可分為HBeAg陽(yáng)性CHB和HBeAg陰性CHB。

HBeAg陽(yáng)性CHB(HBeAg positive CHB)：血清HBsAg陽(yáng)性，HBeAg陽(yáng)性，HBV DNA陽(yáng)性，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)持續(xù)或反復(fù)升高，或有肝組織學(xué)病變。

HBeAg陰性CHB(HBeAg negative CHB)：血清HBsAg陽(yáng)性，HBeAg陰性，HBV DNA陽(yáng)性，ALT持續(xù)或反復(fù)升高，或有肝組織學(xué)病變。

表1　推薦意見(jiàn)的證據(jù)和推薦等級(jí)

非活動(dòng)性HBsAg攜帶者(inactive HBsAg carrier)：血清HBsAg陽(yáng)性，HBeAg陰性，HBV DNA低于檢測(cè)值下限，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，每次至少間隔3個(gè)月，ALT均在正常范圍。肝組織學(xué)檢查結(jié)果顯示組織學(xué)活動(dòng)指數(shù)(HAI)評(píng)分<4或根據(jù)其他半定量計(jì)分系統(tǒng)判定病變輕微。

乙型肝炎康復(fù)(resolved hepatitis B)：既往有急性乙型肝炎或CHB病史，HBsAg陰性，抗-HBs陽(yáng)性或陰性，抗-HBc陽(yáng)性，HBV DNA低于檢測(cè)值下限，ALT在正常范圍。

乙型肝炎急性發(fā)作(acute exacerbation or flare of hepatitis B)：排除其他肝損傷因素后ALT升高至正常值上限(ULN)10倍以上。

乙型肝炎再活動(dòng)(reactivation of hepatitis B)：HBV DNA持續(xù)穩(wěn)定的患者，HBV DNA升高≥2 log10IU/mL，或基線HBV DNA陰性者由陰性轉(zhuǎn)為陽(yáng)性，且≥100 IU/mL，缺乏基線HBV DNA者HBV DNA≥20 000 IU/mL?；颊咄俅纬霈F(xiàn)ALT升高和肝臟炎癥壞死。常發(fā)生于非活動(dòng)性HBsAg攜帶者或乙型肝炎康復(fù)者，特別是在接受免疫抑制治療或化療時(shí)。

HBeAg陰轉(zhuǎn)(HBeAg clearance)：既往HBeAg陽(yáng)性的患者HBeAg消失。

HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換(HBeAg seroconversion)：既往HBeAg陽(yáng)性的患者HBeAg陰轉(zhuǎn)，出現(xiàn)抗-HBe。

HBeAg逆轉(zhuǎn)(HBeAg reversion)：既往HBeAg陰性、抗-HBe陽(yáng)性的患者再次出現(xiàn)HBeAg。

組織學(xué)應(yīng)答(histological response)：肝組織炎癥壞死評(píng)分降低≥2，且無(wú)肝纖維化評(píng)分的增高；或按Metavir評(píng)分，肝纖維化評(píng)分降低≥1。

完全應(yīng)答(complete response)：持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答，且HBsAg陰轉(zhuǎn)或伴有抗-HBs陽(yáng)轉(zhuǎn)。

臨床治愈(clinical cure)：持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答，且HBsAg陰轉(zhuǎn)或伴有抗-HBs陽(yáng)轉(zhuǎn)，ALT正常，肝組織學(xué)病變輕微或無(wú)病變。

原發(fā)性無(wú)應(yīng)答(primary nonresponse)：核苷(酸)類(lèi)藥物[nucleos(t)ide analogs， NAs]治療依從性良好的患者，治療12周時(shí)HBV DNA較基線下降幅度<1 log10IU/mL或24周時(shí)HBV DNA較基線下降幅度<2 log10IU/mL。

應(yīng)答不佳或部分病毒學(xué)應(yīng)答(suboptimal or partial virological response)：NAs治療依從性良好的患者，治療24周時(shí)HBV DNA較基線下降幅度>2 log10IU/mL，但仍然可以檢測(cè)到。

病毒學(xué)應(yīng)答(virological response)：治療過(guò)程中血清HBV DNA低于檢測(cè)值下限。

病毒學(xué)突破(virological breakthrough)：NAs治療依從性良好的患者，在未更改治療的情況下，HBV DNA水平比治療中最低點(diǎn)上升1個(gè)log值，或一度陰轉(zhuǎn)后又轉(zhuǎn)為陽(yáng)性，并在1個(gè)月后以相同試劑重復(fù)檢測(cè)得以確定，可有或無(wú)ALT升高。

病毒學(xué)復(fù)發(fā)(viral relapse)：獲得病毒學(xué)應(yīng)答的患者停藥后，間隔1個(gè)月2次檢測(cè)HBV DNA均>2 000 IU/mL。

臨床復(fù)發(fā)(clinical relapse)：病毒學(xué)復(fù)發(fā)且ALT>2×ULN，但應(yīng)排除其他因素引起的ALT升高。

持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(sustained off-treatment virological res-ponse)：停止治療后血清HBV DNA持續(xù)低于檢測(cè)值下限。

耐藥(drug resistance)：檢測(cè)到與NAs相關(guān)的HBV耐藥基因突變，稱(chēng)為基因型耐藥(genotypic resistance)。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示抗病毒藥物敏感性降低，且與基因型耐藥相關(guān)，稱(chēng)為表型耐藥(phenotypic resistance)。針對(duì)一種抗病毒藥物出現(xiàn)的耐藥突變對(duì)另一種或幾種抗病毒藥物也出現(xiàn)耐藥，稱(chēng)為交叉耐藥(cross resistance)。至少對(duì)兩種不同類(lèi)別的NAs耐藥，稱(chēng)為多藥耐藥(multidrug resistance)。

二、流行病學(xué)和預(yù)防

流行病學(xué)

HBV感染呈世界性流行，但不同地區(qū)HBV感染的流行強(qiáng)度差異很大。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)報(bào)道，全球約20億人曾感染HBV，其中2.4億人為慢性HBV感染者[1]，每年約有65萬(wàn)人死于HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌(HCC)[2]。全球肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起者所占比率分別為30%和45%[2-3]。我國(guó)肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起者占比分別為60%和80%[4]。由于乙型肝炎疫苗免疫的普及，急性HBV感染明顯減少，隨著感染HBV人口的老齡化，再加上抗病毒藥物的廣泛應(yīng)用，近年HBeAg陰性CHB患者的比率有所上升[5]。

2006年全國(guó)乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查表明，我國(guó)1～59歲一般人群HBsAg攜帶率為7.18%[6-7]。據(jù)此推算，我國(guó)有慢性HBV感染者約9 300萬(wàn)人，其中CHB患者約2 000萬(wàn)例[8]。2014年中國(guó)疾病預(yù)防控制中心(CDC)開(kāi)展的全國(guó)1～29歲人群乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，1～4歲、5～14歲和15～29歲人群HBsAg檢出率分別為0.32%、0.94%和4.38%。

HBV主要經(jīng)血(如不安全注射等)、母嬰和性接觸傳播[9]。由于對(duì)獻(xiàn)血員實(shí)施了嚴(yán)格的HBsAg和HBV DNA篩查，由輸血或血液制品引起的HBV感染已較少發(fā)生；經(jīng)破損的皮膚或黏膜傳播主要是由于使用未經(jīng)嚴(yán)格消毒的醫(yī)療器械、侵入性診療操作、不安全注射特別是注射毒品等；其他如修足、文身、扎耳環(huán)孔、醫(yī)務(wù)人員工作中的意外暴露、共用剃須刀和牙刷等也可傳播[10]。母嬰傳播主要發(fā)生在圍生期，大多是在分娩時(shí)接觸HBV陽(yáng)性母親的血液和體液。隨著乙型肝炎疫苗聯(lián)合乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)的應(yīng)用，母嬰傳播已明顯減少[10]。與HBV陽(yáng)性者發(fā)生無(wú)防護(hù)的性接觸，特別是有多個(gè)性伴侶者，其感染HBV的危險(xiǎn)性增高。

HBV不經(jīng)呼吸道和消化道傳播，因此日常學(xué)習(xí)、工作或生活接觸，如同一辦公室工作(包括共用計(jì)算機(jī)等辦公用品)、握手、擁抱、住同一宿舍、同一餐廳用餐、共用廁所等無(wú)血液暴露的接觸不會(huì)傳染HBV。流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)研究未發(fā)現(xiàn)HBV能經(jīng)吸血昆蟲(chóng)(蚊、臭蟲(chóng)等)傳播[9]。

預(yù)防

(一)乙型肝炎疫苗預(yù)防

接種乙型肝炎疫苗是預(yù)防HBV感染最有效的方法。乙型肝炎疫苗的接種對(duì)象主要是新生兒[11]，其次為嬰幼兒，15歲以下未免疫人群和高危人群(如醫(yī)務(wù)人員、經(jīng)常接觸血液的人員、托幼機(jī)構(gòu)工作人員、器官移植患者、經(jīng)常輸血或血液制品者、免疫功能低下者、HBsAg陽(yáng)性者的家庭成員、男男同性性行為、有多個(gè)性伴侶者、靜脈內(nèi)注射毒品者等)。

乙型肝炎疫苗全程需按照0、1、6個(gè)月的程序接種3針，即接種第l針疫苗后，在1個(gè)月和6個(gè)月時(shí)分別接種第2和第3針。新生兒接種第1針乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h 內(nèi)，越早越好。接種部位新生兒為臀前部外側(cè)肌肉內(nèi)或上臂三角肌肌內(nèi)注射，兒童和成人為上臂三角肌中部肌內(nèi)注射。

單用乙型肝炎疫苗阻斷HBV母嬰傳播的阻斷率為87.8%[12]。對(duì)HBsAg陽(yáng)性母親的新生兒，應(yīng)在出生后24 h內(nèi)盡早(最好在出生后12 h內(nèi))注射HBIG，劑量應(yīng)≥100 IU，同時(shí)在不同部位接種10 μg重組酵母乙型肝炎疫苗，在1個(gè)月和6個(gè)月時(shí)分別接種第2和第3針，可顯著提高母嬰傳播的阻斷成功率[13-14]。新生兒在出生后12 h內(nèi)注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg陽(yáng)性母親的哺乳[10]。

HBV DNA水平是影響HBV母嬰傳播最為關(guān)鍵的因素[13]。HBV DNA水平較高(>106IU/mL)母親的新生兒更易發(fā)生母嬰傳播。近年有研究顯示，這部分母親在妊娠中后期應(yīng)口服抗病毒藥物，使產(chǎn)前血清HBV DNA水平降低，以進(jìn)一步提高母嬰阻斷成功率[14-17]。具體請(qǐng)參見(jiàn)本指南“特殊人群抗病毒治療推薦意見(jiàn)——妊娠/生育相關(guān)情況處理”。

對(duì)HBsAg陰性母親所生新生兒可用10 μg重組酵母乙型肝炎疫苗免疫；對(duì)新生兒時(shí)期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應(yīng)進(jìn)行補(bǔ)種，劑量為10 μg重組酵母乙型肝炎疫苗或20 μg中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞(Chinese hamster ovary, CHO)重組乙型肝炎疫苗；對(duì)成人建議接種3針20 μg重組酵母乙型肝炎疫苗或20 μg CHO重組乙型肝炎疫苗。對(duì)免疫功能低下或無(wú)應(yīng)答者，應(yīng)增加疫苗接種劑量(如60 μg)和針次；對(duì)3針免疫程序無(wú)應(yīng)答者可再接種1針60 μg或3針20 μg乙型肝炎疫苗，并于第2次接種后1～2個(gè)月檢測(cè)血清抗-HBs，如仍無(wú)應(yīng)答，可再接種1針60 μg重組酵母乙型肝炎疫苗。

接種乙型肝炎疫苗后有抗體應(yīng)答者的保護(hù)效果一般至少可持續(xù)12年[18]，因此一般人群無(wú)需進(jìn)行抗-HBs監(jiān)測(cè)或加強(qiáng)免疫。但對(duì)高危人群可進(jìn)行抗-HBs監(jiān)測(cè)，如抗-HBs<10 mIU/mL，可給予加強(qiáng)免疫[19]。

(二)意外暴露后預(yù)防

當(dāng)有破損的皮膚或黏膜意外暴露于HBV感染者的血液或體液后，可按以下方法處理。

1. 血清學(xué)檢測(cè)：應(yīng)立即檢測(cè)HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和肝功能，酌情在3個(gè)月和6個(gè)月內(nèi)復(fù)查。

2．主動(dòng)和被動(dòng)免疫：對(duì)已接種過(guò)乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs陽(yáng)性者，可不進(jìn)行特殊處理。對(duì)未接種過(guò)乙型肝炎疫苗，或雖接種過(guò)乙型肝炎疫苗，但抗-HBs<10 mIU/L或抗-HBs水平不詳者，應(yīng)立即注射HBIG 200～400 IU，并同時(shí)在不同部位接種1針乙型肝炎疫苗(20 μg)，在1個(gè)月和6個(gè)月后分別接種第2和第3針(各20 μg)。

(三)對(duì)患者和攜帶者的管理

對(duì)已經(jīng)確定的HBsAg陽(yáng)性者，應(yīng)按規(guī)定向當(dāng)?shù)丶膊☆A(yù)防 控制中心報(bào)告，并建議對(duì)患者的家庭成員進(jìn)行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs檢測(cè)，并對(duì)其中的易感者(上述3種標(biāo)記物均陰性者)接種乙型肝炎疫苗。

乙型肝炎患者和HBV攜帶者的傳染性高低主要取決于血液中的HBV DNA水平，與血清ALT、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)或膽紅素水平無(wú)關(guān)。對(duì)乙型肝炎患者和攜帶者的隨訪見(jiàn)本指南“患者的隨訪管理”。

對(duì)慢性HBV感染者和非活動(dòng)性HBsAg攜帶者，除不能捐獻(xiàn)血液、組織器官以及從事國(guó)家明文規(guī)定的職業(yè)或工種外，可照常工作和學(xué)習(xí)，但應(yīng)定期進(jìn)行醫(yī)學(xué)隨訪。

(四)切斷傳播途徑

應(yīng)大力推廣安全注射(包括針灸的針具)，并嚴(yán)格遵循醫(yī)院感染管理中的預(yù)防原則。服務(wù)行業(yè)所用的理發(fā)、刮臉、修腳、穿刺、文身等器具也應(yīng)嚴(yán)格消毒。注意個(gè)人衛(wèi)生，杜絕共用剃須刀、牙具等用品。若性伴侶為HBsAg陽(yáng)性者，應(yīng)接種乙型肝炎疫苗或使用安全套；在性伴侶健康狀況不明的情況下，一定要使用安全套，以預(yù)防乙型肝炎以及其他血源性或性傳播疾病。對(duì)HBsAg陽(yáng)性的孕婦，應(yīng)避免羊膜腔穿刺，保證胎盤(pán)的完整性，盡量減少新生兒暴露于母血的機(jī)會(huì)。

推薦意見(jiàn)1：對(duì)HBsAg陽(yáng)性母親的新生兒，應(yīng)在出生后24 h內(nèi)盡早(最好在出生后12 h內(nèi))注射HBIG，劑量應(yīng)≥100 IU，同時(shí)在不同部位接種10 μg重組酵母乙型肝炎疫苗，在1個(gè)月和6個(gè)月時(shí)分別接種第2和第3針(A1)。

推薦意見(jiàn)2：對(duì)新生兒時(shí)期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應(yīng)進(jìn)行補(bǔ)種，劑量為10 μg重組酵母乙型肝炎疫苗或20 μg CHO重組乙型肝炎疫苗(A1)。

推薦意見(jiàn)3：新生兒在出生后12 h內(nèi)注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg陽(yáng)性母親的哺乳(B1)。

推薦意見(jiàn)4：對(duì)免疫功能低下或無(wú)應(yīng)答者，應(yīng)增加疫苗接種劑量(如60 μg)和針次；對(duì)3針免疫程序無(wú)應(yīng)答者可再接種1針60 μg或3針20 μg乙型肝炎疫苗，并于第2次接種后1～2個(gè)月檢測(cè)血清抗-HBs，如仍無(wú)應(yīng)答，可再接種1針60 μg重組酵母乙型肝炎疫苗(A1)。

三、病原學(xué)

HBV 屬嗜肝DNA 病毒科(hepadnaviridae)，基因組長(zhǎng)約3.2 kb，為部分雙鏈環(huán)狀DNA。其基因組編碼HBsAg、HBeAg、HBcAg、病毒DNA多聚酶和HBx蛋白。HBV的抵抗力雖較強(qiáng)，但65 ℃ 10 h、煮沸10 min 或高壓蒸氣均可滅活HBV。環(huán)氧乙烷、戊二醛、過(guò)氧乙酸和碘伏對(duì)HBV也有較好的滅活效果。

近年研究發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞膜上的鈉離子-?；悄懰?協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(sodium taurocholate cotransporting polypeptide, NTCP)是HBV感染所需的細(xì)胞膜受體[20]。當(dāng)HBV侵入肝細(xì)胞后，部分雙鏈環(huán)狀HBV DNA在細(xì)胞核內(nèi)以負(fù)鏈DNA 為模板延長(zhǎng)正鏈以修補(bǔ)正鏈中的裂隙區(qū)，形成共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)；然后以cccDNA 為模板，轉(zhuǎn)錄成幾種不同長(zhǎng)度的mRNA，分別作為前基因組RNA并編碼HBV的各種抗原。cccDNA半壽(衰)期較長(zhǎng)，難以從體內(nèi)徹底清除，對(duì)慢性感染起重要作用。HBV至少有A-J這幾個(gè)基因型[21]，我國(guó)以B型和C型為主。HBV基因型與疾病進(jìn)展和干擾素α(IFNα)治療應(yīng)答有關(guān)，與C基因型感染者相比，B 基因型感染者較少進(jìn)展為慢性肝炎、肝硬化和HCC[22-24]。HBeAg陽(yáng)性患者對(duì)IFNα治療的應(yīng)答率，B基因型高于C基因型，A基因型高于D基因型。病毒準(zhǔn)種可能在HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、免疫清除以及抗病毒治療應(yīng)答中具有重要意義[25-27]。

四、自然史和發(fā)病機(jī)制

1. 自然史：HBV感染的自然史取決于病毒、宿主和環(huán)境之間的相互作用。HBV感染時(shí)的年齡是影響慢性化最主要的因素。在圍生期和嬰幼兒時(shí)期感染HBV者中，分別有90%和25%～30%將發(fā)展為慢性感染，而5歲以后感染者中僅有5%～10%發(fā)展為慢性感染[28]。我國(guó)HBV感染者多為圍生期或嬰幼兒時(shí)期感染。

嬰幼兒期HBV感染者的自然史一般可人為劃分為四期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活動(dòng)或低(非)復(fù)制期和再活動(dòng)期[29]。

免疫耐受期：血清HBsAg和HBeAg陽(yáng)性，HBV DNA水平高，ALT正常，肝組織無(wú)明顯異常或輕度炎癥壞死，無(wú)或僅有緩慢的肝纖維化進(jìn)展[30]。

免疫清除期：血清HBV DNA 水平>2 000 IU/mL，ALT持續(xù)或間歇升高，肝組織中度或嚴(yán)重炎癥壞死，肝纖維化可快速進(jìn)展，部分可發(fā)展為肝硬化和肝功能衰竭。

低(非)復(fù)制期：血清HBeAg陰性、抗-HBe陽(yáng)性，HBV DNA水平低或檢測(cè)不到，ALT 正常，肝組織無(wú)炎癥或僅有輕度炎癥。在發(fā)展為明顯肝病之前出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的此期患者，發(fā)生肝硬化和HCC的風(fēng)險(xiǎn)明顯減小。

再活動(dòng)期：5%～15%的非活動(dòng)期患者可出現(xiàn)一次或數(shù)次肝炎發(fā)作，表現(xiàn)為HBeAg陰性，抗-HBe陽(yáng)性，HBV DNA 水平常>2 000 IU/mL，ALT持續(xù)或反復(fù)異常，成為HBeAg陰性CHB[31]，也可再次出現(xiàn)HBeAg 陽(yáng)轉(zhuǎn)。

并非所有HBV感染者都經(jīng)過(guò)以上四期。青少年和成年時(shí)期感染HBV者多無(wú)免疫耐受期而直接進(jìn)入免疫清除期。

自發(fā)性HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換主要出現(xiàn)在免疫清除期，年發(fā)生率為2%～15%。年齡<40歲、ALT升高、HBV基因A型和B型者發(fā)生率較高[29,32]。HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，每年有0.5%～1.0%的患者發(fā)生HBsAg清除[33]。有研究[34]顯示，HBsAg消失10年后，約14%的患者肝臟中仍可檢測(cè)出cccDNA。HBsAg 消失時(shí)患者年齡>50 歲，或已發(fā)展為肝硬化，或合并丙型肝炎病毒(HCV)或丁型肝炎病毒(HDV)感染者，盡管發(fā)展為HCC的概率低，但仍可能發(fā)生[35]。

CHB患者肝硬化的年發(fā)生率為2%～10%[36]，相關(guān)危險(xiǎn)因素包括宿主(年齡大、男性、發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換時(shí)年齡>40歲[37]和ALT持續(xù)升高[38])、病毒(HBV DNA>2 000 IU/mL) 、HBeAg持續(xù)陽(yáng)性[39]、C基因型、合并HCV、HDV或人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)感染以及環(huán)境因素(乙醇和肥胖)[36,40]。代償期肝硬化進(jìn)展為肝功能失代償?shù)哪臧l(fā)生 率為3%～5%，失代償期肝硬化患者5年生存率為14%～35%[36]。

非肝硬化HBV感染者的HCC年發(fā)生率為0.5%～1.0%[36]，肝硬化患者HCC年發(fā)生率為3%～6%[41-43]。發(fā)生HCC的危險(xiǎn)因素與發(fā)生肝硬化相似。此外，罹患肝硬化、糖尿病、直系親屬有HCC病史、血清HBsAg高水平以及黃曲霉素均與HCC發(fā)生相關(guān)[36,40,44-48]。較低的HBsAg 水平通常反映宿主對(duì)HBV復(fù)制和感染具有較好的免疫控制。對(duì)于HBeAg陰性、HBV DNA低水平(<2 000 IU/mL)、B或C基因型的HBV感染者，高水平HBsAg(≥1 000 IU/mL)與HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[47-48]。

2. 發(fā)病機(jī)制：CHB的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，迄今尚未完全闡明。大量研究表明，HBV不直接殺傷肝細(xì)胞，其引起的免疫應(yīng)答是肝細(xì)胞損傷和炎癥發(fā)生的主要機(jī)制。而炎癥反復(fù)存在是CHB患者進(jìn)展為肝硬化甚至HCC的重要因素。

固有免疫在HBV感染初期發(fā)揮作用，并誘導(dǎo)后續(xù)特異性免疫應(yīng)答。慢性HBV感染者的非特異性免疫應(yīng)答受損[49-50]。HBV可通過(guò)自身的HBeAg、HBx等多種蛋白成分干擾Toll樣受體(Toll-like receptors, TLRs)和維甲酸誘導(dǎo)基因(retinoic acid inducible gene-Ⅰ，RIG-Ⅰ)兩種抗病毒信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，進(jìn)而抑制非特異性免疫應(yīng)答的強(qiáng)度。CHB患者常表現(xiàn)為外周血髓樣樹(shù)突細(xì)胞(mDC)、漿細(xì)胞樣樹(shù)突細(xì)胞(pDC)頻數(shù)降低，mDC存在成熟障礙，pDC產(chǎn)生IFNα的能力明顯降低，從而導(dǎo)致機(jī)體直接清除病毒和誘導(dǎo)HBV特異性T細(xì)胞產(chǎn)生的能力下降，不利于病毒清除。

HBV特異性免疫應(yīng)答在HBV清除中起主要作用[51]。主要組織相容性復(fù)合物(MHC)Ⅰ類(lèi)分子限制性的CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞可誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡，也可分泌IFNγ，以非細(xì)胞裂解機(jī)制抑制其他肝細(xì)胞內(nèi)HBV基因復(fù)制和表達(dá)[52]。慢性感染時(shí)，HBV特異性T細(xì)胞易凋亡，寡克隆存在，細(xì)胞因子分泌功能和增殖能力顯著降低，T細(xì)胞功能耗竭，HBV持續(xù)復(fù)制[53]。

五、實(shí)驗(yàn)室檢查

(一)HBV血清學(xué)檢測(cè)

HBV血清學(xué)標(biāo)記物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。HBsAg陽(yáng)性表示HBV感染；抗-HBs為保護(hù)性抗體，其陽(yáng)性表示對(duì)HBV有免疫力，見(jiàn)于乙型肝炎康復(fù)和接種乙型肝炎疫苗者；抗-HBc-IgM陽(yáng)性多見(jiàn)于急性乙型肝炎和CHB急性發(fā)作者；抗-HBc總抗體主要是IgG型抗體，只要感染過(guò)HBV，無(wú)論病毒是否被清除，此抗體多為陽(yáng)性。在HBeAg陽(yáng)性CHB患者中，基線抗-HBc定量對(duì)聚乙二醇干擾素(Peg IFN)和NAs治療的療效有一定預(yù)測(cè)價(jià)值[54-55]。血清HBsAg定量檢測(cè)可用于預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展、抗病毒療效和預(yù)后[9,56-57]。

(二)HBV DNA、基因型和變異檢測(cè)

1. HBV DNA定量檢測(cè)：主要用于判斷慢性HBV感染的病毒復(fù)制水平，可用于抗病毒治療適應(yīng)證的選擇和療效判斷。建議采用敏感性和準(zhǔn)確性高的real-time PCR法。

2. HBV基因分型和耐藥突變株檢測(cè)：常用的方法有：①基因型特異性引物PCR法；②基因序列測(cè)定法；③線性探針?lè)聪螂s交法。

(三)生化學(xué)檢查

1. 血清ALT和AST：血清ALT和AST水平一般可反映肝細(xì)胞損傷程度，最為常用。

2. 血清膽紅素：血清膽紅素水平與膽汁代謝、排泄程度有關(guān)，膽紅素升高的主要原因?yàn)楦渭?xì)胞損傷、肝內(nèi)、外膽管阻塞和溶血。肝功能衰竭患者血清膽紅素可呈進(jìn)行性升高，每天上升≥1×ULN，且可出現(xiàn)膽紅素升高與ALT和AST下降的“膽酶分離”現(xiàn)象。

3. 血清白蛋白和球蛋白：反映肝臟合成功能，CHB、肝硬化和肝功能衰竭患者可有血清白蛋白下降。

4. 凝血酶原時(shí)間(PT)和凝血酶原活動(dòng)度(PTA)：PT是反映肝臟凝血因子合成功能的重要指標(biāo)，常用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)表示，對(duì)判斷疾病進(jìn)展和預(yù)后有較高價(jià)值。

5. γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)：正常人血清中的GGT主要來(lái)自肝臟。此酶在急性肝炎、慢性活動(dòng)性肝炎和肝硬化失代償期僅輕中度升高，在各種原因?qū)е碌母蝺?nèi)、外膽汁淤積時(shí)可顯著升高。

6. 血清堿性磷酸酶(ALP)：ALP經(jīng)肝膽系統(tǒng)進(jìn)行排泄，因此ALP 產(chǎn)生過(guò)多或排泄受阻均可使血清ALP發(fā)生變化。臨床上常借助觀察ALP的動(dòng)態(tài)變化判斷病情發(fā)展、預(yù)后和臨床療效。

7. 總膽汁酸(TBA)：健康人外周血清膽汁酸含量極低，當(dāng)肝細(xì)胞損傷或肝內(nèi)、外阻塞時(shí)，膽汁酸代謝出現(xiàn)異常，TBA就會(huì)升高。

8. 膽堿酯酶：可反映肝臟合成功能，對(duì)了解肝臟應(yīng)急功能和貯備功能有參考價(jià)值。

9. 甲胎蛋白(AFP)：血清AFP及其異質(zhì)體是診斷HCC的重要指標(biāo)。應(yīng)注意AFP 升高的幅度、動(dòng)態(tài)變化及其與ALT和AST的消長(zhǎng)關(guān)系，并結(jié)合臨床表現(xiàn)和肝臟影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行綜合分析[58-61]。

10. 維生素K缺乏或拮抗劑-Ⅱ 誘導(dǎo)蛋白(protein induced by vitamin K absence or antagonist-Ⅱ, PIVKA-Ⅱ)：又名脫γ 羧基凝血酶原(des-gamma-carboxyprothrombin，DCP)，是診斷HCC的另一個(gè)重要指標(biāo)，可與AFP互為補(bǔ)充[62-64]。

六、肝纖維化無(wú)創(chuàng)性診斷

1. APRI評(píng)分：AST與血小板(PLT)比率指數(shù)(AST-to-platelet ratio index, APRI)可用于肝硬化的評(píng)估。成人APRI評(píng)分>2預(yù)示患者已發(fā)生肝硬化。APRI=[(AST/ULN)×100/PLT(109/L)][65]。

3. 瞬時(shí)彈性成像(transient elastography, TE)：TE作為一種較為成熟的無(wú)創(chuàng)檢查，其優(yōu)勢(shì)為操作簡(jiǎn)便、可重復(fù)性好，能較準(zhǔn)確地識(shí)別輕度肝纖維化和進(jìn)展性肝纖維化或早期肝硬化[66-67]；但其測(cè)定成功率受肥胖、肋間隙大小以及操作者經(jīng)驗(yàn)等因素影響，其測(cè)定值受肝臟炎癥壞死、膽汁淤積以及脂肪變性等多種因素影響。由于膽紅素異常對(duì)TE 診斷效能的顯著影響，應(yīng)考慮在膽紅素正常的情況下進(jìn)行TE 檢查。TE 結(jié)果判讀需結(jié)合患者ALT 水平等指標(biāo)，TE 與其他血清學(xué)指標(biāo)聯(lián)合使用可提高診斷效能[68-69]。

TE的臨床應(yīng)用：膽紅素正常且未接受過(guò)抗病毒治療者，肝硬度測(cè)定值(LSM)≥17.5 kPa可診斷肝硬化；LSM≥12.4 kPa(ALT<2×ULN時(shí)為10.6 kPa)可診斷進(jìn)展性肝纖維化；LSM<10.6 kPa可排除肝硬化；LSM≥9.4 kPa可診斷顯著肝纖維化；LSM<7.4 kPa可排除進(jìn)展性肝纖維化；LSM在7.4～9.4 kPa之間的患者可考慮行肝組織活檢。轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素均正常者，LSM≥12.0 kPa可診斷肝硬化；LSM≥9.0 kPa 可診斷進(jìn)展性肝纖維化；LSM<9.0 kPa可排除肝硬化；LSM<6.0 kPa可排除進(jìn)展性肝纖維化；LSM在 6.0～9.0 kPa 之間者如難以作出正確臨床決策，可考慮行肝組織活檢[69-70]。

七、影像學(xué)診斷

影像學(xué)檢查的主要目的是監(jiān)測(cè)CHB的臨床進(jìn)展、了解有無(wú)肝硬化、發(fā)現(xiàn)占位性病變并鑒別其性質(zhì)，尤其是監(jiān)測(cè)和診斷HCC。

1. 腹部超聲檢查：由于操作簡(jiǎn)便、直觀、無(wú)創(chuàng)、價(jià)廉，超聲檢查已成為肝臟檢查最常用的重要方法。該方法可協(xié)助判斷肝臟和脾臟的大小和形態(tài)、肝內(nèi)重要血管情況以及肝內(nèi)有無(wú)占位性病變，但易受儀器設(shè)備、解剖部位以及操作者技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)等因素的限制。

2. CT檢查：是目前肝臟病變?cè)\斷和鑒別診斷的重要影像學(xué)檢查方法，可用于觀察肝臟形態(tài)，了解有無(wú)肝硬化，及時(shí)發(fā)現(xiàn)占位性病變并鑒別其性質(zhì)，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)多期掃描對(duì)于HCC的診斷具有高度敏感性和特異性。

3. MRI或MR：無(wú)放射性輻射，組織分辨率高，可多方位、多序列成像，對(duì)肝臟組織結(jié)構(gòu)的變化如出血、壞死、脂肪變性和肝內(nèi)結(jié)節(jié)的顯示和分辨率優(yōu)于CT和超聲。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)多期掃描和特殊增強(qiáng)劑顯像對(duì)良性與惡性肝內(nèi)占位性病變的鑒別優(yōu)于CT[58]。

八、病理學(xué)診斷

肝組織活檢的目的是評(píng)價(jià)CHB患者的肝臟病變程度、排除其他肝臟疾病、判斷預(yù)后和監(jiān)測(cè)治療應(yīng)答。

CHB的病理學(xué)特點(diǎn)：不同程度的門(mén)管區(qū)及其周?chē)装Y，浸潤(rùn)的炎性細(xì)胞以單個(gè)核細(xì)胞為主，主要包括淋巴細(xì)胞以及少數(shù)漿細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，炎性細(xì)胞聚集常引起門(mén)管區(qū)擴(kuò)大，并可引起界板肝細(xì)胞凋亡和壞死，形成界面炎，舊稱(chēng)碎屑樣壞死。小葉內(nèi)肝細(xì)胞變性、壞死和凋亡，并可見(jiàn)毛玻璃樣肝細(xì)胞，肝細(xì)胞壞死形式包括點(diǎn)灶狀壞死、橋接壞死、融合性壞死等，凋亡肝細(xì)胞可形成凋亡小體，且隨炎癥病變活動(dòng)而愈加顯著。盡管少數(shù)CHB可無(wú)肝纖維化形成，但多數(shù)往往因病毒持續(xù)感染、炎癥病變活動(dòng)導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積，呈現(xiàn)不同程度的門(mén)管區(qū)纖維性擴(kuò)大、纖維間隔形成，Masson三色染色和網(wǎng)狀纖維染色有助于肝纖維化程度的評(píng)價(jià)。顯著肝纖維化(significant fibrosis, Metavir分期≥F2)和進(jìn)展期肝纖維化(advanced fibrosis, Metavir分期≥F3)進(jìn)一步發(fā)展，可引起肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，肝細(xì)胞結(jié)節(jié)性再生，形成假小葉結(jié)構(gòu)，即肝硬化。病毒清除或抑制，炎癥病變消退，肝纖維化和肝硬化在組織學(xué)上可呈現(xiàn)不同程度的逆轉(zhuǎn)[71-72]。

免疫組化染色法可檢測(cè)肝組織內(nèi)HBsAg和HBcAg表達(dá)。如臨床需要，可采用核酸原位雜交法或PCR法行肝組織內(nèi)HBV DNA或cccDNA檢測(cè)[73]。

CHB肝組織炎癥壞死的分級(jí)和纖維化程度的分期，推薦采用國(guó)際上常用的Metavir評(píng)分系統(tǒng)[74](表2、表3)。此外，采用計(jì)算機(jī)輔助數(shù)字化圖像分析測(cè)定肝組織膠原面積比例(collagen proportionate area, CPA)可用于臨床試驗(yàn)的肝纖維化定量評(píng)價(jià)，但目前尚未用于臨床實(shí)踐[75-76]。

表2　Metavir評(píng)分系統(tǒng)——肝組織炎癥活動(dòng)度評(píng)分

*組織學(xué)活動(dòng)度A根據(jù)界面炎和小葉內(nèi)炎癥壞死程度綜合確定

表3　Metavir 評(píng)分系統(tǒng)——肝組織纖維化分期評(píng)分

九、臨床診斷

根據(jù)HBV感染者的血清學(xué)、病毒學(xué)、生化學(xué)以及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，可將慢性HBV感染分為以下幾種類(lèi)型。

1. 慢性HBV攜帶者：多為年齡較輕的處于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA陽(yáng)性者，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次，每次至少間隔3個(gè)月，均顯示血清ALT和AST在正常范圍，HBV DNA通常處于高水平，肝組織學(xué)檢查無(wú)病變或病變輕微[9,57,77-78]。

2. HBeAg陽(yáng)性CHB：血清HBsAg陽(yáng)性，HBeAg陽(yáng)性，HBV DNA陽(yáng)性，ALT持續(xù)或反復(fù)異常，或肝組織學(xué)檢查有炎性病變。

3. HBeAg陰性CHB：血清HBsAg陽(yáng)性，HBeAg持續(xù)陰性，HBV DNA陽(yáng)性，ALT持續(xù)或反復(fù)異常，或肝組織學(xué)檢查有炎性病變。

4. 非活動(dòng)性HBsAg攜帶者：血清HBsAg陽(yáng)性，HBeAg陰性，抗-HBe陽(yáng)性或陰性，HBV DNA低于檢測(cè)值下限或<200 IU/mL，1 年內(nèi)連續(xù)隨訪3 次以上，每次至少間隔3個(gè)月，ALT和AST均在正常范圍。肝組織學(xué)檢查顯示HAI評(píng)分<4或根據(jù)其他半定量計(jì)分系統(tǒng)判定病變輕微。

5. 隱匿性CHB：血清HBsAg陰性，但血清和(或)肝組織中HBV DNA 陽(yáng)性，并有CHB 的臨床表現(xiàn)。除HBV DNA 陽(yáng)性外，患者可為血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc陽(yáng)性，但約20%隱匿性CHB患者的血清學(xué)標(biāo)記物均為陰性。診斷主要通過(guò)HBV DNA 檢測(cè)，尤其是對(duì)抗-HBc持續(xù)陽(yáng)性者。

6. 乙型肝炎肝硬化：建立HBV相關(guān)肝硬化臨床診斷的必備條件包括：①組織學(xué)或臨床提示存在肝硬化的證據(jù)；②病因?qū)W明確的HBV感染證據(jù)。通過(guò)病史或相應(yīng)檢查予以明確或排除其他常見(jiàn)引起肝硬化的病因，如HCV感染、乙醇、藥物等[79]。

臨床上常根據(jù)有無(wú)主要并發(fā)癥將肝硬化分為代償期和失代償期。代償期肝硬化影像學(xué)、生化學(xué)或血清學(xué)檢查有肝細(xì)胞合成功能障礙或門(mén)靜脈高壓癥證據(jù)，或組織學(xué)符合肝硬化診斷，但無(wú)食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水或肝性腦病等癥狀或嚴(yán)重并發(fā)癥；失代償期肝硬化患者可出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水、肝性腦病等其他嚴(yán)重并發(fā)癥[80]。

為更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)肝硬化患者的疾病進(jìn)展，判斷死亡風(fēng)險(xiǎn)，可按五期分類(lèi)法評(píng)估肝硬化并發(fā)癥情況。1期：無(wú)靜脈曲張，無(wú)腹水；2期：有靜脈曲張，無(wú)出血和腹水；3 期：有腹水，無(wú)出血，伴或不伴靜脈曲張；4期：有出血，伴或不伴腹水；5期：膿毒血癥。1、2 期為代償期肝硬化，3～5期為失代償期肝硬化。1、2、3、4和5期1 年病死率分別為<1%、3%～4%、20%、50%和>60%。并發(fā)癥的出現(xiàn)與肝硬化患者的預(yù)后和死亡風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[79,81-82]。

十、治療目標(biāo)和治療終點(diǎn)

1.治療目標(biāo)：最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎性壞死和肝纖維化，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC以及其他并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存時(shí)間。在治療過(guò)程中，對(duì)于部分適合的患者應(yīng)盡可能追求CHB的臨床治愈，即停止治療后持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答、HBsAg消失并伴有ALT復(fù)常和肝臟組織學(xué)病變改善。

2.治療終點(diǎn)：①理想的終點(diǎn)：HBeAg陽(yáng)性和HBeAg陰性患者，停藥后獲得持久的HBsAg消失，可伴或不伴HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。②滿(mǎn)意的終點(diǎn)：HBeAg陽(yáng)性患者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答和ALT復(fù)常，并伴有HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；HBeAg陰性患者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答和ALT復(fù)常。③基本的終點(diǎn)：如無(wú)法獲得停藥后持續(xù)應(yīng)答，抗病毒治療期間長(zhǎng)期維持病毒學(xué)應(yīng)答(HBV DNA檢測(cè)不到)。

十一、抗病毒治療的適應(yīng)證

HBV感染抗病毒治療的適應(yīng)證主要根據(jù)血清HBV DNA水平、血清ALT和肝臟疾病嚴(yán)重程度決定[78,83-84]，同時(shí)結(jié)合患者年齡、家族史、伴隨疾病等因素，綜合評(píng)估患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)后決定是否啟動(dòng)抗病毒治療(圖1)。動(dòng)態(tài)評(píng)估較單次檢測(cè)更具臨床意義。對(duì)HBeAg陽(yáng)性患者，發(fā)現(xiàn)ALT水平升高后，可觀察3～6個(gè)月，如未發(fā)生自發(fā)性HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，且ALT 持續(xù)升高，再考慮抗病毒治療。

推薦接受抗病毒治療的CHB人群需同時(shí)滿(mǎn)足以下條件[9,80,83,85]。

①HBV DNA水平：HBeAg陽(yáng)性者，HBV DNA≥20 000 IU/mL(相當(dāng)于105拷貝/mL)；HBeAg陰性者，HBV DNA≥2 000 IU/mL(相當(dāng)于104拷貝/mL)；

②ALT水平：一般要求ALT持續(xù)升高≥2×ULN；如應(yīng)用IFN治療，一般情況下ALT應(yīng)≤10×ULN，血清總膽紅素應(yīng)<2×ULN。

對(duì)持續(xù)HBV DNA陽(yáng)性、達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)、但有以下情況之一者，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較大，可考慮給予抗病毒治療。

①存在明顯的肝臟炎癥(2級(jí)以上)或纖維化，特別是肝纖維化2級(jí)以上(A1)。

②ALT持續(xù)處于1～2×ULN 之間，特別是年齡>30歲者，建議行肝組織活檢或無(wú)創(chuàng)性肝纖維化檢查，若明確有肝臟炎癥或纖維化則給予抗病毒治療(B2)。

③ALT持續(xù)正常(每3個(gè)月檢查一次)，年齡>30歲，伴有肝硬化或HCC家族史，建議行肝組織活檢或無(wú)創(chuàng)性肝纖維化檢查，若明確有肝臟炎癥或纖維化則給予抗病毒治療(B2)。

④存在肝硬化的客觀依據(jù)時(shí)，無(wú)論ALT和HBeAg情況如何，均建議積極抗病毒治療(A1)。

1肝硬化：①組織學(xué)或臨床提示存在肝硬化的證據(jù)；②病因?qū)W明確的HBV 感染證據(jù)。通過(guò)病史或相應(yīng)檢查予以明確或排除其他常見(jiàn)引起肝硬化的病因如HCV感染、乙醇、藥物等。2ALT升高的其他常見(jiàn)原因：其他病原體感染、藥物、乙醇、免疫、脂肪肝等

圖1慢性HBV 感染者管理流程圖

需要特別提醒的是，在開(kāi)始治療前應(yīng)排除合并其他病原體感染或藥物、乙醇、免疫等因素所致的ALT升高，尚需注意應(yīng)用降酶藥物后ALT暫時(shí)性正常的問(wèn)題。

十二、普通IFNα和Peg IFNα治療

我國(guó)已批準(zhǔn)普通IFNα和Peg IFNα用于治療CHB。

(一)普通IFNα和Peg IFNα治療方案和療效

普通IFNα治療CHB 患者具有一定的療效。Peg IFNα相較于普通IFNα能取得相對(duì)較高的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率、HBV DNA抑制和生化學(xué)應(yīng)答率[86]。多項(xiàng)國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，HBeAg陽(yáng)性的CHB患者，采用Peg IFNα-2a 180 μg/周治療48周，停藥隨訪24周HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為32%～36%，其中基線ALT 2～5×ULN者停藥24周HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為44.8%，ALT 5～10×ULN者為61.1%；停藥24周HBsAg轉(zhuǎn)換率為2.3%～3%[80,87]。研究顯示，對(duì)于HBeAg 陽(yáng)性的CHB，應(yīng)用Peg IFNα-2b也可取得類(lèi)似的HBV DNA 抑制、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換和HBsAg清除率[80]，停藥3年HBsAg清除率為11%[88]。

HBeAg陰性CHB患者(60%為亞洲人)以Peg IFNα-2a治療48周，停藥隨訪24周HBV DNA<2 000 IU/mL的患者為43%，停藥48周為42%；HBsAg清除率停藥24周為3%，停藥3年時(shí)增至8.7%[80]，停藥5年增至12%[89]。有研究顯示延長(zhǎng)Peg IFNα 療程至2年可提高治療應(yīng)答率[90-91]，但考慮到延長(zhǎng)治療將帶來(lái)的更多不良反應(yīng)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度考慮，現(xiàn)階段并不推薦延長(zhǎng)治療。

(二)Peg IFNα與NAs聯(lián)合或序貫治療

同步Peg IFNα與NAs的聯(lián)合治療方案是否能提高療效仍不明確。同步聯(lián)合方案較Peg IFNα單藥在治療結(jié)束時(shí)的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、HBsAg清除、病毒學(xué)應(yīng)答、生化學(xué)應(yīng)答等方面存在一定優(yōu)勢(shì)，但未能顯著改善停藥后的持久應(yīng)答率[92-94]。另有研究[95]顯示，在Peg IFNα的基礎(chǔ)上加用恩替卡韋(entecavir, ETV)并未提高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和HBsAg清除率。

使用NAs降低病毒載量后聯(lián)合或序貫Peg IFNα的方案，較NAs單藥在HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換和HBsAg下降方面有一定優(yōu)勢(shì)[96-100]。一項(xiàng)多中心隨機(jī)開(kāi)放研究[97]顯示，HBeAg陽(yáng)性CHB患者使用ETV單藥治療9～36個(gè)月并達(dá)到HBV DNA<1 000拷貝/mL以及HBeAg<100 PEIU/mL的患者，序貫Peg IFNα-2a治療48周的患者相對(duì)于繼續(xù)使用ETV單藥治療有較高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率(14.9%對(duì)6.1%)和HBsAg清除率(8.5%對(duì)0%)；另一項(xiàng)研究[98]顯示，HBeAg陽(yáng)性患者接受NAs[拉米夫定(lamivudine, LAM)、ETV或阿德福韋酯(adefovir dipivoxil, ADV)]治療1～3年后達(dá)到HBV DNA<200 IU/mL和HBeAg陰轉(zhuǎn)，再接受Peg IFNα-2a序貫治療48周的HBsAg清除率和轉(zhuǎn)換率分別為16.2%和12.5%。然而，上述二項(xiàng)研究中序貫使用Peg IFNα 治療可能帶來(lái)更多不良反應(yīng)和更大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此需從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度進(jìn)一步評(píng)估。

(三)IFNα抗病毒療效的預(yù)測(cè)因素

1. 治療前的預(yù)測(cè)因素：具有以下因素的HBeAg陽(yáng)性CHB患者接受Peg IFNα治療HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率更高：①HBV DNA<2×108IU/mL；②高ALT水平；③基因型為A或B型；④基線低HBsAg水平；⑤肝組織炎癥壞死G2以上。HBeAg 陰性CHB 患者尚無(wú)有效的治療前預(yù)測(cè)病毒學(xué)應(yīng)答的因素[78]。在有抗病毒指征的患者中，相對(duì)年輕的患者(包括青少年患者)、希望近年內(nèi)生育的患者、期望短期內(nèi)完成治療的患者和初次接受抗病毒治療的患者，可優(yōu)先考慮Peg IFNα 治療。

2. 治療過(guò)程中的預(yù)測(cè)因素：HBeAg陽(yáng)性CHB患者治療24周HBsAg和HBV DNA定量水平是治療應(yīng)答的預(yù)測(cè)因素[78]。接受Peg IFNα治療，如24周HBsAg<1 500 IU/mL，繼續(xù)單藥治療至48周可獲得較高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率[87]。若經(jīng)過(guò)24 周治療HBsAg定量仍>20 000 IU/mL，建議停止Peg IFNα治療[101]，改用NAs治療。

HBeAg陰性CHB患者治療過(guò)程中HBsAg下降和HBV DNA水平是停藥后持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的預(yù)測(cè)因素[89]。如經(jīng)12周治療后HBsAg未下降且HBV DNA水平較基線下降<2 log10IU/mL，應(yīng)考慮停止Peg IFNα治療[102-103]，改用NAs治療。具體請(qǐng)參見(jiàn)本指南“抗病毒治療推薦意見(jiàn)”。

(四)IFNα的不良反應(yīng)及其處理

1. 流感樣癥候群：表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、肌痛、乏力等，可在睡前注射IFNα，或在注射的同時(shí)服用解熱鎮(zhèn)痛藥。

2. 一過(guò)性外周血細(xì)胞減少：如中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)≤0.75×109/L和(或)PLT<50×109/L，應(yīng)減少I(mǎi)FNα劑量；1～2周后復(fù)查，如恢復(fù)，則逐漸增至原劑量。中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)≤0.5×109/L和(或)PLT<25×109/L，則應(yīng)暫停使用IFNα。對(duì)中性粒細(xì)胞明顯降低者，可試用粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)治療。

3. 精神異常：可表現(xiàn)為抑郁、妄想、重度焦慮等精神病癥狀。對(duì)癥狀嚴(yán)重者，應(yīng)及時(shí)停用IFNα，必要時(shí)應(yīng)會(huì)同精神心理方面的專(zhuān)科醫(yī)師進(jìn)一步診治。

4. 自身免疫現(xiàn)象：一些患者可出現(xiàn)自身抗體，僅少部分患者出現(xiàn)甲狀腺疾病、糖尿病、PLT減少、銀屑病、白斑、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等，應(yīng)請(qǐng)相關(guān)科室醫(yī)師共同診治，嚴(yán)重者應(yīng)停藥。

5. 其他少見(jiàn)不良反應(yīng)：包括腎臟損害、心血管并發(fā)癥、視網(wǎng)膜病變、聽(tīng)力下降、間質(zhì)性肺炎等，應(yīng)停止IFNα治療。

(五)IFNα治療的禁忌證

IFNα治療的絕對(duì)禁忌證包括：妊娠或短期內(nèi)有妊娠計(jì)劃、精神病史(有精神分裂癥或嚴(yán)重抑郁癥等病史)、未能控制的癲癇、失代償期肝硬化、未控制的自身免疫性疾病、伴有嚴(yán)重感染、視網(wǎng)膜疾病、心力衰竭和慢性阻塞性肺病等基礎(chǔ)疾病。

IFNα治療的相對(duì)禁忌證包括：甲狀腺疾病、既往有抑郁癥史、未有效控制的糖尿病和高血壓病、治療前中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.5×109/L和(或)PLT計(jì)數(shù)<90×109/L。

十三、NAs治療和監(jiān)測(cè)

(一)五種NAs藥物療效(表4、表5)

1. ETV：Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明，ETV治療48周時(shí)，HBeAg陽(yáng)性CHB患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰(<300 拷貝/mL)率為67%，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為21%，ALT復(fù)常率為68%，肝組織學(xué)病變改善率為72%[104]；HBeAg陰性CHB患者HBV DNA 轉(zhuǎn)陰(<300 拷貝/mL)率為90%，ALT復(fù)常率為78%，肝組織學(xué)病變改善率為70%[105]。

ETV治療5年的隨訪研究[106]表明，HBeAg陽(yáng)性CHB患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰(<300拷貝/mL)率為94%，ALT復(fù)常率為80%。在NAs初治CHB患者中(HBeAg陽(yáng)性或陰性)，ETV治療5年的累積耐藥發(fā)生率為1.2%，然而在已發(fā)生LAM耐藥的患者中，ETV治療5年的累積基因型耐藥發(fā)生率升高至51%[107]。應(yīng)用ETV治療5年的肝組織病理學(xué)研究顯示， 88%的患者肝纖維化獲得改善，40%肝硬化逆轉(zhuǎn)[71,108]。嚴(yán)重肝病患者有發(fā)生乳酸酸中毒的報(bào)道，應(yīng)引起關(guān)注。

2. 替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate, TDF)：Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明，TDF治療48周時(shí)，HBeAg陽(yáng)性CHB患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰(<400 拷貝/mL)率為76%，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為21%，ALT復(fù)常率為68%；HBeAg陰性CHB患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰(<400 拷貝/mL)率為93%，ALT復(fù)常率為76%[109]。

TDF治療5年的組織學(xué)改善率為87%，纖維化逆轉(zhuǎn)率為51%；治療前診斷為肝硬化的患者(Ishak評(píng)分為5或6)經(jīng)5年治療后，74% Ishak評(píng)分下降至少1分[72]。

經(jīng)8年TDF治療，HBeAg陽(yáng)性患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰(<400 拷貝/mL)率為98%，HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為31%，HBsAg清除率為13%；HBeAg 陰性患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰(<400 拷貝/mL)率為99.6%。未檢測(cè)到TDF相關(guān)耐藥。在長(zhǎng)期治療過(guò)程中，2.2%的患者發(fā)生血肌酐升高≥0.5 mg/dL，1%的患者發(fā)生肌酐清除率低于50 mL/min，長(zhǎng)期用藥的患者應(yīng)警惕腎功能不全和低磷性骨病的發(fā)生[110]。

TDF治療NAs經(jīng)治患者48周至168周的研究顯示，無(wú)論是LAM 耐藥、ADV耐藥、ETV耐藥還是ADV應(yīng)答不佳、LAM和ADV聯(lián)合耐藥等情況，TDF都表現(xiàn)出較高的病毒學(xué)應(yīng)答率，且耐受性良好[111-114]。

3. 替比夫定(telbivudine，LdT)：國(guó)內(nèi)Ⅲ期臨床試驗(yàn)的52周結(jié)果和全球多中心研究的104周結(jié)果均表明，LdT的抗病毒活性?xún)?yōu)于LAM，且耐藥發(fā)生率低于LAM[115-116]，但總體耐藥率仍偏高?；€HBV DNA<109拷貝/mL和ALT≥2×ULN的HBeAg陽(yáng)性患者，或HBV DNA<107拷貝/mL的HBeAg陰性患者，經(jīng)LdT治療24周時(shí)如達(dá)到HBV DNA<300 拷貝/mL，治療到1年、2年時(shí)將有更好的療效和較低的耐藥率[117]。

LdT的總體不良事件發(fā)生率與LAM 相似，但治療52周和104周時(shí)發(fā)生3～4級(jí)肌酸激酶(CK)升高者分別為7.5%和12.9%，而LAM 組分別為3.1%和4.1%[115-116]。有發(fā)生肌炎、橫紋肌溶解、乳酸酸中毒等的個(gè)案報(bào)道，應(yīng)引起關(guān)注。LdT與IFNα類(lèi)合用時(shí)可致末稍神經(jīng)病，應(yīng)列為禁忌。

4. ADV：國(guó)內(nèi)外隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)表明，HBeAg陽(yáng)性CHB患者口服ADV可明顯抑制HBV DNA復(fù)制，促進(jìn)ALT復(fù)常，改善肝組織炎癥壞死和纖維化。HBeAg陽(yáng)性患者治療1、2、3 和5年時(shí)，HBV DNA<1 000拷貝/mL者分別為28%、45%、56%和58%，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為12%、29%、43%和48%，耐藥率分別為0%、1.6%、3.1%和20%[118-119]。HBeAg陰性CHB患者治療5年，HBV DNA<1 000 拷貝/mL者為67%，ALT復(fù)常率為69%，累積耐藥基因突變發(fā)生率為29%[120]。

ADV聯(lián)合LAM，對(duì)于LAM耐藥的CHB患者能有效抑制HBV DNA復(fù)制，且聯(lián)合用藥者對(duì)ADV 的耐藥發(fā)生率更低[121]。

ADV長(zhǎng)期治療5年時(shí)，血清肌酐升高超0.5 mg/dL者達(dá)3%，但此種升高為可逆性[118,120]。中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)要求警惕ADV長(zhǎng)期使用后可能導(dǎo)致低磷血癥和骨軟化風(fēng)險(xiǎn)。骨軟化主要是非礦化的骨樣組織增生，易產(chǎn)生骨痛、骨畸形、骨折等一系列臨床癥狀和體征。長(zhǎng)期用藥的患者應(yīng)警惕腎功能不全和低磷性骨病，特別是范可尼綜合征的發(fā)生。

5. LAM：國(guó)內(nèi)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，口服LAM 100 mg 1次/d可明顯抑制HBV DNA復(fù)制；HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)而提高，治療1、2、3、4 和5年時(shí)分別為16%、17%、23%、28%和35%[122]。隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)顯示，CHB伴明顯肝纖維化和代償期肝硬化患者經(jīng)LAM治療3年可延緩疾病進(jìn)展，降低肝功能失代償和HCC發(fā)生率[123]。失代償期肝硬化患者經(jīng)LAM治療后也能改善肝功能，延長(zhǎng)生存期[124]。

隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，病毒耐藥突變的發(fā)生率增高，第1、2、3、4 年分別為14%、38%、49%和66%[122]。

(二)NAs治療中療效預(yù)測(cè)和優(yōu)化治療

應(yīng)用NAs治療CHB，強(qiáng)調(diào)首選高耐藥基因屏障的藥物；如應(yīng)用低耐藥基因屏障的藥物，應(yīng)進(jìn)行優(yōu)化治療以提高療效，減少耐藥產(chǎn)生。前瞻性多中心臨床試驗(yàn)EFFORT的2年結(jié)果顯示，對(duì)于LdT治療早期應(yīng)答良好的患者(24周HBV DNA<300 拷貝/mL)繼續(xù)予單藥治療，療程2年，88.6%的患者實(shí)現(xiàn)HBV DNA<300拷貝/mL，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為41.3%，耐藥率為5.5%；對(duì)于LdT治療早期應(yīng)答不佳的患者(24周HBV DNA≥300 拷貝/mL)加用ADV優(yōu)化治療，2年HBV DNA<300 拷貝/mL 者為71.1%，耐藥率為0.5%[117]。應(yīng)用優(yōu)化治療方案后， 整體試驗(yàn)人群2年HBV DNA<300 拷貝/mL者為76.7%，耐藥率為2.7%。從國(guó)內(nèi)外研究數(shù)據(jù)來(lái)看，優(yōu)化治療可提高療效，減少耐藥產(chǎn)生，但總體耐藥發(fā)生率仍高于ETV和TDF(非頭對(duì)頭比較)。

表4　HBeAg陽(yáng)性CHB患者各種抗病毒藥物療效匯總

“-”：無(wú)相關(guān)數(shù)據(jù)

表5　HBeAg陰性CHB患者各種抗病毒藥物療效匯總

“-”：無(wú)相關(guān)數(shù)據(jù)

(三)NAs治療中的監(jiān)測(cè)

1. 治療基線相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)：①生化學(xué)指標(biāo)，主要有ALT、AST、膽紅素、白蛋白等；②病毒學(xué)和血清學(xué)標(biāo)記物，主要有HBV DNA、HBsAg、HBeAg 和抗-HBe；③根據(jù)病情需要，檢測(cè)血常規(guī)、血清肌酐、CK等，必要時(shí)可檢測(cè)血磷和乳酸；④無(wú)創(chuàng)性肝纖維化檢測(cè)，如肝臟彈性檢測(cè)；⑤如條件允許，治療前可考慮肝組織活檢。

2. 密切關(guān)注患者治療依從性：包括用藥劑量、使用方法、是否有漏用藥物或自行停藥、自行減量、自行延長(zhǎng)服藥間隔時(shí)間等情況，確?；颊咭蚜私怆S意停藥可能導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)，提高患者依從性。

3. 少見(jiàn)、罕見(jiàn)不良反應(yīng)的預(yù)防和處理：NAs總體安全性和耐受性良好，但在臨床應(yīng)用中確有少見(jiàn)、罕見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，如腎功能不全(主要見(jiàn)于ADV治療)、低磷性骨病(主要見(jiàn)于ADV和TDF治療)、肌炎(主要見(jiàn)于LdT治療)、橫紋肌溶解(主要見(jiàn)于LdT治療)、乳酸酸中毒(可見(jiàn)于LAM、ETV和LdT治療)等，應(yīng)引起關(guān)注。建議NAs治療前仔細(xì)詢(xún)問(wèn)相關(guān)病史以降低風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)治療中出現(xiàn)血肌酐、CK、乳酸脫氫酶明顯升高或血磷下降，并伴有相關(guān)臨床表現(xiàn)，如全身情況變差、明顯肌痛、肌無(wú)力、骨痛等癥狀的患者，應(yīng)密切觀察，一旦確診為藥物相關(guān)的腎損害、低磷血癥、肌炎、橫紋肌溶解或乳酸酸中毒等，應(yīng)及時(shí)停藥或改用其他藥物，并給予積極的相應(yīng)治療干預(yù)。

4. 耐藥監(jiān)測(cè)：耐藥是NAs長(zhǎng)期治療CHB所面臨的主要問(wèn)題之一。耐藥可引發(fā)病毒學(xué)突破、生化學(xué)突破、病毒學(xué)反彈和肝炎發(fā)作，少數(shù)患者可出現(xiàn)肝功能失代償、急性肝功能衰竭甚至死亡[137]。

(四)NAs耐藥的預(yù)防和處理

1. 嚴(yán)格評(píng)估患者是否需要抗病毒治療：對(duì)于肝臟炎癥病變輕微、難以取得持續(xù)應(yīng)答的患者(如ALT正常、HBeAg陽(yáng)性的免疫耐受期患者)，特別是當(dāng)這些患者年齡<30歲時(shí)，不宜開(kāi)始抗病毒治療。

2. NAs的選擇：初治時(shí)優(yōu)先推薦ETV或TDF。

3. 治療中定期檢測(cè)HBV DNA以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)原發(fā)性無(wú)應(yīng)答或病毒學(xué)突破。一旦發(fā)生病毒學(xué)突破，需行基因型耐藥檢測(cè)，并盡早給予挽救治療(表6)。對(duì)于NAs耐藥者，改用Peg IFNα治療的應(yīng)答率較低[138]。

表6　NAs 耐藥挽救治療推薦

十四、抗病毒治療推薦意見(jiàn)和隨訪管理

(一)抗病毒治療推薦意見(jiàn)

1. HBeAg 陽(yáng)性CHB：在HBV感染自然史中，部分ALT升高的HBeAg陽(yáng)性CHB患者在隨訪過(guò)程中隨著肝內(nèi)炎癥活動(dòng)的減輕，可出現(xiàn)自發(fā)性HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，ALT恢復(fù)正常[139]。因此，對(duì)于ALT升高的HBeAg陽(yáng)性CHB患者可先觀察3～6 個(gè)月，如未發(fā)生自發(fā)性HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換且ALT持續(xù)升高，再考慮開(kāi)始抗病毒治療[140]。

藥物選擇

推薦意見(jiàn)5：對(duì)初治患者優(yōu)先推薦ETV、TDF或Peg IFN(A1)。對(duì)于已開(kāi)始服用LAM 或LdT的患者，如治療24周后病毒定量>300 拷貝/mL，改用TDF或加用ADV治療；對(duì)于已開(kāi)始服用ADV的患者，如治療24周后病毒定量較基線下降<2 log10IU/mL，改用ETV 或TDF[117,141](A1)。

推薦療程

推薦意見(jiàn)6：NAs的總療程建議至少4年，在達(dá)到HBV DNA低于檢測(cè)值下限、ALT復(fù)常、HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療至少3年(每隔6個(gè)月復(fù)查1 次)，仍保持不變者可考慮停藥，但延長(zhǎng)療程可減少?gòu)?fù)發(fā)[142-145]( B1) 。

推薦意見(jiàn)7：IFNα 和Peg IFNα 的推薦療程為1年，若經(jīng)24周治療HBsAg定量仍>20 000 IU/mL，建議停止治療[146]，改用NAs(B1)。

2. HBeAg陰性CHB：HBeAg陰性患者抗病毒治療具體療程不明，停藥后肝炎復(fù)發(fā)率高，因此治療療程宜長(zhǎng)[147]。

藥物選擇

推薦意見(jiàn)8：對(duì)初治患者優(yōu)先推薦ETV、TDF或Peg IFN(A1)。對(duì)于已開(kāi)始服用LAM 或LdT的患者，如治療24周后病毒定量>300 拷貝/mL，改用TDF或加用ADV治療；對(duì)于已開(kāi)始服用ADV的患者：如治療24周后病毒定量較基線下降<2 log10IU/mL，改用ETV 或TDF(A1)。

推薦療程

推薦意見(jiàn)9：NAs治療建議達(dá)到HBsAg消失且HBV DNA檢測(cè)不到，再鞏固治療1.5年(經(jīng)至少3 次復(fù)查，每次間隔6個(gè)月)仍保持不變時(shí)，可考慮停藥[143,148](B1)。

推薦意見(jiàn)10：IFNα和Peg IFNα的推薦療程為1年。若經(jīng)12周治療未發(fā)生HBsAg定量下降，且HBV DNA較基線下降<2 log10IU/mL，建議停用IFNα[103]，改用NAs(B1)。

3. 代償期和失代償期乙型肝炎肝硬化：對(duì)于病情已進(jìn)展至肝硬化的患者，需長(zhǎng)期抗病毒治療。

藥物選擇

推薦意見(jiàn)11：對(duì)初治患者優(yōu)先推薦ETV或TDF(A1)。IFNα有導(dǎo)致肝功能衰竭等并發(fā)癥的可能，因此禁用于失代償期肝硬化患者，對(duì)于代償期肝硬化患者也應(yīng)慎用[149](A1)。

(二)患者的隨訪管理

1. 慢性HBV攜帶者和非活動(dòng)性HBsAg攜帶者的隨訪：慢性HBV攜帶者因處于免疫耐受期，一般情況下肝內(nèi)無(wú)炎癥活動(dòng)或僅有輕微炎癥，且此期患者抗病毒治療效果欠佳，一般不推薦抗病毒治療[140]，但對(duì)于年齡>35歲、有HCC家族史的高病毒載量患者需考慮抗病毒治療。必須注意相當(dāng)一部分免疫耐受期患者在成年后隨著免疫耐受的打破會(huì)出現(xiàn)肝炎活動(dòng)[46]。因此，對(duì)于HBV攜帶者應(yīng)每3～6 個(gè)月進(jìn)行血常規(guī)、生化學(xué)、病毒學(xué)、AFP、B超、無(wú)創(chuàng)性肝纖維化等檢查，必要時(shí)行肝組織活檢，若符合抗病毒治療指征，應(yīng)及時(shí)啟動(dòng)抗病毒治療。

非活動(dòng)性HBsAg攜帶者也不推薦抗病毒治療，但此類(lèi)患者有發(fā)展成HBeAg陰性CHB的可能，且長(zhǎng)期隨訪仍有發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)[150]，因此建議每6個(gè)月進(jìn)行血常規(guī)、生化學(xué)、病毒學(xué)、AFP、B超、無(wú)創(chuàng)性肝纖維化等檢查。若符合抗病毒治療指征，也應(yīng)及時(shí)啟動(dòng)抗病毒治療。

2. 抗病毒治療過(guò)程中的患者隨訪(表7)：抗病毒治療過(guò)程中定期隨訪的目的是為了監(jiān)測(cè)抗病毒治療的療效、用藥依從性以及耐藥情況和不良反應(yīng)。

3. 治療結(jié)束后的患者隨訪：治療結(jié)束后對(duì)停藥患者進(jìn)行密切隨訪的目的在于評(píng)估抗病毒治療的長(zhǎng)期療效、監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展以及HCC的發(fā)生。因此，不論患者在抗病毒治療過(guò)程中是否獲得應(yīng)答，在停藥后3個(gè)月內(nèi)應(yīng)每月檢測(cè)1次肝功能、HBV血清學(xué)標(biāo)記物和HBV DNA；之后每3個(gè)月檢測(cè)1次，至少隨訪1年，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)肝炎復(fù)發(fā)和肝功能惡化。此后，對(duì)于持續(xù)ALT正常且HBV DNA低于檢測(cè)值下限者，建議至少半年進(jìn)行1次HBV DNA、肝功能、AFP和超聲影像學(xué)檢查。對(duì)于ALT正常但HBV DNA陽(yáng)性者，建議每6個(gè)月進(jìn)行1次HBV DNA、ALT、AFP和超聲影像學(xué)檢查。對(duì)于肝硬化患者，應(yīng)每3個(gè)月檢測(cè)AFP和腹部超聲，必要時(shí)行CT或MRI檢查以利于早期發(fā)現(xiàn)HCC。對(duì)于肝硬化患者還應(yīng)每1～2年進(jìn)行1次胃鏡檢查，以觀察有無(wú)食管胃底靜脈曲張及其進(jìn)展情況。

十五、特殊人群抗病毒治療推薦意見(jiàn)

1. 無(wú)應(yīng)答或應(yīng)答不佳患者：經(jīng)過(guò)規(guī)范的普通IFNα或Peg IFNα治療無(wú)應(yīng)答的患者，應(yīng)選用NAs重新治療(A1)。在依從性良好的情況下，使用耐藥基因屏障低的NAs治療后原發(fā)無(wú)應(yīng)答或應(yīng)答不佳的患者，應(yīng)及時(shí)調(diào)整治療方案繼續(xù)治療[117,141](A1)。對(duì)于使用ETV或TDF 治療后出現(xiàn)原發(fā)無(wú)應(yīng)答或應(yīng)答不佳的患者，是否需調(diào)整治療方案目前仍未闡明[151]。

2. 應(yīng)用化療和免疫抑制治療的患者：慢性HBV感染患者在接受腫瘤化療或免疫抑制治療過(guò)程中，約20%～50%可出現(xiàn)不同程度的乙型肝炎再活動(dòng)，重者出現(xiàn)急性肝功能衰竭甚至死亡。高病毒載量是發(fā)生乙型肝炎再活動(dòng)最重要的危險(xiǎn)因素[152]。預(yù)防性抗病毒治療可明顯減少乙型肝炎再活動(dòng)[153]。建議選用強(qiáng)效低耐藥的ETV或TDF治療[154]。

對(duì)于所有因其他疾病而接受化療或免疫抑制治療的患者，在起始治療前均應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg、抗-HBc和HBV DNA，并評(píng)估接受免疫抑制治療的風(fēng)險(xiǎn)程度。在開(kāi)始免疫抑制治療和化療前一周開(kāi)始應(yīng)用抗病毒治療。對(duì)HBsAg陰性、抗-HBc陽(yáng)性者，若使用B細(xì)胞單克隆抗體等，可考慮預(yù)防性使用抗病毒藥物[155-156](A1)。在化療和免疫抑制治療停止后，應(yīng)繼續(xù)NAs治療至少6個(gè)月；若應(yīng)用B細(xì)胞單克隆抗體，停止化療后應(yīng)繼續(xù)NAs治療至少12個(gè)月。NAs停用后可出現(xiàn)復(fù)發(fā)甚至病情惡化，應(yīng)注意隨訪和監(jiān)測(cè)(A1)。

3. HBV和HCV合并感染患者的治療：對(duì)于HBV合并HCV感染，要綜合患者HBV DNA水平、HCV RNA水平以及ALT情況，采取不同治療方案。對(duì)于HBV DNA低于檢測(cè)值下限、HCV RNA可檢出者，參照抗HCV治療方案(A1)。對(duì)于HBV DNA和HCV RNA 均可檢出者，應(yīng)先采用標(biāo)準(zhǔn)劑量Peg IFNα 和利巴韋林治療3個(gè)月，如HBV DNA水平下降<2 log10IU/mL 或升高，建議加用ETV或TDF，或換用抗HCV直接作用抗病毒藥物并加用ETV或TDF[9,56,157-159](A1)。

4. HBV和HIV合并感染患者的治療：對(duì)于近期不需要進(jìn)行抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(antiretroviral therapy, ART)(CD4+T細(xì)胞>500/μL)的患者，如符合CHB抗病毒治療標(biāo)準(zhǔn)，建議使用Peg IFNα或ADV抗HBV治療(C1)。對(duì)一過(guò)性或輕微ALT升高(1～2×ULN)的患者，建議行肝組織活檢或無(wú)創(chuàng)性肝纖維化檢查(B2)。

CD4+T細(xì)胞≤500/μL時(shí)， 無(wú)論CHB 處于何種階段，均應(yīng)開(kāi)始ART，優(yōu)先選擇TDF加LAM，或TDF加恩曲他濱(FTC)[2,160-162](A1)。對(duì)于正在接受ART治療且有效的患者，若ART方案中無(wú)抗HBV藥物，可加用NAs或Peg IFNα(C2)。

表7　抗病毒治療過(guò)程中的檢查項(xiàng)目和頻率

當(dāng)需要改變ART方案時(shí)，除非患者已獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，并完成了足夠的鞏固治療時(shí)間，否則不應(yīng)在無(wú)有效藥物替代前中斷抗HBV的有效藥物(B1)。

5. 乙型肝炎導(dǎo)致的肝功能衰竭：對(duì)HBsAg陽(yáng)性或HBV DNA陽(yáng)性的急性、亞急性、慢加急性和慢性肝功能衰竭患者應(yīng)盡早應(yīng)用NAs 抗病毒治療[3,163-167](A1)，建議選擇ETV或TDF(A1)?？共《局委煈?yīng)持續(xù)至發(fā)生HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換(C1)。肝功能衰竭患者抗病毒治療中應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血漿乳酸水平(C1)。

6. 乙型肝炎導(dǎo)致的HCC：對(duì)于HBV相關(guān)HCC患者，外科手術(shù)切除、肝動(dòng)脈化療栓塞、放療或消融等治療可導(dǎo)致HBV復(fù)制活躍。較多研究顯示，HCC肝切除術(shù)時(shí)HBV DNA水平是預(yù)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，且抗病毒治療可顯著延長(zhǎng)HCC患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存期，提高患者總體生存率[168-169]。因此，對(duì)HBV DNA陽(yáng)性的HCC患者建議應(yīng)用NAs抗病毒治療，并優(yōu)先選擇ETV或TDF(A1)。

7. 肝移植患者：對(duì)于因HBV相關(guān)疾病接受肝移植的患者，推薦盡早使用抑制HBV作用強(qiáng)且耐藥發(fā)生率低的NAs治療，以獲得盡可能低的病毒載量，防止移植肝再感染。對(duì)于移植肝HBV再感染低風(fēng)險(xiǎn)患者，即移植前HBV DNA不可測(cè)者，可在移植前直接予ETV或TDF治療，術(shù)后無(wú)需使用HBIG[170](B1)。對(duì)于移植肝HBV再感染高風(fēng)險(xiǎn)患者，術(shù)中無(wú)肝期給予HBIG，移植后主要抗病毒方案為NAs聯(lián)合低劑量HBIG，其中選擇ETV或TDF聯(lián)合低劑量HBIG能更好地抑制肝移植術(shù)后乙型肝炎復(fù)發(fā)[170-172](A1)。對(duì)于已使用其他NAs藥物的患者需密切監(jiān)測(cè)耐藥發(fā)生，及時(shí)調(diào)整治療方案。HBV相關(guān)肝移植患者需終身應(yīng)用抗病毒藥物以預(yù)防乙型肝炎復(fù)發(fā)[173](A1)。

8. 妊娠/生育相關(guān)情況處理：對(duì)于有生育要求的CHB患者，若有治療適應(yīng)證，應(yīng)盡量在孕前應(yīng)用IFN或NAs治療，以期在孕前6個(gè)月完成治療。在治療期間應(yīng)采取可靠避孕措施(A1)。

對(duì)于妊娠期間CHB患者，ALT輕度升高可密切觀察，對(duì)于肝臟病變較重者，在與患者充分溝通并權(quán)衡利弊后，可使用TDF或LdT抗病毒治療(A1)。

對(duì)于抗病毒治療期間意外妊娠的患者，如應(yīng)用IFNα治療，建議終止妊娠(B2)；如應(yīng)用口服NAs藥物：若應(yīng)用的是妊娠B級(jí)藥物(LdT或TDF)或LAM，在充分溝通、權(quán)衡利弊的情況下，可繼續(xù)治療，若應(yīng)用的是ETV和ADV，在充分溝通、權(quán)衡利弊的情況下，需換用TDF或LdT繼續(xù)治療，可以繼續(xù)妊娠[174-175](A1)。

免疫耐受期妊娠患者血清HBV DNA高載量是母嬰傳播的高危因素之一，新生兒標(biāo)準(zhǔn)乙型肝炎免疫預(yù)防和母親有效的抗病毒治療可顯著降低HBV 母嬰傳播的發(fā)生率。妊娠中后期如HBV DNA載量>2×106IU/mL，在與患者充分溝通、知情同意的基礎(chǔ)上，可于妊娠第24～28周開(kāi)始給予TDF、LdT或LAM(A1)?？捎诋a(chǎn)后停藥，并加強(qiáng)隨訪和監(jiān)測(cè)。產(chǎn)后可以母乳喂養(yǎng)[16,176-178](C2)。

男性抗病毒治療患者的生育問(wèn)題：應(yīng)用IFNα治療的男性患者，停藥后6個(gè)月方可考慮生育；應(yīng)用NAs抗病毒治療的男性患者，目前尚無(wú)證據(jù)表明NAs 治療對(duì)精子的不良影響，可在與患者充分溝通的前提下考慮生育(C2)。

9. 兒童患者：兒童HBV感染者常處于免疫耐受期，通常不考慮抗病毒治療。對(duì)于進(jìn)展期肝病或肝硬化患兒，應(yīng)及時(shí)予抗病毒治療，但需考慮長(zhǎng)期治療的安全性和耐藥性問(wèn)題。目前美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療兒童患者的藥物包括普通IFNα(2～17歲)、LAM(2～17 歲)、ADV(12～17歲)、ETV(2～17歲)和TDF(12～17歲) 。臨床試驗(yàn)表明，普通IFNα治療兒童患者的療效與成人患者相當(dāng)。IFNα用于兒童患者的推薦劑量為每周3次，每次3～6 MU/m2體表面積，最大劑量不超過(guò)10 MU/m2。但I(xiàn)FNα不能用于治療1歲以下兒童。在充分知情同意的基礎(chǔ)上，2～11歲兒童也可選用ETV治療，12～17歲兒童可選用ETV或TDF治療(A1)。劑量可參照美國(guó)FDA和WHO推薦意見(jiàn)(表8)[9,179-181]。

表8　兒童使用NAs的推薦劑量

10. 腎功能損害患者：NAs抗病毒治療是HBV相關(guān)腎小球腎炎治療的關(guān)鍵，推薦使用強(qiáng)效、低耐藥的藥物。NAs多數(shù)以藥物原型通過(guò)腎臟清除，因此用藥時(shí)需根據(jù)患者的腎功能受損程度進(jìn)行給藥間隔和(或)劑量調(diào)整，具體劑量調(diào)整方案可參考相關(guān)藥品說(shuō)明書(shū)。對(duì)于已有腎臟疾患和高危風(fēng)險(xiǎn)的CHB患者，應(yīng)盡可能避免應(yīng)用ADV或TDF。有研究提示LdT 可能有改善估算腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)的作用，但機(jī)制不明。對(duì)于存在腎損害風(fēng)險(xiǎn)的CHB患者，推薦使用LdT或ETV治療[9,179 -181](B1)。

推薦意見(jiàn)12：經(jīng)規(guī)范的普通IFNα或Peg IFNα治療無(wú)應(yīng)答的患者，可用NAs再治療。在依從性良好的情況下，對(duì)于使用耐藥基因屏障低的NAs治療后原發(fā)無(wú)應(yīng)答或應(yīng)答不佳的患者，應(yīng)及時(shí)調(diào)整治療方案繼續(xù)治療(A1)。

推薦意見(jiàn)13：對(duì)于所有因其他疾病而接受化療或免疫抑制治療的患者，在起始治療前均應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg、抗-HBc和HBV DNA，在開(kāi)始免疫抑制治療和化療前一周開(kāi)始應(yīng)用抗病毒治療，優(yōu)先選用ETV或TDF。對(duì)HBsAg陰性、抗-HBc陽(yáng)性者，若使用B細(xì)胞單克隆抗體等，可考慮預(yù)防性使用抗病毒藥物(A1)。

推薦意見(jiàn)14：對(duì)于HBV合并HIV感染者，若CD4+T細(xì)胞≤500/μL，無(wú)論CHB處于何種階段，均應(yīng)開(kāi)始針對(duì)HIV的ART治療，優(yōu)先選用含有TDF加LAM，或TDF加FTC的方案(A1)。

推薦意見(jiàn)15：對(duì)HBsAg陽(yáng)性或HBV DNA陽(yáng)性的急性、亞急性、慢加急性和慢性肝功能衰竭患者應(yīng)盡早應(yīng)用NAs 抗病毒治療，建議選擇ETV或TDF(A1)。

推薦意見(jiàn)16：對(duì)HBV DNA陽(yáng)性的HCC患者建議應(yīng)用NAs抗病毒治療，并優(yōu)先選擇ETV或TDF(A1)。

推薦意見(jiàn)17：對(duì)于移植前HBV DNA不可測(cè)的HBV再感染低風(fēng)險(xiǎn)患者，可在移植前予ETV或TDF治療，術(shù)后無(wú)需使用HBIG(B1)。對(duì)于移植肝HBV再感染高風(fēng)險(xiǎn)患者，移植后主要抗病毒方案為NAs聯(lián)合低劑量HBIG，其中選擇ETV或TDF聯(lián)合低劑量HBIG 能更好地抑制肝移植術(shù)后乙型肝炎復(fù)發(fā)(A1)。

推薦意見(jiàn)18：妊娠期間乙型肝炎發(fā)作患者，ALT輕度升高可密切觀察，對(duì)于肝臟病變較重者，在與患者充分溝通并權(quán)衡利弊后，可使用TDF或LdT抗病毒治療(A1)。

推薦意見(jiàn)19：對(duì)于抗病毒治療期間意外妊娠的患者，如應(yīng)用IFNα治療，建議終止妊娠(B2)；若應(yīng)用的是妊娠B級(jí)藥物(LdT或TDF)或LAM，治療可繼續(xù)；若應(yīng)用的是ETV和ADV，需換用TDF或LdT繼續(xù)治療，可以繼續(xù)妊娠(A1)。

推薦意見(jiàn)20：為進(jìn)一步減少HBV母嬰傳播，對(duì)于免疫耐受期妊娠中后期HBV DNA>2×106IU/mL者，在充分溝通、知情同意的基礎(chǔ)上，可于妊娠第24～28周開(kāi)始給予TDF、LdT或LAM(A1)。可于產(chǎn)后停藥，并加強(qiáng)隨訪和監(jiān)測(cè)。產(chǎn)后可以母乳喂養(yǎng)(C2)。

推薦意見(jiàn)21：對(duì)于兒童進(jìn)展期肝病或肝硬化，應(yīng)及時(shí)予抗病毒治療，但需考慮長(zhǎng)期治療的安全性和耐藥性問(wèn)題。2～11歲可選用IFNα或ETV治療，12～17歲可選用IFNα、ETV或TDF治療(A1)。

推薦意見(jiàn)22：應(yīng)用NAs治療HBV相關(guān)腎小球腎炎，推薦使用強(qiáng)效、低耐藥的藥物。對(duì)于已有腎臟疾患和高危風(fēng)險(xiǎn)的CHB患者，應(yīng)盡可能避免應(yīng)用ADV或TDF。對(duì)于存在腎損害風(fēng)險(xiǎn)的CHB患者，推薦使用LdT或ETV治療(B1)。

十六、待解決的問(wèn)題

1. 生物學(xué)標(biāo)記物在乙型肝炎自然史、治療指征、療效預(yù)測(cè)和預(yù)后判斷方面的地位和作用。

2. 肝纖維化無(wú)創(chuàng)診斷手段在治療適應(yīng)證、療效判斷和長(zhǎng)期隨訪中的地位和作用。

3. NAs和IFNα聯(lián)合/序貫方案的療效確認(rèn)和成本效益分析。

4. 尋找預(yù)測(cè)NAs停藥的臨床標(biāo)準(zhǔn)和生物學(xué)標(biāo)記物。

5. 長(zhǎng)期NAs治療對(duì)肝硬化逆轉(zhuǎn)、HCC發(fā)生率的影響。

6. 長(zhǎng)期NAs治療的安全性以及妊娠期NAs治療對(duì)母嬰長(zhǎng)期安全性的影響。

7. 基于長(zhǎng)期隨訪隊(duì)列和大型數(shù)據(jù)庫(kù)的臨床療效研究。

8. 探索建立醫(yī)患互動(dòng)新型慢病管理模式，提高患者依從性。

9. 開(kāi)展衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，探索降低藥物價(jià)格、提高治療可及性的有效途徑。

10. 探索清除HBsAg的新療法和HBsAg清除后的長(zhǎng)期臨床轉(zhuǎn)歸。

作者(按姓氏筆畫(huà)排序)：

王貴強(qiáng)王福生成軍任紅莊輝孫劍

李蘭娟李杰孟慶華趙景民段鐘平侯金林

賈繼東唐紅盛吉芳彭劼魯鳳民謝青

魏來(lái)

參考文獻(xiàn)

1 Ott JJ, Stevens GA, Groeger J, et al. Global epidemiology of hepatitis B virus infection: new estimates of age-specific HBsAg seroprevalence and endemicity[J]. Vaccine, 2012, 30 (12): 2212-2219.

2 Lozano R, Naghavi M, Foreman K, et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010[J]. Lancet, 2012, 380 (9859): 2095-2128.

3 Goldstein ST, Zhou F, Hadler SC, et al. A mathematical model to estimate global hepatitis B disease burden and vaccination impact[J]. Int J Epidemiol, 2005, 34 (6): 1329-1339.

4 Wang FS, Fan JG, Zhang Z, et al. The global burden of liver disease: the major impact of China[J]. Hepatology, 2014, 60 (6): 2099-2108.

5 Fung J, Seto WK, Lai CL, et al. Profiles of HBV DNA in a large population of Chinese patients with chronic hepatitis B: implications for antiviral therapy[J]. J Hepatol, 2011, 54 (2): 195-200.

6 Liang X, Bi S, Yang W, et al. Epidemiological serosurvey of hepatitis B in China -- declining HBV prevalence due to hepatitis B vaccination[J]. Vaccine, 2009, 27 (47): 6550-6557.

7 Liang X, Bi S, Yang W, et al. Evaluation of the impact of hepatitis B vaccination among children born during 1992-2005 in China[J]. J Infect Dis, 2009, 200 (1): 39-47.

8 Lu FM, Zhuang H. Management of hepatitis B in China[J]. Chin Med J (Engl), 2009, 122 (1): 3-4.

9 World Health Organization. Guidelines for the prevention, care and treatment of persons with chronic hepatitis B infection[R]. Geneva: WHO, 2015.

10 Mast EE, Margolis HS, Fiore AE, et al; Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). A comprehensive immunization strategy to eliminate transmission of hepatitis B virus infection in the United States: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) part 1: immunization of infants, children, and adolescents[J]. MMWR Recomm Rep, 2005, 54 (RR-16): 1-31.

11 中國(guó)疾病預(yù)防控制中心. 乙型肝炎疫苗兒童計(jì)劃免疫技術(shù)管理規(guī)程(試行)[R]. 2002.

12 夏國(guó)良, 龔健, 王繼杰, 等. 重組乙型肝炎疫苗阻斷乙型肝炎病毒母嬰傳播方案的保護(hù)效果評(píng)價(jià)[J]. 中華流行病學(xué)雜志, 2003, 24 (5): 362-365.

13 Singh AE, Plitt SS, Osiowy C, et al. Factors associated with vaccine failure and vertical transmission of hepatitis B among a cohort of Canadian mothers and infants[J]. J Viral Hepat, 2011, 18 (7): 468-473.

14 Tran TT. Management of hepatitis B in pregnancy: weighing the options[J]. Cleve Clin J Med, 2009, 76 Suppl 3: S25-S29.

15 Han L, Zhang HW, Xie JX, et al. A meta-analysis of lamivudine for interruption of mother-to-child transmission of hepatitis B virus[J]. World J Gastroenterol, 2011, 17 (38): 4321-4333.

16 Han GR, Cao MK, Zhao W, et al. A prospective and open-label study for the efficacy and safety of telbivudine in pregnancy for the prevention of perinatal transmission of hepatitis B virus infection[J]. J Hepatol, 2011, 55 (6): 1215-1221.

17 Pan CQ, Mi LJ, Bunchorntavakul C, et al. Tenofovir disoproxil fumarate for prevention of vertical transmission of hepatitis B virus infection by highly viremic pregnant women: a case series[J]. Dig Dis Sci, 2012, 57 (9): 2423-2429.

18 Zanetti AR, Mariano A, Romanò L, et al; Study Group. Long-term immunogenicity of hepatitis B vaccination and policy for booster: an Italian multicentre study[J]. Lancet, 2005, 366 (9494): 1379-1384.

19 U.S. Public Health Service. Updated U.S. Public health service guidelines for the management of occupational exposures to HBV, HCV, and HIV and recommendations for postexposure prophylaxis[J]. MMWR Recomm Rep, 2001, 50 (RR-11): 1-52.

20 Yan H, Zhong G, Xu G, et al. Sodium taurocholate cotransporting polypeptide is a functional receptor for human hepatitis B and D virus[J]. Elife, 2012, 1: e00049.

21 Liu CJ, Kao JH. Global perspective on the natural history of chronic hepatitis B: role of hepatitis B virus genotypes A to J[J]. Semin Liver Dis, 2013, 33 (2): 97-102.

22 Lin CL, Kao JH. The clinical implications of hepatitis B virus genotype: Recent advances[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2011, 26 Suppl 1: 123-130.

23 Livingston SE, Simonetti JP, Bulkow LR, et al. Clearance of hepatitis B e antigen in patients with chronic hepatitis B and genotypes A, B, C, D, and F[J]. Gastroenterology, 2007, 133 (5): 1452-1457.

24 Yu MW, Yeh SH, Chen PJ, et al. Hepatitis B virus genotype and DNA level and hepatocellular carcinoma: a prospective study in men[J]. J Natl Cancer Inst, 2005, 97 (4): 265-272.

25 Lim SG, Cheng Y, Guindon S, et al. Viral quasi-species evolution during hepatitis Be antigen seroconversion[J]. Gastroenterology, 2007, 133 (3): 951-958.

26 Wang HY, Chien MH, Huang HP, et al. Distinct hepatitis B virus dynamics in the immunotolerant and early immunoclearance phases[J]. J Virol, 2010, 84 (7): 3454-3463.

27 Liu F, Chen L, Yu DM, et al. Evolutionary patterns of hepatitis B virus quasispecies under different selective pressures: correlation with antiviral efficacy[J]. Gut, 2011, 60 (9): 1269-1277.

28 Lai CL, Ratziu V, Yuen MF, et al. Viral hepatitis B[J]. Lancet, 2003, 362 (9401): 2089-2094.

29 Liaw YF. Natural history of chronic hepatitis B virus infection and long-term outcome under treatment[J]. Liver Int, 2009, 29 Suppl 1: 100-107.

30 Hui CK, Leung N, Yuen ST, et al; Hong Kong Liver Fibrosis Study Group. Natural history and disease progression in Chinese chronic hepatitis B patients in immune-tolerant phase[J]. Hepatology, 2007, 46 (2): 395-401.

31 McMahon BJ. The natural history of chronic hepatitis B virus infection[J]. Hepatology, 2009, 49 (5 Suppl): S45-S55.

32 Liaw YF. Hepatitis flares and hepatitis B e antigen seroconversion: implication in anti-hepatitis B virus therapy[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2003, 18 (3): 246-252.

33 Chu CM, Hung SJ, Lin J, et al. Natural history of hepatitis B e antigen to antibody seroconversion in patients with normal serum aminotransferase levels[J]. Am J Med, 2004, 116 (12): 829-834.

34 Chu CM, Liaw YF. Prevalence of and risk factors for hepatitis B viremia after spontaneous hepatitis B surface antigen seroclearance in hepatitis B carriers[J]. Clin Infect Dis, 2012, 54 (1): 88-90.

35 Chu CM, Liaw YF. Hepatitis B surface antigen seroclearance during chronic HBV infection[J]. Antivir Ther, 2010, 15 (2): 133-143.

36 Fattovich G, Bortolotti F, Donato F. Natural history of chronic hepatitis B: special emphasis on disease progression and prognostic factors[J]. J Hepatol, 2008, 48 (2): 335-352.

37 Chen YC, Chu CM, Liaw YF. Age-specific prognosis following spontaneous hepatitis B e antigen seroconversion in chronic hepatitis B[J]. Hepatology, 2010, 51 (2): 435-444.

38 Park BK, Park YN, Ahn SH, et al. Long-term outcome of chronic hepatitis B based on histological grade and stage[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2007, 22 (3): 383-388.

39 Lin SM, Yu ML, Lee CM, et al. Interferon therapy in HBeAg positive chronic hepatitis reduces progression to cirrhosis and hepatocellular carcinoma[J]. J Hepatol, 2007, 46 (1): 45-52.

40 Yim HJ, Lok AS. Natural history of chronic hepatitis B virus infection: what we knew in 1981 and what we know in 2005[J]. Hepatology, 2006, 43 (2 Suppl 1): S173-S181.

41 Chu CM, Liaw YF. Hepatitis B virus-related cirrhosis: natural history and treatment[J]. Semin Liver Dis, 2006, 26 (2): 142-152.

42 Chen YC, Chu CM, Yeh CT,et al. Natural course following the onset of cirrhosis in patients with chronic hepatitis B: a long-term follow-up study[J]. Hepatol Int, 2007, 1 (1): 267-273.

43 Hsu YS, Chien RN, Yeh CT, et al. Long-term outcome after spontaneous HBeAg seroconversion in patients with chronic hepatitis B[J]. Hepatology, 2002, 35 (6): 1522-1527.

44 McMahon BJ, Holck P, Bulkow L, et al. Serologic and clinical outcomes of 1536 Alaska Natives chronically infected with hepatitis B virus[J]. Ann Intern Med, 2001, 135 (9): 759-768.

45 Fattovich G, Giustina G, Schalm SW, et al. Occurrence of hepatocellular carcinoma and decompensation in western European patients with cirrhosis type B. The EUROHEP Study Group on Hepatitis B Virus and Cirrhosis[J]. Hepatology, 1995, 21 (1): 77-82.

46 Fattovich G. Natural history and prognosis of hepatitis B[J]. Semin Liver Dis, 2003, 23 (1): 47-58.

47 Tseng TC, Liu CJ, Yang HC, et al. Serum hepatitis B surface antigen levels help predict disease progression in patients with low hepatitis B virus loads[J]. Hepatology, 2013, 57 (2): 441-450.

48 Tseng TC, Liu CJ, Yang HC, et al. High levels of hepatitis B surface antigen increase risk of hepatocellular carcinoma in patients with low HBV load[J]. Gastroenterology, 2012, 142 (5): 1140-1149.

49 Dandri M, Locarnini S. New insight in the pathobiology of hepatitis B virus infection[J]. Gut, 2012, 61 Suppl 1: i6-i17.

50 Zhang Z, Zhang JY, Wang LF, et al. Immunopathogenesis and prognostic immune markers of chronic hepatitis B virus infection[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2012, 27 (2): 223-230.

51 Isogawa M, Tanaka Y. Immunobiology of hepatitis B virus infection[J]. Hepatol Res, 2015, 45 (2): 179-189.

52 Guidotti LG, Chisari FV. Noncytolytic control of viral infections by the innate and adaptive immune response[J]. Annu Rev Immunol, 2001, 19: 65-91.

53 Bertoletti A, Ferrari C. Innate and adaptive immune responses in chronic hepatitis B virus infections: towards restoration of immune control of viral infection[J]. Gut, 2012, 61 (12): 1754-1764.

54 Fan R, Sun J, Yuan Q, et al; Chronic Hepatitis B Study Consortium. Baseline quantitative hepatitis B core antibody titre alone strongly predicts HBeAg seroconversion across chronic hepatitis B patients treated with peginterferon or nucleos(t)ide analogues[J]. Gut, 2016, 65 (2): 313-320.

55 Hou FQ, Song LW, Yuan Q, et al. Quantitative hepatitis B core antibody level is a new predictor for treatment response in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients receiving peginterferon[J]. Theranostics, 2015, 5 (3): 218-226.

56 Lampertico P, Maini M, Papatheodoridis G. Optimal management of hepatitis B virus infection - EASL Special Conference[J]. J Hepatol, 2015, 63 (5): 1238-1253.

57 Liaw YF, Kao JH, Piratvisuth T, et al. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2012 update[J]. Hepatol Int, 2012, 6 (3): 531-561.

58 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部. 原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)摘要[J]. 中華肝臟病雜志, 2012, 20 (6): 419-426.

59 Wong GL, Chan HL, Tse YK, et al. On-treatment alpha-fetoprotein is a specific tumor marker for hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis B receiving entecavir[J]. Hepatology, 2014, 59 (3): 986-995.

60 Hann HW, Fu X, Myers RE, et al. Predictive value of alpha-fetoprotein in the long-term risk of developing hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis B virus infection -- results from a clinic-based longitudinal cohort[J]. Eur J Cancer, 2012, 48 (15): 2319-2327.

61 Amaddeo G, Cao Q, Ladeiro Y, et al. Integration of tumour and viral genomic characterizations in HBV-related hepatocellular carcinomas[J]. Gut, 2015, 64 (5): 820-829.

62 Marrero JA, Su GL, Wei W, et al. Des-gamma carboxyprothrombin can differentiate hepatocellular carcinoma from nonmalignant chronic liver disease in american patients[J]. Hepatology, 2003, 37 (5): 1114-1121.

63 Inagaki Y, Tang W, Makuuchi M, et al. Clinical and molecular insights into the hepatocellular carcinoma tumour marker des-γ-carboxyprothrombin[J]. Liver Int, 2011, 31 (1): 22-35.

64 Seo SI, Kim HS, Kim WJ, et al. Diagnostic value of PIVKA-Ⅱ and alpha-fetoprotein in hepatitis B virus-associated hepatocellular carcinoma[J]. World J Gastroenterol, 2015, 21 (13): 3928-3935.

65 Wai CT, Greenson JK, Fontana RJ, et al. A simple noninvasive index can predict both significant fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C[J]. Hepatology, 2003, 38 (2): 518-526.

66 Scott DR, Levy MT. Liver transient elastography (Fibroscan): a place in the management algorithms of chronic viral hepatitis[J]. Antivir Ther, 2010, 15 (1): 1-11.

67 Shaheen AA, Wan AF, Myers RP. FibroTest and FibroScan for the prediction of hepatitis C-related fibrosis: a systematic review of diagnostic test accuracy[J]. Am J Gastroenterol, 2007, 102 (11): 2589-2600.

68 European Association for Study of Liver; Asociacion Latinoamericana para el Estudio del Higado. EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines: Non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis[J]. J Hepatol, 2015, 63 (1): 237-264.

69 肝臟硬度評(píng)估小組. 瞬時(shí)彈性成像技術(shù)診斷肝纖維化專(zhuān)家意見(jiàn)[J]. 中華肝臟病雜志, 2013, 21 (6): 420-424.

70 Jia J, Hou J, Ding H, et al. Transient elastography compared to serum markers to predict liver fibrosis in a cohort of Chinese patients with chronic hepatitis B[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2015, 30 (4): 756-762.

71 Chi YC, Zhang H, Hindes R, et al. Long-term entecavir therapy results in the reversal of fibrosis/cirrhosis and continued histological improvement in patients with chronic hepatitis B[J]. Hepatology, 2010, 52 (3): 886-893.

72 Marcellin P, Gane E, Buti M, et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B: a 5-year open-label follow-up study[J]. Lancet, 2013, 381 (9865): 468-475.

73 Li W, Zhao J, Zou Z, et al. Analysis of hepatitis B virus intrahepatic covalently closed circular DNA and serum viral markers in treatment-naive patients with acute and chronic HBV infection[J]. PLoS One, 2014, 9 (2): e89046.

74 Bedossa P, Poynard T. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C. The METAVIR Cooperative Study Group[J]. Hepatology, 1996, 24 (2): 289-293.

75 Xu S, Wang Y, Tai DC, et al. qFibrosis: a fully-quantitative innovative method incorporating histological features to facilitate accurate fibrosis scoring in animal model and chronic hepatitis B patients[J]. J Hepatol, 2014, 61 (2): 260-269.

76 Ding H, Ma JJ, Wang WP, et al. Assessment of liver fibrosis: the relationship between point shear wave elastography and quantitative histological analysis[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2015, 30 (3): 553-558.

77 Ganem D, Prince AM. Hepatitis B virus infection -- natural history and clinical consequences[J]. N Engl J Med, 2004, 350 (11): 1118-1129.

78 European Association For The Study Of The Liver. EASL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection[J]. J Hepatol, 2012, 57 (1): 167-185.

79 科技部十二五重大專(zhuān)項(xiàng)聯(lián)合課題組專(zhuān)家. 乙型肝炎病毒相關(guān)肝硬化的臨床診斷、評(píng)估和抗病毒治療的綜合管理[J]. 中華肝臟病雜志, 2014, 22 (5): 327-335.

80 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì), 中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)[J]. 中華肝臟病雜志, 2011, 19 (1): 13-24.

81 Arvaniti V, D’Amico G, Fede G, et al. Infections in patients with cirrhosis increase mortality four-fold and should be used in determining prognosis[J]. Gastroenterology, 2010, 139 (4): 1246-1256.

82 Tsochatzis EA, Bosch J, Burroughs AK. Liver cirrhosis[J]. Lancet, 2014, 383 (9930): 1749-1761.

83 Caviglia GP, Abate ML, Pellicano R, et al. Chronic hepatitis B therapy: available drugs and treatment guidelines[J]. Minerva Gastroenterol Dietol, 2015, 61 (2): 61-70.

84 Vallet-Pichard A, Pol S. Hepatitis B virus treatment beyond the guidelines: special populations and consideration of treatment withdrawal[J]. Therap Adv Gastroenterol, 2014, 7 (4): 148-155.

85 Tang CM, Yau TO, Yu J. Management of chronic hepatitis B infection: current treatment guidelines, challenges, and new developments[J]. World J Gastroenterol, 2014, 20 (20): 6262-6278.

86 Zhao H, Kurbanov F, Wan MB, et al. Genotype B and younger patient age associated with better response to low-dose therapy: a trial with pegylated/nonpegylated interferon-alpha-2b for hepatitis B e antigen-positive patients with chronic hepatitis B in China[J]. Clin Infect Dis, 2007, 44 (4): 541-548.

87 Liaw YF, Jia JD, Chan HL, et al. Shorter durations and lower doses of peginterferon alfa-2a are associated with inferior hepatitis B e antigen seroconversion rates in hepatitis B virus genotypes B or C[J]. Hepatology, 2011, 54 (5): 1591-1599.

88 Buster EH, Flink HJ, Cakaloglu Y, et al. Sustained HBeAg and HBsAg loss after long-term follow-up of HBeAg-positive patients treated with peginterferon alpha-2b[J]. Gastroenterology, 2008, 135 (2): 459-467.

89 Marcellin P, Bonino F, Yurdaydin C, et al. Hepatitis B surface antigen levels: association with 5-year response to peginterferon alfa-2a in hepatitis B e-antigen-negative patients[J]. Hepatol Int, 2013, 7 (1): 88-97.

90 Lampertico P, Viganò M, Colombo M. Treatment of HBeAg-negative chronic hepatitis B with pegylated interferon[J]. Liver Int, 2011, 31 Suppl 1: 90-94.

91 Lampertico P, Viganò M, Di Costanzo GG, et al; PegBeLiver Study Group. Randomised study comparing 48 and 96 weeks peginterferon α-2a therapy in genotype D HBeAg-negative chronic hepatitis B[J]. Gut, 2013, 62 (2): 290-298.

92 Kim V, Abreu RM, Nakagawa DM, et al. Pegylated interferon alfa for chronic hepatitis B: systematic review and meta-analysis[J]. J Viral Hepat, 2016, 23 (3): 154-169.

93 Wong GL, Wong VW, Chan HL. Combination therapy of interferon and nucleotide/nucleoside analogues for chronic hepatitis B[J]. J Viral Hepat, 2014, 21 (12): 825-834.

94 Marcellin P, Ahn S, Ma X, et a1. HBsAg loss with tenofovir disoproxil fumarate plus peginterferon alfa-2a in chronic hepatitis B: results of a global randomized controlled trial[J]. Hepatology, 2014, 60 (4 Suppl 1): 294a-295a.

95 Xie Q, Zhou H, Bai X, et al. A randomized, open-label clinical study of combined pegylated interferon Alfa-2a (40KD) and entecavir treatment for hepatitis B “e” antigen-positive chronic hepatitis B[J]. Clin Infect Dis, 2014, 59 (12): 1714-1723.

96 Chi H, Xie Q, zhang N, et a1. Addition of peginterferon alfa-2b during long-term nucleos (t) ide analogue therapy increases HBeAg seroconversion and HBsAg decline - week 48 results from a multicenter randomized controlled trial (PEGON Study)[J]. Hepatology, 2014, 60: 1106a-a.

97 Ning Q, Han M, Sun Y, et al. Switching from entecavir to PegIFN alfa-2a in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised open-label trial (OSST trial) [J]. J Hepatol, 2014, 61 (4): 777-784.

98 Hu P, Jia S, Zhang WH, et a1. A multi-center randomized study on the efficacy and safety of switching to peginterferon alpha-2a (40KD) for 48 or 96 weeks in HBeAg positive CHB patients with a prior NUC history for 1 to 3 years: an interim analysis of NEW SWITCH study[J]. Hepatology, 2014, 60 (6): 1273a-1274a.

99 Brouwer WP, Xie Q, Sonneveld MJ, et al; ARES Study Group. Adding pegylated interferon to entecavir for hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B: A multicenter randomized trial (ARES study) [J]. Hepatology, 2015, 61 (5): 1512-1522.

100Li GJ, Yu YQ, Chen SL, et al. Sequential combination therapy with pegylated interferon leads to loss of hepatitis B surface antigen and hepatitis B e antigen (HBeAg) seroconversion in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients receiving long-term entecavir treatment[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2015, 59 (7): 4121-4128.

101Sonneveld MJ, Hansen BE, Piratvisuth T, et al. Response-guided peginterferon therapy in hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B using serum hepatitis B surface antigen levels[J]. Hepatology, 2013, 58 (3): 872-880.

102Sarri G, Westby M, Bermingham S, et al; Guideline Development Group. Diagnosis and management of chronic hepatitis B in children, young people, and adults: summary of NICE guidance[J]. BMJ, 2013, 346: f3893.

103Rijckborst V, Hansen BE, Ferenci P, et al. Validation of a stopping rule at week 12 using HBsAg and HBV DNA for HBeAg-negative patients treated with peginterferon alfa-2a[J]. J Hepatol, 2012, 56 (5): 1006-1011.

104Chang TT, Gish RG, de Man R, et al; BEHoLD AI463022 Study Group. A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B[J]. N Engl J Med, 2006, 354 (10): 1001-1010.

105Lai CL, Shouval D, Lok AS, et al; BEHoLD AI463027 Study Group. Entecavir versus lamivudine for patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B[J]. N Engl J Med, 2006, 354 (10): 1011-1020.

106Chang TT, Lai CL, Kew Yoon S, et al. Entecavir treatment for up to 5 years in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B[J]. Hepatology, 2010, 51 (2): 422-430.

107Tenney DJ, Rose RE, Baldick CJ, et al. Long-term monitoring shows hepatitis B virus resistance to entecavir in nucleoside-na?ve patients is rare through 5 years of therapy[J]. Hepatology, 2009, 49 (5): 1503-1514.

108Lok AS. Hepatitis: Long-term therapy of chronic hepatitis B reverses cirrhosis[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2013, 10 (4): 199-200.

109Marcellin P, Heathcote EJ, Buti M, et al. Tenofovir disoproxil fumarate versus adefovir dipivoxil for chronic hepatitis B[J]. N Engl J Med, 2008, 359 (23): 2442-2455.

110Marcellin P, Gane E, Flisiak R, et al. Long-term treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B infection is safe and well tolerated and associated with durable virologic response with no detectable resistance: 8 year results from two Phase 3 trials[J]. Hepatology, 2014, 60: 313a-314a.

111Fung S, Kwan P, Fabri M, et al. Randomized comparison of tenofovir disoproxil fumarate vs emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate in patients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B[J]. Gastroenterology, 2014, 146 (4): 980-988.

112Lim YS, Yoo BC, Byun KS, et al. Tenofovir monotherapy versus tenofovir and entecavir combination therapy in adefovir-resistant chronic hepatitis B patients with multiple drug failure: results of a randomised trial[J]. Gut, 2015. [Epub ahead of print].

113Patterson SJ, George J, Strasser SI, et al. Tenofovir disoproxil fumarate rescue therapy following failure of both lamivudine and adefovir dipivoxil in chronic hepatitis B[J]. Gut, 2011, 60 (2): 247-254.

114Berg T, Zoulim F, Moeller B, et al. Long-term efficacy and safety of emtricitabine plus tenofovir DFvs. tenofovir DF monotherapy in adefovir-experienced chronic hepatitis B patients[J]. J Hepatol, 2014, 60 (4): 715-722.

115Hou J, Yin YK, Xu D, et al. Telbivudine versus lamivudine in Chinese patients with chronic hepatitis B: Results at 1 year of a randomized, double-blind trial[J]. Hepatology, 2008, 47 (2): 447-454.

116Liaw YF, Gane E, Leung N, et al; GLOBE Study Group. 2-Year GLOBE trial results: telbivudine Is superior to lamivudine in patients with chronic hepatitis B[J]. Gastroenterology, 2009, 136 (2): 486-495.

117Sun J, Xie Q, Tan D,et al. The 104-week efficacy and safety of telbivudine-based optimization strategy in chronic hepatitis B patients: a randomized, controlled study[J]. Hepatology, 2014, 59 (4): 1283-1292.

118Marcellin P, Chang TT, Lim SG, et al. Long-term efficacy and safety of adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B[J]. Hepatology, 2008, 48 (3): 750-758.

119Zeng M, Mao Y, Yao G, et al. A double-blind randomized trial of adefovir dipivoxil in Chinese subjects with HBeAg-positive chronic hepatitis B[J]. Hepatology, 2006, 44 (1): 108-116.

120Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, et al; Adefovir Dipivoxil 438 Study Group. Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B for up to 5 years[J]. Gastroenterology, 2006, 131 (6): 1743-1751.

121Lampertico P, Viganò M, Manenti E, et al. Low resistance to adefovir combined with lamivudine: a 3-year study of 145 lamivudine-resistant hepatitis B patients[J]. Gastroenterology, 2007, 133 (5): 1445-1451.

122Yao GB, Zhu M, Cui ZY, et al. A 7-year study of lamivudine therapy for hepatitis B virus e antigen-positive chronic hepatitis B patients in China[J]. J Dig Dis, 2009, 10 (2): 131-137.

123Liaw YF, Sung JJ, Chow WC, et al; Cirrhosis Asian Lamivudine Multicentre Study Group. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease[J]. N Engl J Med, 2004, 351 (15): 1521-1531.

124Chen CH, Lin CL, Hu TH, et al. Entecavirvs. lamivudine in chronic hepatitis B patients with severe acute exacerbation and hepatic decompensation[J]. J Hepatol, 2014, 60 (6): 1127-1134.

125Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX, et al; Peginterferon Alfa-2a HBeAg-Positive Chronic Hepatitis B Study Group. Peginterferon Alfa-2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B[J]. N Engl J Med, 2005, 352 (26): 2682-2695.

126Janssen HL, van Zonneveld M, Senturk H, et al; HBV 99-01 Study Group; Rotterdam Foundation for Liver Research. Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised trial[J]. Lancet, 2005, 365 (9454): 123-129.

127Lai CL, Chien RN, Leung NW, et al. A one-year trial of lamivudine for chronic hepatitis B. Asia Hepatitis Lamivudine Study Group[J]. N Engl J Med, 1998, 339 (2): 61-68.

128Dienstag JL, Schiff ER, Wright TL, et al. Lamivudine as initial treatment for chronic hepatitis B in the United States[J]. N Engl J Med, 1999, 341 (17): 1256-1263.

129Lai CL, Gane E, Liaw YF, et al; Globe Study Group. Telbivudine versus lamivudine in patients with chronic hepatitis B[J]. N Engl J Med, 2007, 357 (25): 2576-2588.

130Marcellin P, Chang TT, Lim SG, et al; Adefovir Dipivoxil 437 Study Group. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B[J]. N Engl J Med, 2003, 348 (9): 808-816.

131Gish RG, Lok AS, Chang TT, et al. Entecavir therapy for up to 96 weeks in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B[J]. Gastroenterology, 2007, 133 (5): 1437-1444.

132Minde Z, Yimin M, Guangbi Y, et al. Five years of treatment with adefovir dipivoxil in Chinese patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B[J]. Liver Int, 2012, 32 (1): 137-146.

133Marcellin P, Lau GK, Bonino F,et al; Peginterferon Alfa-2a HBeAg-Negative Chronic Hepatitis B Study Group. Peginterferon alfa-2a alone, lamivudine alone, and the two in combination in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B[J]. N Engl J Med, 2004, 351 (12): 1206-1217.

134Tassopoulos NC, Volpes R, Pastore G, et al. Efficacy of lamivudine in patients with hepatitis B e antigen-negative/hepatitis B virus DNA-positive (precore mutant) chronic hepatitis B. Lamivudine Precore Mutant Study Group[J]. Hepatology, 1999, 29 (3): 889-896.

135Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, et al; Adefovir Dipivoxil 438 Study Group. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B[J]. N Engl J Med, 2003, 348 (9): 800-807.

136Marcellin P, Bonino F, Lau GK, et al; Peginterferon alfa-2a in HBeAg-negative Chronic Hepatitis B Study Group. Sustained response of hepatitis B e antigen-negative patients 3 years after treatment with peginterferon alpha-2a[J]. Gastroenterology, 2009, 136 (7): 2169-2179.

137參加乙型肝炎耐藥討論會(huì)專(zhuān)家. 核苷和核苷酸類(lèi)藥物治療慢性乙型肝炎的耐藥及其管理[J]. 臨床肝膽病雜志, 2013, 29 (1): 10-17.

138Sun J, Hou JL, Xie Q, et al. Randomised clinical trial: efficacy of peginterferon alfa-2a in HBeAg positive chronic hepatitis B patients with lamivudine resistance[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2011, 34 (4): 424-431.

139Yapali S, Talaat N, Fontana RJ, et al. Outcomes of patients with chronic hepatitis B who do not meet criteria for antiviral treatment at presentation[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2015, 13 (1): 193-201.

140Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B: update 2009[J]. Hepatology, 2009, 50 (3): 661-662.

141Liang X, Cheng J, Sun Y, et al. Randomized, three-arm study to optimize lamivudine efficacy in hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B patients[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2015, 30 (4): 748-755.

142Reijnders JG, Perquin MJ, Zhang N, et al. Nucleo-s(t)ide analogues only induce temporary hepatitis B e antigen seroconversion in most patients with chronic hepatitis B[J]. Gastroenterology, 2010, 139 (2): 491-498.

143Chi H, Hansen BE, Yim C, et al. Reduced risk of relapse after long-term nucleos(t)ide analogue consolidation therapy for chronic hepatitis B[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2015, 41 (9): 867-876.

144Ryu SH, Chung YH, Choi MH, et al. Long-term additional lamivudine therapy enhances durability of lamivudine-induced HBeAg loss: a prospective study[J]. J Hepatol, 2003, 39 (4): 614-619.

145Wang Y, Thongsawat S, Gane EJ, et al. Efficacy and safety of continuous 4-year telbivudine treatment in patients with chronic hepatitis B[J]. J Viral Hepat, 2013, 20 (4): e37-e46.

146Sonneveld MJ, Hansen BE, Piratvisuth T, et al. Response-guided peginterferon therapy in hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B using serum hepatitis B surface antigen levels[J]. Hepatology, 2013, 58 (3): 872-880.

147Seto WK, Hui AJ, Wong VW, et al. Treatment cessation of entecavir in Asian patients with hepatitis B e antigen negative chronic hepatitis B: a multicentre prospective study[J]. Gut, 2015, 64 (4): 667-672.

148Jeng WJ, Sheen IS, Chen YC, et al. Off-therapy durability of response to entecavir therapy in hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B patients[J]. Hepatology, 2013, 58 (6): 1888-1896.

149Buster EH, Hansen BE, Buti M, et al; HBV 99-01 Study Group. Peginterferon alpha-2b is safe and effective in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients with advanced fibrosis[J]. Hepatology, 2007, 46 (2): 388-394.

150Cho JY, Paik YH, Sohn W, et al. Patients with chronic hepatitis B treated with oral antiviral therapy retain a higher risk for HCC compared with patients with inactive stage disease[J]. Gut, 2014, 63 (12): 1943-1950.

151Yang YJ, Shim JH, Kim KM, et al. Assessment of current criteria for primary nonresponse in chronic hepatitis B patients receiving entecavir therapy[J]. Hepatology, 2014, 59 (4): 1303-1310.

152Liu CJ, Chen PJ, Chen DS, et al. Hepatitis B virus reactivation in patients receiving cancer chemotherapy: natural history, pathogenesis, and management[J]. Hepatol Int, 2013, 7 (2): 316-326.

153Loomba R, Rowley A, Wesley R, et al. Systematic review: the effect of preventive lamivudine on hepatitis B reactivation during chemotherapy[J]. Ann Intern Med, 2008, 148 (7): 519-528.

154Li HR, Huang JJ, Guo HQ, et al. Comparison of entecavir and lamivudine in preventing hepatitis B reactivation in lymphoma patients during chemotherapy[J]. J Viral Hepat, 2011, 18 (12): 877-883.

155Perrillo RP, Gish R, Falck-Ytter YT. American Gastroenterological Association Institute technical review on prevention and treatment of hepatitis B virus reactivation during immunosuppressive drug therapy[J]. Gastroenterology, 2015, 148 (1): 221-244.

156Hwang JP, Lok AS. Management of patients with hepatitis B who require immunosuppressive therapy[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2014, 11 (4): 209-219.

157European Association for Study of Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015[J]. J Hepatol, 2015, 63 (1): 199-236.

158Konstantinou D, Deutsch M. The spectrum of HBV/HCV coinfection: epidemiology, clinical characteristics, viralinteractions and management[J]. Ann Gastroenterol, 2015, 28 (2): 221-228.

159Liu JY, Sheng YJ, Hu HD, et al. The influence of hepatitis B virus on antiviral treatment with interferon and ribavirin in Asian patients with hepatitis C virus/hepatitis B virus coinfection: a meta-analysis[J]. Virol J, 2012, 9: 186.

160Kosi L, Reiberger T, Payer BA, et al. Five-year on-treatment efficacy of lamivudine-, tenofovir- and tenofovir + emtricitabine-based HAART in HBV-HIV-coinfected patients[J]. J Viral Hepat, 2012, 19 (11): 801-810.

161Antonucci G, Mazzotta F, Angeletti C, et al; Coorte Epatiti B SIMIT/COESI-B (HIV) Group. Access to treatment for HBV infection and its consistency with 2008 European guidelines in a multicentre cross-sectional study of HIV/HBV co-infected patients in Italy[J]. BMC Res Notes, 2013, 6: 153.

162Zoutendijk R, Zaaijer HL, de Vries-Sluijs TE, et al. Hepatitis B surface antigen declines and clearance during long-term tenofovir therapy in patients coinfected with HBV and HIV[J]. J Infect Dis, 2012, 206 (6): 974-980.

163Zhang Y, Hu XY, Zhong S, et al. Entecavirvslamivudine therapy for na?ve patients with spontaneous reactivation of hepatitis B presenting as acute-on-chronic liver failure[J]. World J Gastroenterol, 2014, 20 (16): 4745-4752.

164Garg H, Sarin SK, Kumar M, et al. Tenofovir improves the outcome in patients with spontaneous reactivation of hepatitis B presenting as acute-on-chronic liver failure[J]. Hepatology, 2011, 53 (3): 774-780.

165Yu S, Jianqin H, Wei W, et al. The efficacy and safety of nucleos(t)ide analogues in the treatment of HBV-related acute-on-chronic liver failure: a meta-analysis[J]. Ann Hepatol, 2013, 12 (3): 364-372.

166Zhang X, An Y, Jiang X, et al. Entecavir versus Lamivudine therapy for patients with chronic hepatitis B-associated liver failure: a meta-analysis[J]. Hepat Mon, 2014, 14 (11): e19164.

167Xie F, Yan L, Lu J, et al. Effects of nucleoside analogue on patients with chronic hepatitis B-associated liver failure: meta-analysis[J]. PLoS One, 2013, 8 (1): e54773.

168Sun P, Dong X, Cheng X, et al. Nucleot(s)ide analogues for hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma after curative treatment: a systematic review and meta-analysis[J]. PLoS One, 2014, 9 (7): e102761.

169Yin J, Li N, Han Y, et al. Effect of antiviral treatment with nucleotide/nucleoside analogs on postoperative prognosis of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma: a two-stage longitudinal clinical study[J]. J Clin Oncol, 2013, 31 (29): 3647-3655.

170Cholongitas E, Papatheodoridis GV. High genetic barrier nucleos(t)ide analogue(s) for prophylaxis from hepatitis B virus recurrence after liver transplantation: a systematic review[J]. Am J Transplant, 2013, 13 (2): 353-362.

171Yi NJ, Choi JY, Suh KS, et al. Post-transplantation sequential entecavir monotherapy following 1-year combination therapy with hepatitis B immunoglobulin[J]. J Gastroenterol, 2013, 48 (12): 1401-1410.

172Teperman LW, Poordad F, Bzowej N, et al. Randomized trial of emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate after hepatitis B immunoglobulin withdrawal after liver transplantation[J]. Liver Transpl, 2013, 19 (6): 594-601.

173Lai CL, Yuen MF. Prevention of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma with antiviral therapy[J]. Hepatology, 2013, 57 (1): 399-408.

174Bzowej NH. Optimal Management of the Hepatitis B Patient Who Desires Pregnancy or Is Pregnant[J]. Curr Hepat Rep, 2012, 11 (2): 82-89.

175Pan CQ, Duan ZP, Bhamidimarri KR, et al. An algorithm for risk assessment and intervention of mother to child transmission of hepatitis B virus[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2012, 10 (5): 452-459.

176Zhang H, Pan CQ, Pang Q, et al. Telbivudine or lamivudine use in late pregnancy safely reduces perinatal transmission of hepatitis B virus in real-life practice[J]. Hepatology, 2014, 60 (2): 468-476.

177Greenup AJ, Tan PK, Nguyen V, et al. Efficacy and safety of tenofovir disoproxil fumarate in pregnancy to prevent perinatal transmission of hepatitis B virus[J]. J Hepatol, 2014, 61 (3): 502-507.

178Sarkar M, Terrault NA. Ending vertical transmission of hepatitis B: the third trimester intervention[J]. Hepatology, 2014, 60 (2): 448-451.

179Della Corte C, Nobili V, Comparcola D, et al. Management of chronic hepatitis B in children: an unresolved issue[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2014, 29 (5): 912-919.

180Saadah OI, Sindi HH, Bin-Talib Y, et al. Entecavir treatment of children 2-16 years of age with chronic hepatitis B infection[J]. Arab J Gastroenterol, 2012, 13 (2): 41-44.

181Jonas MM, Chang MH, Sokal E, et al. Randomized, controlled trial of entecavir versus placebo in children with hepatitis B envelope antigen-positive chronic hepatitis B[J]. Hepatology, 2016, 63 (2): 377-387.

(2015-12-26收稿)

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2016.04.007

*本文共同通信作者：侯金林，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院肝病中心(510515)，Email: jlhou@smu.edu.cn；魏來(lái)，北京大學(xué)人民醫(yī)院 北京大學(xué)肝病研究所(100044)，Email: weilai@pkuph.edu.cn