通心絡(luò)膠囊聯(lián)合西藥治療對(duì)高血壓腦出血患者血清hs-CRP、IGF-1、Tau蛋白的影響

周季蘭，華　瑋，戴曉勇，浦　清

(同濟(jì)大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院，上海 200090)

?

通心絡(luò)膠囊聯(lián)合西藥治療對(duì)高血壓腦出血患者血清hs-CRP、IGF-1、Tau蛋白的影響

周季蘭，華瑋，戴曉勇，浦清

(同濟(jì)大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院，上海 200090)

[摘要]目的觀察通心絡(luò)膠囊聯(lián)合尼莫地平治療高血壓性腦出血患者的臨床療效及對(duì)血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)及Tau蛋白的影響。方法將102例高血壓腦出血患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各51例，對(duì)照組給予尼莫地平治療，治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用通心絡(luò)膠囊治療，2組均連續(xù)治療4周。觀察2組治療前及治療第2周、4周血清hs-CRP、IGF-1及Tau蛋白水平；記錄2組治療前及治療第2周、4周血腫體積及美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分(NIHSS評(píng)分)變化情況，并評(píng)估治療后的臨床療效。結(jié)果2組治療第2周、4周血清hs-CRP、Tau蛋白水平及血腫體積、NIHSS評(píng)分均明顯低于治療前(P均<0.05)，而IGF-1水平明顯高于治療前(P<0.05)，且治療組各指標(biāo)改善情況均優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。治療組治療后總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。2組治療期間均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的藥物不良事件。結(jié)論通心絡(luò)膠囊聯(lián)合尼莫地平能夠降低高血壓性腦出血患者的血清hs-CRP及Tau蛋白水平，提高IGF-1水平，改善患者神經(jīng)缺損癥狀，有利于患者的康復(fù)，臨床療效顯著。

[關(guān)鍵詞]通心絡(luò)膠囊；高血壓腦出血；超敏C反應(yīng)蛋白；胰島素樣生長因子-1；Tau蛋白

高血壓性腦出血作為高血壓疾病最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，其發(fā)病率近些年呈現(xiàn)逐年增高趨勢(shì)，該病好發(fā)于中老年人群，亦是一種致殘率及病死率較高的腦血管疾病，嚴(yán)重威脅中老年人群的身心健康及生命質(zhì)量[1]。近些年的研究顯示，Tau蛋白作為一種主要由神經(jīng)纖維細(xì)胞釋放的微管相關(guān)蛋白，具有誘導(dǎo)微管形成以及穩(wěn)定微管結(jié)構(gòu)的功能，與腦損傷、腦出血發(fā)病后的繼發(fā)性腦損害以及預(yù)后密切相關(guān)[2]。胰島素樣生長因子-1(IGF-1)則是一類神經(jīng)營養(yǎng)性因子，參與了神經(jīng)細(xì)胞的生長修復(fù)、分化及再生，亦證實(shí)了其在腦血管疾病中含量明顯降低[3]。超敏C反應(yīng)蛋白則是一種經(jīng)典的反映炎性反應(yīng)的非特異性生化標(biāo)記物，其在評(píng)估腦出血和顱腦損傷病情嚴(yán)重程度及預(yù)后方面具有重要意義。本研究應(yīng)用通心絡(luò)膠囊聯(lián)合尼莫地平治療高血壓性腦出血患者，觀察患者治療前后血清hs-CRP、IGF-1及Tau蛋白的水平的變化，探討該治療的作用機(jī)制及其臨床療效，為臨床治療高血壓性腦出血提供借鑒。

1臨床資料

1.1一般資料選取2014年1月—2015年8月我院收治的高血壓腦出血患者102例，患者均有明確的高血壓病史，年齡小于70歲，均為首次發(fā)病，發(fā)病均在24 h以內(nèi)，并經(jīng)腦CT或者M(jìn)RI檢查證實(shí)；生命體征平穩(wěn)；患者家屬簽署知情同意書。排除外傷性腦出血、腦梗死性腦出血、腦腫瘤、嚴(yán)重心肝腎功能不全、呼吸衰竭者；基底節(jié)區(qū)出血量≥30 mL、小腦≥10 mL等易形成腦疝需手術(shù)者；治療過程中因病情惡化需轉(zhuǎn)為手術(shù)者。將所有患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各49例，2組年齡、性別構(gòu)成比、高血壓病程、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、出血部位比較差異均無無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性，見表1。

表1　2組治療前一般資料比較

1.2治療方法2組均接受常規(guī)治療，包括吸氧、保持呼吸道通暢、營養(yǎng)腦神經(jīng)及清除自由基、控制血壓、保護(hù)胃黏膜、降低顱內(nèi)壓、維持水電解質(zhì)平衡、補(bǔ)充營養(yǎng)等對(duì)癥支持治療，對(duì)照組予以尼莫地平注射液(西安德天藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：h10054543，規(guī)格：4 mg/支)8 mg+0.9%氯化鈉注射液500 mL靜滴，1次/d；治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加服腦心通膠囊(陜西步長制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：Z20025001，規(guī)格：0.4 g/粒)口服3粒/次，3次/d。2組均連續(xù)治療4周。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1生化指標(biāo)檢測(cè)收集患者治療前及治療第2周、第4周的靜脈血5 mL，放置于無菌的EDTA試管中，離心分離血清后(3 000 r/min，離心10 min)后置于-70 ℃冰箱中冷藏保存待測(cè)，測(cè)量血清hs-CRP、IGF-1及Tau水平；hs-CRP測(cè)定采用免疫比濁法(試劑盒由上海復(fù)星長征醫(yī)學(xué)科學(xué)有限公司生產(chǎn))；IGF-1和Tau蛋白測(cè)定采用ELISA法。

1.3.2卒中量表評(píng)分及血腫體積評(píng)定記錄2組美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分(NIHSS評(píng)分)以及腦CT中血腫體積(按照多田法[4]計(jì)算，血腫體積=π/6×長軸× 短軸×出血層面)。

1.3.3不良反應(yīng)記錄2組治療期間的藥物不良反應(yīng)情況。

1.4療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中療效指數(shù)[5]=[(治療前NIHSS評(píng)分-治療后NIHSS評(píng)分)/治療前NIHSS評(píng)分]×100%，結(jié)合《卒中患者神經(jīng)功能缺損評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)》[6]及文獻(xiàn)[7]對(duì)患者治療第4周的臨床療效進(jìn)行評(píng)定?；局斡函熜е笖?shù)>90%，病殘程度0級(jí)；顯效：療效指數(shù)46%～90%，病殘程度1～3級(jí)；有效：療效指數(shù)18%～45%；無效或惡化：療效指數(shù)<17%?；局斡?顯效+有效為總有效。

2結(jié)果

2.12組治療前及治療第2周、第4周血清hs-CRP、IGF-1及Tau蛋白水平比較2組治療后血清hs-CRP、Tau蛋白水平均明顯低于治療前(P均<0.05)，而IGF-1明顯高于治療前(P<0.05)，且治療組改善情況均明顯優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。見表2。

2.22組治療前及治療第2周、第4周的血腫體積、NIHSS評(píng)分比較2組治療后NIHSS評(píng)分、血腫體積均顯著低于治療前，且治療組改善情況均明顯優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。見表3。

表2　2組治療前后血清hs-CRP、IGF-1及Tau蛋白水平比較

注：①與治療前比較，P<0. 05。

2.32組臨床療效比較觀察組治療后總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表3　2組治療前后血腫體積及NIHSS評(píng)分的比較

注：①與治療前比較，P<0. 05。

表4　2組治療結(jié)束后臨床療效比較　　例(%)

注：①與對(duì)照組比較，2=4.361，P=0.035。

2.42組不良反應(yīng)發(fā)生情況2組治療期間均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)情況。

3討論

高血壓性腦出血是高血壓疾病最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，是由腦血管破裂后引起血液進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)從而產(chǎn)生的自發(fā)性出血反應(yīng)。該病發(fā)病急湊且病情變化快，多數(shù)患者伴有神經(jīng)功能障礙，其致殘率及病死率較高，對(duì)患者健康乃至生命產(chǎn)生嚴(yán)重危害。高血壓性腦出血后繼發(fā)性腦損害被認(rèn)為是患者致殘及死亡的最重要的原因之一，其發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜，目前已經(jīng)證實(shí)了與炎性反應(yīng)、氧自由基損傷、腦水腫、興奮性氨基酸毒性、補(bǔ)體系統(tǒng)的激活及血管活性物質(zhì)釋放密切相關(guān)[8]。

hs-CRP作為一種肝細(xì)胞分泌的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，被認(rèn)為是一種最常用的反映機(jī)體炎癥反應(yīng)的非特異性標(biāo)記物，hs-CRP水平與機(jī)體炎癥水平、炎性損傷以及應(yīng)激反應(yīng)的程度密切相關(guān)。腦出血后各種炎性遞質(zhì)及細(xì)胞因子如IL-6、hs-CRP等表達(dá)水平，可反映疾病的嚴(yán)重程度[9]。

IGF-1是一種重要的神經(jīng)營養(yǎng)因子，與胰島素具有一半以上的序列相同，IGF-1的主要功能是參與神經(jīng)元細(xì)胞的生成修復(fù)，增生及分化，調(diào)節(jié)及維持神經(jīng)功能。在應(yīng)激條件下， IGF-1可抑制機(jī)體蛋白質(zhì)的分解，降低血糖濃度，降低高血糖或者氨基酸對(duì)腦神經(jīng)元的毒性損傷，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)。相關(guān)研究顯示，IGF-1在創(chuàng)傷性腦損傷、缺血性腦病、腦梗死患者中顯著降低，且腦神經(jīng)損傷程度越重，IGF-1則降低越顯著[10-11]。Lin等[12]在大鼠腦缺血模型中給予注射IGF-1干預(yù)后，結(jié)果顯示IGF-1能夠抑制大鼠的神經(jīng)細(xì)胞凋亡，并且減輕大腦損傷程度。 腦損傷或缺血性腦病中IGF-1的降低原因不甚明確，可能與急性期腦神經(jīng)缺氧缺血后對(duì)IGF-1需求增加、導(dǎo)致IGF-1代謝清除增加，或者其組織分布由外周移至腦部有關(guān)。

Tau蛋白是一種微管相關(guān)蛋白，該蛋白主要分布在腦神經(jīng)元軸突以及周圍神經(jīng)系統(tǒng)中，Tau蛋白的主要作用是促進(jìn)微管蛋白在微管中組裝以及穩(wěn)定微管結(jié)構(gòu)。相關(guān)研究顯示，Tau蛋白在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的血液及腦脊液中不同程度的升高，包括腦梗死、蛛網(wǎng)膜下腔出血、創(chuàng)傷性腦損傷等。Hu等[13]在腦出血患者中檢測(cè)血清Tau 蛋白時(shí)認(rèn)為，血清中Tau蛋白提示腦出血后血-腦屏障的損害程度，并認(rèn)為患者病情越重，其血清Tau蛋白越高。腦出血急性期時(shí)血腫對(duì)腦組織產(chǎn)生機(jī)械性壓迫，加之炎性遞質(zhì)及自由基的釋放，造成血-腦屏障通透性增高，引起腦水腫、腦組織缺氧缺血引起一系列病理生理的改變，引起膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元發(fā)生不同程度的凋亡或死亡，最終導(dǎo)致Tau蛋白的釋放，且損傷越重，血清中Tau蛋白含量亦越高[14]。

尼莫地平作為一種重要的二氫吡啶類鈣離子拮抗劑已經(jīng)應(yīng)用于腦出血的治療當(dāng)中，能夠顯著緩解腦血管痙攣，亦可抑制血管內(nèi)皮素的生成，對(duì)促進(jìn)腦出血后血腫吸收，減輕腦水腫具有一定的臨床意義；且能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的流量，抑制腦神經(jīng)細(xì)胞的鈣超載現(xiàn)象，對(duì)保護(hù)腦神經(jīng)元中的各細(xì)胞器的完整性具有重要意義[15]。

中醫(yī)學(xué)指出出血性中風(fēng)患者急性期的基本病機(jī)可歸納為“火”“風(fēng)”“痰”“瘀”等，并認(rèn)為離經(jīng)之血便是瘀，而腦出血?jiǎng)t是離經(jīng)之血瘀于腦腑，血溢脈外是該病的發(fā)病關(guān)鍵，而瘀阻腦絡(luò)則是該病的病理基礎(chǔ)，故治療上多以活血通瘀為基本治療策略[16]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究顯示，腦出血急性期大量血小板及凝血酶激活，患者機(jī)體處于顯著的“濃、凝、聚、粘”等病理生理狀態(tài)[17]。目前對(duì)于活血化瘀類藥物的應(yīng)用時(shí)機(jī)則存在一定的爭議，有學(xué)者主張腦出血發(fā)病后即刻使用，而有學(xué)者認(rèn)為在發(fā)病6 h或24 h后使用，但大多數(shù)研究均傾向于前者，認(rèn)為發(fā)病后即刻應(yīng)用，應(yīng)當(dāng)盡早、足量的應(yīng)用，才能使得患者預(yù)后獲得最大臨床療效[18]。本研究針對(duì)患者的以上病機(jī)，在患者發(fā)病后早期即刻給予腦心通膠囊治療，該膠囊主要組成包括丹參、黃芪、紅花、川芎、水蛭、全蝎及地龍等，方中丹參涼血活血、清熱解毒；川芎、紅花活血化瘀；水蛭中的水蛭素亦能抑制凝血酶功效，對(duì)抑制高凝狀態(tài)的形成起到較好功效；地龍則能降低纖維蛋白原含量，阻斷纖維蛋白的生成，亦對(duì)機(jī)體高凝狀態(tài)產(chǎn)生抑制作用。該藥中各成分發(fā)揮協(xié)同作用，疏通經(jīng)絡(luò)、活血化瘀，顯著降低患者高凝狀態(tài)，改善腦組織微循環(huán)，增加腦循環(huán)血流，促進(jìn)患者神經(jīng)功能的恢復(fù)。現(xiàn)代藥理學(xué)亦證實(shí)了腦心通膠囊具有良好的抗炎抗氧化應(yīng)激[19]、保護(hù)腦血管內(nèi)皮細(xì)胞及腦神經(jīng)元細(xì)胞膜完整性的功能，進(jìn)而促進(jìn)腦神經(jīng)功能的恢復(fù)[20-21]。

本研究結(jié)果顯示，治療組治療第2周、第4周的血清Tau蛋白、hs-CRP水平和NIHSS評(píng)分、血腫體積明顯低于對(duì)照組，IGF-1水平及治療有效率高于對(duì)照組。提示腦心通膠囊聯(lián)合尼莫地平注射液治療較單一的尼莫地平治療能夠更加顯著降低患者血清Tau蛋白、hs-CRP水平，提高IGF-1水平，促進(jìn)腦出血后血腫吸收，對(duì)改善患者神經(jīng)功能、促進(jìn)患者預(yù)后康復(fù)具有重要意義，尼莫地平與腦心通膠囊可能存在協(xié)同作用，兩者相互配合共同促進(jìn)了患者神經(jīng)功能康復(fù)的獲益最大化，其具體機(jī)制還有待探討。

[參考文獻(xiàn)]

[1]蘇治國,李罡,劉振林. 立體定向下血腫穿刺引流術(shù)在高血壓腦出血治療中的應(yīng)用[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2013,48(30):98-101

[2]Spillantini MG,Goedert M. Tau pathology and neurodegeneration[J]. Lancet Neurol,2013,12(6):609-622

[3]Sobrevals L，Rodriguez C，Romero-Trevejo JL，et al． Insulin-like growth factor I gene transfer to cirrhotic liver induces fibrolysis and reduces fibrogenesis leading to cirrhosis reversion in rats[J]. Hepatology,2010,51(11):912-921

[4]嚴(yán)治,鄧歡,楊軍,等. 腦內(nèi)血腫體積測(cè)量方法比較[J]. 華西醫(yī)學(xué),2009,38(2):264-267

[5]中華人民共和國衛(wèi)生部制定發(fā)布. 中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[M]. 北京:人民衛(wèi)生出版社,1993:32-36

[6]陳清堂． 腦卒中病人臨床功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[J]. 中華神經(jīng)病學(xué)雜志，1996,29(6):381-383

[7]孫兆,楊如意,張紅武. 中西醫(yī)結(jié)合治療高血壓腦出血51例[J]. 中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2012,23(17):271-273

[8]Ikram MA,Wieberdink RG,Koudstaal PJ. International epidemiology of intracerebral hemorrhage[J]. Curr Atheroscler Rep,2012,14(4):300-306

[9]高立功,譚文剛. 血清IL-6、hs-CRP、Lep、E2及神經(jīng)功能相關(guān)指標(biāo)在老年高血壓腦出血患者中的檢測(cè)價(jià)值[J]. 海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2014,38(3):334-336

[10] 段世博. 顱腦創(chuàng)傷后瘦素、生長激素及胰島素樣生長因子-1變化的研究[D]. 天津：天津醫(yī)科大學(xué),2010

[11] 杜雪平. 新生兒缺氧缺血性腦病血清中胰島素樣生長因子-1的水平變化及臨床意義[D]. 新鄉(xiāng)：新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院,2014

[12] Lin S,Fan LW,Rhodes PG,et al. Administration of IGF-1 attenuates hypoxic-ischemic brain injury in neonatal rats[J]. Exp Neurol,2009,217(11):361-370

[13] Hu HT，Xiao F，Yan YQ，et al． The prognostic value of serum tau in patients with intracerebral hemorrhage[J]. Clin Biochem,2012,45(13):1320-1325

[14] 程振宇,陳亦華,林小峰. 血清tau蛋白對(duì)顱內(nèi)出血患者結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值[J/CD]. 中華危重癥醫(yī)學(xué)雜志：電子版,2014,31(2):107-112

[15] 黃旭華. 尼莫地平保護(hù)腦出血后腦損害的臨床應(yīng)用價(jià)值[J]. 中國老年學(xué)雜志,2012,27(17):3668-3669

[16] 田興杰. 高血壓腦出血急性期的中醫(yī)病機(jī)及活血化瘀療法的探究[J]. 環(huán)球中醫(yī)藥,2014,7(S1):40-41

[17] 于偉濤. 高血壓腦出血患者急性期D-二聚體,纖維蛋白原及纖維蛋白原降解物的變化及意義[J]. 貴陽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2013,32(3):162-164

[18] 沈涌,羅烈嵐. 血府逐瘀湯加減聯(lián)合西藥治療高血壓腦出血患者的臨床觀察[J]. 中國中醫(yī)急癥,2015,39(2):337-339

[19] 李樹仁,王天紅,張寶軍,等. 腦心通膠囊對(duì)冠狀動(dòng)脈臨界病變冠心病患者炎癥反應(yīng)及預(yù)后的影響[J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2012,29(5):607-611

[20] 王國俊,韓彬,卞鐵榮. 腦心通膠囊對(duì)苯巴比妥成癮大鼠腦細(xì)胞損傷的保護(hù)作用[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2015,24(10):19-23

[21] 馬亞珂,楊岳,趙步長,等. 腦心通膠囊對(duì)慢性低灌注血管性癡呆小鼠神經(jīng)保護(hù)作用研究[J]. 中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2015,31(28):4-8

Effect of Tongxinluo capsule combined with western medicine on serum hs-CRP, IGF-1,Tau protein in patients with hypertensive cerebral hemorrhage

ZHOU Jilan, Hua Wei, DAI Xiaoyong, PU Qing

(Yangpu Hospital Affiliated to Tongji University, Shanghai 200090, China)

Abstract:Objective It is to observe the clinical curative effect of Tongxinluo capsule combined with Nimodipine on hypertensive cerebral hemorrhage and the effect on serum hs-CRP, IGF-1, Tau protein. Methods 102 patients with hypertensive cerebral hemorrhage were randomly divided into treatment group and control group, each group had 51 cases. The control group was treated with Nimodipine, while the treatment group was added with Tongxinluo capsule on the basis of control group's therapy. Both the groups were treated for 4 weeks. The changes of serum levels of hs-CRP, IGF-1 and Tau protein, hematoma volume and NIHSS scores before treatment and in 2, 4 weeks after treatment in both groups were observed and the clinical curative effect were evaluated in both groups. Results The levels of serum hs-CRP and Tau protein, hematoma volume and NIHSS scores all decreased significantly while the level of IGF-1 increased after treatment compared with those before treatment in both groups the differences were significant(P<0.05), and the improvements in treatment group were better than that in control group the differences were significant(P<0.05). The total effective rate in treatment group was significantly higher than that in control group (P<0.05). No serious side effect was found during treatment stage in both group. Conclusion Tongxinluo capsule combined with Nimodipine has a good curative effect on hypertensive cerebral hemorrhage, which can down-regulate serum hs-CRP and Tau protein, ug-regulate IGF-1, improve symptoms of neurological deficit and is benefit for the rehabilitation.

Key words:Tongxinluo capsule; hypertensive cerebral hemorrhage; hs-CRP; IGF-1; Tau protein

[收稿日期]2015-11-20

[中圖分類號(hào)]R743.34

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1008-8849(2016)13-1398-04

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.13.010

[作者簡介]周季蘭，女，碩士，主治醫(yī)師，研究方向?yàn)樾哪X血管急癥的急診急救。