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    關(guān)注白塞病的診治現(xiàn)狀

    2016-05-30 10:48:04
    健康管理 2016年4期
    關(guān)鍵詞:白塞病血管炎口腔潰瘍

    白塞?。˙ehget'sdisease)是一種慢性全身性血管炎癥性疾病,特征表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性口腔潰瘍、生殖器潰瘍、眼炎三聯(lián)征,然而部分患者以心血管病變、神經(jīng)系統(tǒng)、消化道、肺部或腎臟等系統(tǒng)損害為首發(fā)或主要表現(xiàn),病情錯綜復(fù)雜。

    近70多年以來其診斷標(biāo)準(zhǔn)不斷進行著更新,2013年國際白塞病研究組(ISGBD)發(fā)布了最新的白塞病國際標(biāo)準(zhǔn)(JCBD)。2008年EULAR提出的白塞病治療建議,越來越多關(guān)于白塞病的文獻報道,對臨床規(guī)范白塞病的診療提供了重要依據(jù)。盡管如此,白塞病的診治方面仍然存在諸多困惑和難點,需要進一步予以關(guān)注和深入研究。

    白塞病歸類于“多血管血管炎”及其臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性

    白塞病在系統(tǒng)性血管炎分類中的“一席之地”

    白塞病在世界各地均有報道,主要見于絲綢之路地域如中東、遠東和地中海地區(qū)國家。我國的發(fā)病率約14/10萬,目前還沒有針對白塞病的大規(guī)模流行病學(xué)資料,可能實際患病率更高。

    自Zeek于1952年首次對血管炎進行分類后,半個多世紀(jì)先后發(fā)表了多種血管炎的分類方案,包括1990年ACR和1994年教堂山共識會議(CHCC)對血管炎的分類。

    由于白塞病可引起任何大小和類型血管的血管炎,臨床表現(xiàn)存在高度異質(zhì)性,雖然以往更新的分類標(biāo)準(zhǔn)中不斷增加血管炎的種類,但是白塞病仍一直難以歸類于其中。

    2012年CHCC提出了系統(tǒng)性血管炎的新分類標(biāo)準(zhǔn),不僅對部分血管炎進行了更名,還增加了“多血管血管炎”“單臟器血管炎”“系統(tǒng)性疾病相關(guān)性血管炎”和“可能病因相關(guān)血管炎”類別,白塞病被歸類于“多血管血管炎”,首次在系統(tǒng)性血管炎分類中占據(jù)了“一席之地”。

    白塞病臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性

    白塞病可同時或相繼出現(xiàn)復(fù)發(fā)性口腔潰瘍、生殖器潰瘍和眼炎三聯(lián)征,在同一個體可呈現(xiàn)多種皮膚損害表現(xiàn),以內(nèi)臟系統(tǒng)受累為主要表現(xiàn)者預(yù)后差?;颊呤自\于不同的臨床科室,包括眼科、口腔科、皮膚科、風(fēng)濕科、消化科、呼吸科、心血管科等。

    年輕男性患者的病情常較老年患者和女性患者更嚴(yán)重。嚴(yán)重眼炎如葡萄膜炎和視網(wǎng)膜血管炎的反復(fù)發(fā)作,導(dǎo)致眼的結(jié)構(gòu)性改變引起失明,且視網(wǎng)膜血管炎預(yù)示著存在嚴(yán)重的系統(tǒng)性病變。

    1/3的白塞病患者有下肢表淺和(或)深靜脈血栓性靜脈炎,偶見上腔或下腔靜脈的血栓形成和布卡綜合征;Saadoun等對820例白塞病患者中101例(12.3%)有動脈受累者的分析顯示,主要涉及主動脈、股動脈和肺動脈,表現(xiàn)為動脈瘤(47.3%)、動脈閉塞(36.5%)和狹窄(13.5%)以及主動脈炎(2.7%);

    心臟病變少見,主動脈瓣關(guān)閉不全是最常見的心臟瓣膜病變,瓣膜置換術(shù)后易發(fā)生瓣周漏或瓣膜脫落,其他表現(xiàn)有心肌炎、心包炎、冠狀血管炎和心室動脈瘤等。

    白塞病的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害主要累及腦干,還可累及基底核、丘腦、皮質(zhì)和白質(zhì)、脊髓或顱神經(jīng),最常見的病因是通過免疫介導(dǎo)的腦膜腦炎,其次由于硬腦膜靜脈竇血栓形成所致,表現(xiàn)為頭痛、癲癇、無菌性腦膜炎、癱瘓、延髓麻痹、精神異常和錐體束征等;MRI檢查是敏感的診斷方法,病灶在T1WI表現(xiàn)為等信號或低信號,T2WI為高信號。周圍神經(jīng)系統(tǒng)損害罕見。

    白塞病全消化道均可受累,以回盲部多見;常見癥狀為腹痛,輕者消化不良、惡心、嘔吐、腹脹或腹瀉,嚴(yán)重者胃腸道潰瘍、出血、穿孔、血管炎和血栓形成等,可導(dǎo)致死亡。組織病理學(xué)檢查經(jīng)常提示小靜脈血管炎或非特異性炎癥改變;CT掃描常見為腸壁增厚,臨床僅胃腸道受累者易誤診為炎性腸病、腸結(jié)核或淋巴瘤等,可見于糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng),有時難以判斷。

    白塞病常見肌肉骨骼關(guān)節(jié)受累表現(xiàn),還可累及腎臟、合并腫瘤等。最近,Lin等總結(jié)了北京協(xié)和醫(yī)院1995-2012年的651例白塞病住院患者,其中41例合并惡性腫瘤,包括惡性血液病和惡性實體腫瘤,前者中最常見的是骨髓增生異常綜合征(MDS),其次是白血病;后者分別是結(jié)腸直腸癌和膀胱移行細(xì)胞癌。

    其他包括再生障礙性貧血、淋巴瘤、食管癌、胃癌、胰腺癌、甲狀腺癌、乳腺癌、宮頸癌、腎細(xì)胞癌和病因不明轉(zhuǎn)移性癌。

    女性、老年和胃腸道受累的白塞病患者惡性腫瘤的發(fā)生率高,老年、病程長者惡性實體腫瘤比惡性血液病多見,白塞病病情重者惡性血液病較惡性實體腫瘤多見。

    白塞病的診斷標(biāo)準(zhǔn)

    由于缺乏特征性臨床表現(xiàn),白塞病的診斷有時頗為困難,容易誤診世紀(jì)40年代開始,先后發(fā)布了16套白塞病的診斷標(biāo)準(zhǔn),1990年ISGBD標(biāo)準(zhǔn)被廣泛使用,直至2006年公布了ICBD,2006年ICBD標(biāo)準(zhǔn)在ISGBD5個條件基礎(chǔ)上,補充血管病變?yōu)樵\斷條件之一,不強調(diào)口腔潰瘍作為必備條件,若患者6個條件的總評分>3分,并排除了其他疾病可診斷為白塞病。普遍認(rèn)為ISGBD的敏感性低,Davatchi等[12>在伊朗的6128例白塞病患者中對這2套標(biāo)準(zhǔn)進行驗證,結(jié)果顯示2006年ICBD比ISGBD的敏感性顯著增高,特異性無明顯差異。

    2013年由來自27個國家的白塞病國際研究小組專家提出了修訂后的ICBD新標(biāo)準(zhǔn),該標(biāo)準(zhǔn)在2006年ICBD標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上,增加神經(jīng)系統(tǒng)損害作為診斷條件之一,并將口腔潰瘍評分由1分提高到2分,將針刺反應(yīng)檢查作為可選項,若患者7個條件的總評分務(wù)4分可以診斷為白塞病。

    應(yīng)用1990年ISGBD和2013年ICBD標(biāo)準(zhǔn),在2556例白塞病患者和1163例對照病例(相似白塞病癥狀或至少有1個白塞病主要征象者)中的測試結(jié)果顯示,2013年ICBD標(biāo)準(zhǔn)較ISGBD標(biāo)準(zhǔn)顯著提高了診斷白塞病的敏感性,同時保持著合理特異性。

    縱觀白塞病診斷標(biāo)準(zhǔn)的修訂,ISGBD對于具有典型三聯(lián)征的患者相對容易診斷,對于不典型表現(xiàn),主要是預(yù)后不良的系統(tǒng)病變患者卻難以確診;ICBD標(biāo)準(zhǔn)雖然逐步增加血管病變、神經(jīng)系統(tǒng)損害作為評估條件,提高了診斷的敏感性,但是白塞病復(fù)雜多樣的表現(xiàn),使其早期診斷仍為臨床難題。

    因此,應(yīng)該提高相關(guān)臨床學(xué)科醫(yī)師對于白塞病的認(rèn)識,不能僅僅局限于??票憩F(xiàn),應(yīng)詳細(xì)采集病史和系統(tǒng)檢查,進行鑒別診斷,避免漏診和誤診。

    白塞病的治療現(xiàn)狀

    目前沒有根治白塞病的辦法。治療方案取決于病情的輕重和伴發(fā)癥狀。僅以皮膚黏膜起病的輕癥患者,對癥治療為主,甚至有些患者大部分時間不需要任何藥物治療;預(yù)后不佳的嚴(yán)重眼炎、血管、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道受累的患者,強化治療后需長期維持治療以控制病情活動和減少復(fù)發(fā),防止視力喪失和嚴(yán)重不良后果。

    2008年EULAR提出了治療白塞病的9項專家建議,以循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為前提,提供了臨床處理白塞病的可靠參考依據(jù)。

    白塞病存在多種免疫功能異常,如中性粒細(xì)胞活化、內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂和Thl細(xì)胞優(yōu)勢的細(xì)胞因子增多等,通過抑制中性粒細(xì)胞趨化和抑制異常免疫可能控制病情。

    如秋水仙堿通過抑制中性粒細(xì)胞的趨化、黏附和吞噬發(fā)揮抗炎作用,不同研究分析方法的結(jié)論有所差異,Yurdakul等對116例白塞病患者進行2年的安慰劑對照雙盲試驗,對男性和女性患者分別統(tǒng)計分析顯示,秋水仙堿能有效控制女性患者的生殖器潰瘍、結(jié)節(jié)性紅斑和關(guān)節(jié)炎,但是僅對男性患者關(guān)節(jié)炎有效。

    在Davatchi等對169例白塞病患者的對照研究結(jié)果顯示,秋水仙堿顯著改善口腔潰瘍、生殖器潰瘍、假性毛囊炎和結(jié)節(jié)性紅斑表現(xiàn),改善白塞病患者疾病活動指數(shù)。

    糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑仍是治療重癥白塞病患者的基石。硫唑嘌呤能夠明顯降低眼葡萄膜炎和新發(fā)眼炎,并且能夠保護視力;有效治療口腔潰瘍、生殖器潰瘍和關(guān)節(jié)炎;此外,預(yù)防深靜脈血栓形成作用;因此,在EULAR專家建議中推薦硫唑嘌呤作為多系統(tǒng)受累治療藥物之一。

    生物制劑提供了現(xiàn)代免疫靶向治療的新方法,TNF-a拮抗劑治療白塞病的報道越來越多,Arida等分析了應(yīng)用各種類型TNF拮抗劑治療的369例白塞病患者資料,包括眼、胃腸道和中樞神經(jīng)受累的重癥患者,或?qū)ζ渌庖咭种苿┌ǜ蓴_素?zé)o效或不耐受的患者,結(jié)果顯示,85%的患者應(yīng)用TNF拮抗劑是有效的。

    對眼病患者聯(lián)合應(yīng)用環(huán)孢素A或硫唑嘌呤比單用英夫利西單抗療效更佳。由于個體異質(zhì)性,藥物療效及其不良反應(yīng)存在差異,無論傳統(tǒng)藥物和生物制劑,應(yīng)用過程中難免出現(xiàn)藥物相關(guān)的不良反應(yīng),治療前后需要定期評估。

    總之,白塞病的診斷和治療現(xiàn)狀仍不令人滿意,迄今仍然面臨著諸多困惑和挑戰(zhàn)。對于臨床表現(xiàn)不典型或評估指標(biāo)以外表現(xiàn)的患者,診斷仍很棘手。對重癥患者的治療仍然是經(jīng)驗性治療,缺少對照研究的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),臨床上不乏因胃腸道受累多次行腸切除手術(shù),心臟病變2次換瓣膜手術(shù)的病例。應(yīng)個體化治療,處理藥物如何減量,維持病情穩(wěn)定和避免藥物不良反應(yīng)等,加強風(fēng)濕免疫科與其他臨床學(xué)科的交流和合作,認(rèn)識白塞病復(fù)雜多樣的臨床表現(xiàn),進行充分的鑒別診斷,正確運用ICBD新標(biāo)準(zhǔn),以期早期診斷,及時恰當(dāng)?shù)闹委?,改善預(yù)后。

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