幸運(yùn)的蘑菇

賀濤++郭曉

美國(guó)農(nóng)業(yè)部對(duì)采用基因編輯技術(shù)的新型作物網(wǎng)開(kāi)一面，是由于基因編輯后的作物，不含任何新引入的遺傳物質(zhì)或外源DNA。當(dāng)技術(shù)飛奔時(shí)，既面臨重新定義轉(zhuǎn)基因，也要思考監(jiān)管如何收放

在不到一周的時(shí)間里，美國(guó)農(nóng)業(yè)部相繼豁免了一種基因編輯蘑菇和一種基因編輯玉米的監(jiān)管。

它們都采用了一種名為CRISPR/Cas9的基因編輯技術(shù)，這一消息讓許多正在使用這一技術(shù)的人感到歡欣鼓舞。

美國(guó)農(nóng)業(yè)部在4月13日給賓夕法尼亞州立大學(xué)教授楊亦農(nóng)發(fā)信稱，他所培育的CRISPR基因編輯白蘑菇不會(huì)受到該機(jī)構(gòu)的監(jiān)管，從而使這種蘑菇成為第一個(gè)脫離管控的CRISPR生物;五天后，農(nóng)化巨頭杜邦先鋒公司雄心勃勃地宣布，其第一個(gè)CRISPR玉米的上市計(jì)劃，最早于2021年讓農(nóng)民種上這種雜交玉米——它也剛剛獲得美國(guó)農(nóng)業(yè)部的放行。

一直以來(lái)，轉(zhuǎn)基因農(nóng)作物受到較為嚴(yán)格的監(jiān)管。但隨著以CRISPR為代表的基因編輯技術(shù)的發(fā)展，這套監(jiān)管程序顯得有些繁瑣?，F(xiàn)在，美國(guó)的監(jiān)管部門率先敞開(kāi)口子，勢(shì)必加快基因編輯作物的上市速度，同時(shí)讓美國(guó)本土公司獲得先發(fā)優(yōu)勢(shì)。

與轉(zhuǎn)基因的不同

楊亦農(nóng)所在的賓夕法尼亞州是美國(guó)的蘑菇主產(chǎn)地，這里的種植者平均每天生產(chǎn)約500噸蘑菇。

一個(gè)讓人頭疼的問(wèn)題長(zhǎng)期存在。蘑菇在采摘后，極易發(fā)生褐變，影響質(zhì)量;而且，蘑菇對(duì)磕碰極為敏感，即便小心翼翼地揀貨和包裝，也難免激活那些加速蘑菇腐爛的酶。總會(huì)有一部分蘑菇還沒(méi)有到消費(fèi)者的手中，就已褐變甚至腐爛。

一種叫做多酚氧化酶的物質(zhì)，會(huì)讓蘑菇褐變。一個(gè)普通的白蘑菇，含有六個(gè)編碼多酚氧化酶的基因，楊亦農(nóng)使用CRISPR技術(shù)敲除了一個(gè)，就使酶的活性降低了30%，從而讓蘑菇具備抵抗褐變的能力，也讓它擁有更長(zhǎng)的保質(zhì)期。

現(xiàn)在已應(yīng)用的基因編輯技術(shù)，都是在生物自身基因組上進(jìn)行改造，通過(guò)敲除幾個(gè)堿基對(duì)或者一段DNA序列，讓作物獲得優(yōu)良性狀，并未引入其他生物的外源基因。這樣一來(lái)，即使在分子檢測(cè)中，也無(wú)法區(qū)分基因編輯作物與常規(guī)育種的作物。

一般的轉(zhuǎn)基因作物最明顯的特征，是具有外源生物的DNA。比如，目前種植面積最大的抗蟲(chóng)作物和抗除草劑作物，都是通過(guò)添加細(xì)菌基因到植物中，從而使作物能夠耐害蟲(chóng)以及除草劑。

美國(guó)農(nóng)業(yè)部對(duì)采用基因編輯技術(shù)的新型作物網(wǎng)開(kāi)一面，就是由于基因編輯后的作物，不含任何新引入的遺傳物質(zhì)或外源DNA。

實(shí)際上，無(wú)論基因編輯技術(shù)還是普通的轉(zhuǎn)基因技術(shù)，與實(shí)踐了數(shù)千年的雜交育種技術(shù)相比，對(duì)生物體自身的干擾程度都要低。比如，在雜交過(guò)程中，會(huì)轉(zhuǎn)移遠(yuǎn)緣野生物種的大量DNA。一些科學(xué)家推測(cè)，雜交馴化過(guò)程中，引入那些明顯的優(yōu)良性狀的同時(shí)，也帶來(lái)了一些“沉默”的有害變異。

在多種基因編輯技術(shù)中，CRISPR/Cas9是2012年才出現(xiàn)的新工具，構(gòu)成簡(jiǎn)單、方法快速且易操作是它的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。楊亦農(nóng)的實(shí)驗(yàn)室研發(fā)出抗褐變的蘑菇，僅用了兩個(gè)月時(shí)間。

在他看來(lái)，任何一個(gè)有經(jīng)驗(yàn)的分子生物學(xué)家，都能在三天時(shí)間內(nèi)建立起一個(gè)量身定制的突變工具，用于編輯培養(yǎng)中的細(xì)胞的任何一個(gè)基因。其中植物細(xì)胞容易再生植株，就獲得基因編輯過(guò)的作物了。

要知道，育種家在作物選育過(guò)程中，?？颗鲞\(yùn)氣，相當(dāng)耗時(shí)間。雜交小麥推廣者諾曼·伯勞格（Norman Borlaug）改良一種小麥品種用了幾乎20年;而利用CRISPR/Cas9技術(shù)，一個(gè)品種的某一個(gè)基因的改良只需幾周。

新技術(shù)的成本，低得令人難以置信。楊亦農(nóng)估計(jì)，如果不考慮人力成本，實(shí)驗(yàn)花費(fèi)可能還不到1萬(wàn)美元。這在農(nóng)業(yè)生物技術(shù)領(lǐng)域，成本幾乎可以忽略不計(jì)?，F(xiàn)在，許多小型生物公司都可以按照客戶要求，制備相應(yīng)的CRISPR復(fù)合體來(lái)編輯指定基因。

正是基因編輯技術(shù)的精準(zhǔn)性，讓科學(xué)家有了更大的探索空間，允許他們將目標(biāo)轉(zhuǎn)向消費(fèi)者所關(guān)心的性狀，研發(fā)出更健康、更安全的食品。楊亦農(nóng)并不是專業(yè)研究蘑菇的，他在美國(guó)的主要科研方向是水稻抗病。

他想在CRISPR技術(shù)上做一些改進(jìn)和突破，以便讓水稻具有抗旱、抗病的性狀，同時(shí)還能增加營(yíng)養(yǎng)吸收能力?！皩⑦@些性狀的改良整合在一起。有一定的難度，但這是我們的研究方向。”楊亦農(nóng)告訴《財(cái)經(jīng)》記者。

毫無(wú)疑問(wèn)，科學(xué)家已經(jīng)掌握當(dāng)下進(jìn)行植物基因組編輯的極佳工具，它在人類細(xì)胞系、斑馬魚(yú)、小鼠、果蠅和酵母等多個(gè)物種中，都有快速的應(yīng)用進(jìn)展。

重新定義轉(zhuǎn)基因？

在過(guò)去五年間，已有約30種基因改造生物避開(kāi)美國(guó)農(nóng)業(yè)部監(jiān)管系統(tǒng)，大多數(shù)為植物。在每個(gè)案例中，美國(guó)農(nóng)業(yè)部均表示，這些生物不符合該機(jī)構(gòu)必須管控的標(biāo)準(zhǔn)。

在這些被豁免監(jiān)管的基因改造生物中，一些是由CRISPR以外的其他基因編輯技術(shù)生成。比如，Calyxt公司利用TALEN基因編輯技術(shù)，研發(fā)出兩個(gè)可以產(chǎn)生更健康油脂的大豆品種，其中的單不飽和脂肪酸含量甚至與橄欖油和菜籽油相當(dāng)。目前，這些植物已經(jīng)在美國(guó)的田地里種植。

美國(guó)農(nóng)業(yè)部曾表示，在美國(guó)，基因編輯產(chǎn)品是遵循個(gè)案分析的原則、以科學(xué)為基礎(chǔ)進(jìn)行的。在無(wú)法區(qū)分基因編輯產(chǎn)品與常規(guī)育種產(chǎn)品的情況下，兩種產(chǎn)品應(yīng)該等同對(duì)待。

盡管基因編輯蘑菇已獲放行，但楊亦農(nóng)還沒(méi)想好如何將其商品化，“需要與大學(xué)和有關(guān)公司商談”。2015年9月，賓夕法尼亞州立大學(xué)已經(jīng)對(duì)這一技術(shù)提出了專利申請(qǐng)。

被農(nóng)業(yè)部“開(kāi)綠燈”的轉(zhuǎn)基因生物，如果作為食品上市，還要接受美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的監(jiān)管。對(duì)于轉(zhuǎn)基因食品，F(xiàn)DA建議，在將轉(zhuǎn)基因產(chǎn)品送上餐桌前，研發(fā)公司應(yīng)自愿向FDA提交產(chǎn)品實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，進(jìn)行“咨詢”。

楊亦農(nóng)認(rèn)為，盡管FDA的審查是自愿、非強(qiáng)制的咨詢過(guò)程，為慎重起見(jiàn)，新一代基因編輯作物也會(huì)送到FDA審批。只要證明與常規(guī)品種沒(méi)有實(shí)質(zhì)性差異，F(xiàn)DA應(yīng)會(huì)放行。

作為全球轉(zhuǎn)基因作物第一種植大國(guó)，美國(guó)的監(jiān)管原則是，著重于管理轉(zhuǎn)基因技術(shù)的產(chǎn)品，而不是研發(fā)、生產(chǎn)過(guò)程，在確保公共安全的同時(shí)，也不會(huì)因過(guò)于嚴(yán)苛的管理而妨礙技術(shù)發(fā)展。

其管理政策主要依據(jù)《生物技術(shù)管理協(xié)調(diào)框架》，這一框架定義了美國(guó)農(nóng)業(yè)部、食品藥品管理局和環(huán)境保護(hù)局的監(jiān)管職責(zé)。不過(guò)，這一框架自1992年后從未更新過(guò)，當(dāng)時(shí)科學(xué)家通常使用來(lái)自植物病毒或細(xì)菌的基因元件來(lái)改造作物。因此，框架的一大原則就是行使職權(quán)，約束“植物加害物”的釋放。

現(xiàn)在，CRISPR技術(shù)的迅速崛起，使得對(duì)此監(jiān)管框架的重新思考變得非常緊迫。美國(guó)農(nóng)業(yè)部的觀點(diǎn)是，只要基因編輯作物中不含有來(lái)源于植物害蟲(chóng)的DNA，則不認(rèn)為其是轉(zhuǎn)基因作物。

一些國(guó)家在重新審視轉(zhuǎn)基因的定義。2015年，瑞典農(nóng)業(yè)委員會(huì)明確解釋，某些由CRISPR引入的植物突變，并不符合歐盟對(duì)轉(zhuǎn)基因的定義;阿根廷也認(rèn)為，基因編輯作物并不屬于轉(zhuǎn)基因的監(jiān)管范疇;德國(guó)稱，使用比較古老的寡聚核苷酸法得到的基因編輯油菜，并不屬于轉(zhuǎn)基因生物，因?yàn)闊o(wú)法將它與常規(guī)突變得到的產(chǎn)品區(qū)分開(kāi)來(lái)。

最近，歷來(lái)對(duì)轉(zhuǎn)基因植物有諸多限制的歐盟，也開(kāi)始審視其針對(duì)基因編輯技術(shù)的政策，內(nèi)部尚未達(dá)成一致意見(jiàn)。

一個(gè)比較復(fù)雜的原因是，盡管目前基因編輯技術(shù)都應(yīng)用于基因敲除，所得到的新植物在轉(zhuǎn)基因立法管轄范圍之外;但隨著重寫基因或插入新基因等更復(fù)雜的編輯技術(shù)出現(xiàn)，引入了外源基因，這樣所得到的新植物又可能需要法規(guī)監(jiān)管。同一項(xiàng)技術(shù)，以不同的目的使用，會(huì)得到不同的結(jié)果。

轉(zhuǎn)基因作物監(jiān)管是一項(xiàng)巨大的負(fù)擔(dān)。一份行業(yè)調(diào)查表明，一個(gè)轉(zhuǎn)基因作物開(kāi)發(fā)的費(fèi)用約在1.36億美元，其中法規(guī)方面需3500萬(wàn)美元。盡管美國(guó)農(nóng)業(yè)部試著將其縮短至13個(gè)-16個(gè)月，但實(shí)際的審查工作完成一般要2年-5年。

中科院遺傳與發(fā)育研究所生物學(xué)研究中心高級(jí)工程師姜韜對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者分析，如果CRISPR技術(shù)被納入轉(zhuǎn)基因作物監(jiān)管體系，“整個(gè)安全評(píng)價(jià)過(guò)一遍大概要花費(fèi)上億元左右，目前需要5年-10年，這樣可能極大地阻礙這項(xiàng)技術(shù)造福社會(huì)”。

自1996年美國(guó)開(kāi)啟轉(zhuǎn)基因作物的大規(guī)模商業(yè)化種植以來(lái)，只有財(cái)大氣粗的種業(yè)巨頭能夠負(fù)擔(dān)耗資甚多的監(jiān)管費(fèi)用。至今30年過(guò)去，只有抗蟲(chóng)和抗除草劑兩類轉(zhuǎn)基因作物取得了商業(yè)上的成功。

而基因編輯技術(shù)所帶來(lái)的簡(jiǎn)單、高精度和低成本，使得許多小型科研機(jī)構(gòu)和生物技術(shù)公司也能參與到被巨頭主宰的游戲中，這將大大增加產(chǎn)業(yè)的活力。

合理監(jiān)管

在向美國(guó)農(nóng)業(yè)部官員講述蘑菇研究時(shí)，楊亦農(nóng)小心地將研究過(guò)程稱為“非轉(zhuǎn)基因的遺傳修飾”，這一經(jīng)過(guò)仔細(xì)推敲的詞語(yǔ)，嘗試將CRISPR之類的基因編輯技術(shù)，與早期的、需要向某種植物中導(dǎo)入外源DNA的技術(shù)區(qū)分開(kāi)來(lái)。

國(guó)內(nèi)的研究者也在討論，將基因編緝育種技術(shù)跟“轉(zhuǎn)基因”切割，建議采用“精準(zhǔn)育種技術(shù)”或“先進(jìn)育種技術(shù)”等概念。也許通過(guò)用詞的重新構(gòu)造，可以讓基因編緝技術(shù)擺脫轉(zhuǎn)基因技術(shù)當(dāng)下的遭遇。

盡管科學(xué)界許多人士認(rèn)為，轉(zhuǎn)基因產(chǎn)品對(duì)消費(fèi)者產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)并不比常規(guī)作物更大，但各種原因使公眾對(duì)轉(zhuǎn)基因產(chǎn)品的負(fù)面印象根深蒂固，難以扭轉(zhuǎn)。

一個(gè)經(jīng)基因編輯的品種上市，就要考慮消費(fèi)者的接受程度。因此，“基因編輯作物上市還需要幾年”。楊亦農(nóng)分析。

輿論讓轉(zhuǎn)基因作物的監(jiān)管者——中國(guó)農(nóng)業(yè)部也倍感壓力，這使絕大部分轉(zhuǎn)基因作物的商業(yè)化種植，遙遙無(wú)期。

當(dāng)CRISPR技術(shù)公開(kāi)發(fā)表之后，一些中國(guó)科學(xué)家迅速投入研究，并很快做出成果。佼佼者之一、中科院遺傳與發(fā)育研究所研究員高彩霞，在2013年8月首次證實(shí)CRISPR/Cas9系統(tǒng)能夠用于植物的基因組編輯，并獲得了世界上第一株CRISPR編輯的植物;2014年利用TALEN和CRISPR/Cas9技術(shù)，獲得了對(duì)白粉病具有廣譜抗性的小麥。這項(xiàng)研究引領(lǐng)了植物領(lǐng)域基因組編輯的浪潮。

論文數(shù)據(jù)也能說(shuō)明問(wèn)題，目前在全球范圍內(nèi)，CRISPR技術(shù)在植物領(lǐng)域的原始文獻(xiàn)大概有100篇，其中約一半是在中國(guó)做的。

盡管國(guó)內(nèi)有部分植物基因編輯的研究觸碰到了世界先進(jìn)水平，但這些新品種沒(méi)能像美國(guó)那樣、避免跟轉(zhuǎn)基因作物同等監(jiān)管，成為產(chǎn)品。用姜韜的話講，甚至連推廣的跡象都沒(méi)有。

國(guó)內(nèi)的監(jiān)管程序，制約了基因編輯作物的應(yīng)用。姜韜告訴《財(cái)經(jīng)》記者，美國(guó)不對(duì)作物改良的過(guò)程進(jìn)行監(jiān)管，只對(duì)最后的產(chǎn)物進(jìn)行監(jiān)管，只要其安全就可以。這和中國(guó)的監(jiān)管制度很不同，中國(guó)轉(zhuǎn)基因監(jiān)管有一整套非常復(fù)雜的程序，往往陷入一個(gè)漫長(zhǎng)的審報(bào)過(guò)程中。

一位知情人透露，近期，農(nóng)業(yè)部和有關(guān)專家在討論，要把基因編輯技術(shù)納入轉(zhuǎn)基因監(jiān)管體系，這使技術(shù)發(fā)展情況“不樂(lè)觀”。按照《農(nóng)業(yè)轉(zhuǎn)基因生物安全管理?xiàng)l例》定義，“農(nóng)業(yè)轉(zhuǎn)基因生物是指利用基因工程技術(shù)改變基因組構(gòu)成，用于農(nóng)業(yè)生產(chǎn)或者農(nóng)產(chǎn)品加工的動(dòng)植物、微生物及其產(chǎn)品?！?/p>

由此看來(lái)，基因編輯技術(shù)既然是在作物基因組水平上的遺傳修飾，也許難逃轉(zhuǎn)基因生物范疇。不過(guò)，姜韜認(rèn)為，基因編緝技術(shù)有的是單純把某個(gè)基因敲除，沒(méi)有引入任何外源DNA，這在最終產(chǎn)品中當(dāng)然根本檢測(cè)不到外源基因，因此，大量的新產(chǎn)品不應(yīng)作為轉(zhuǎn)基因產(chǎn)品來(lái)管理;而采用同樣的技術(shù)，把某段基因加進(jìn)去，這可能會(huì)被列入監(jiān)管。

在美國(guó)釋放出給基因編緝育種技術(shù)“松綁”的明確信號(hào)后，科研人士呼吁，中國(guó)也需要一個(gè)合理的簡(jiǎn)化監(jiān)管程序。

基因編輯蘑菇具備了抵抗褐變的能力 ，也讓它擁有更長(zhǎng)的保質(zhì)期。

2016年初，農(nóng)業(yè)部副部長(zhǎng)、中國(guó)科學(xué)院院士李家洋與合作者在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《自然·遺傳》發(fā)表評(píng)述文章稱，沒(méi)有理由對(duì)含有基因敲除或核苷酸變異的基因編緝作物進(jìn)行監(jiān)管，這些基因組的微小變化，要么已經(jīng)存在于現(xiàn)有物種或近緣野生種內(nèi)并有詳細(xì)記錄，要么是合理預(yù)期通過(guò)自發(fā)突變也能夠產(chǎn)生。所以，它們應(yīng)當(dāng)被視為與常規(guī)育種方法中使用的那些技術(shù)一樣，而常規(guī)育種方法得到的作物并不需要被監(jiān)管。

李家洋等作者呼吁其他國(guó)家在基因編輯作物的監(jiān)管上效仿美、德等國(guó)的合理做法，“這個(gè)世界已無(wú)法承受再一次錯(cuò)失良機(jī)”。

高彩霞告訴《財(cái)經(jīng)》記者，她不知道政策走向。她傾向認(rèn)為，基因編輯技術(shù)可能會(huì)被納入轉(zhuǎn)基因體系監(jiān)管，但不可能與轉(zhuǎn)基因作物的監(jiān)管體系完全一樣，“我相信我們國(guó)家應(yīng)該會(huì)和國(guó)際逐漸接軌，只是時(shí)間的問(wèn)題?！?