呼吸內科肺部真菌感染危險因素分析

何　方， 曹大偉， 劉超鋒， 侯明霞， 李　陽， 孟　輝， 張新日

(山西醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院呼吸科，太原　030001； *通訊作者，E-mail: ykdzxr61@163.com)

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呼吸內科肺部真菌感染危險因素分析

何方， 曹大偉， 劉超鋒， 侯明霞， 李陽， 孟輝， 張新日*

(山西醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院呼吸科，太原030001；*通訊作者，E-mail: ykdzxr61@163.com)

摘要：目的分析肺部真菌感染(PFI)的危險因素，為PFI臨床防治提供依據。方法采用單因素分析、多因素Logistic回歸分析方法對86例PFI患者及89例非PFI患者的臨床資料進行回顧性分析。結果PFI組與非PFI組患者的平均年齡、性別分布無明顯差異(P>0.05)。兩組患者的平均住院時間、吸煙史、慢性阻塞性肺疾病、留置尿管、中心靜脈置管、機械通氣、糖皮質激素使用時間>2周、近期使用廣譜抗生素>2周和低蛋白血癥比較均有統(tǒng)計學差異(P<0.05)。Logistic多因素回歸分析顯示：留置尿管(P=0.044，OR=3.142)、使用糖皮質激素>2周(P=0.012，OR=3.369)、使用廣譜抗生素>2周(P=0.005，OR=3.138)和低蛋白血癥(P=0.018，OR=2.389)是發(fā)生肺部真菌感染的危險因素。結論長期使用糖皮質激素、廣譜抗生素、留置尿管和低蛋白血癥是引起肺部真菌感染的獨立危險因素。

關鍵詞：肺部真菌感染；危險因素；預防

肺部真菌感染(pulmonary fungal infection,PFI)是由真菌感染引起的肺部病變，但不包括其寄生和過敏兩種形式。近年來，隨著抗生素、糖皮質激素和免疫抑制劑的廣泛應用，以及各種侵襲性操作的不斷開展，PFI發(fā)病率不斷增加[1]，由于其病情兇險、誤診率高及病死率高等特點而受到廣大臨床醫(yī)師的重視。肺部真菌感染對患者影響巨大，診斷不及時可危及患者生命[2]。臨床早期診斷PFI的重點在于提高臨床醫(yī)生對危險因素的警覺和認知度。本文采用單因素分析和多因素Logistic回歸分析方法對符合條件的病例資料進行分析，探討導致PFI發(fā)生的各種危險因素。

1資料和方法

1.1臨床資料

選取2011-01～2015-06山西醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院呼吸科住院患者共計175例，分為兩組。真菌感染組86例，其中，男59例，女27例，平均年齡為(66.19±14.17)歲。原發(fā)基礎病為呼吸系統(tǒng)疾病者有60例，風濕免疫疾病7例，高血壓4例，糖尿病3例，血液系統(tǒng)疾病3例，腦血管疾病2例，腎移植1例，慢性淺表性胃炎1例，無基礎疾病者5例。選取同期住院的不符合PFI診斷的89例患者作為非真菌感染組，其中，男51例，女38例，平均年齡(69.38±14.27)歲。原發(fā)基礎病為呼吸系統(tǒng)疾病者有69例，血液系統(tǒng)疾病4例，風濕免疫疾病2例，消化系統(tǒng)疾病2例，糖尿病2例，腦梗死1例，尿毒癥1例，無基礎疾病者8例。兩組患者的年齡、性別分布比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2方法

采用回顧性病例對照研究方法對兩組患者的臨床資料進行分析，納入的相關危險因素包括：年齡、性別、吸煙史、住院天數、是否合并基礎疾病(COPD、糖尿病、高血壓、腦血管疾病)、是否進行侵襲性操作(留置胃管、尿管、中心靜脈置管、機械通氣、氣管插管)、有無長期使用免疫抑制劑、廣譜抗生素(靜脈應用廣譜抗生素>2周)及糖皮質激素(口服或靜脈應用相當于強的松0.5 mg/(kg·d)以上劑量的糖皮質激素超過2周)、是否存在低蛋白血癥和粒細胞減少共計18項。

1.3診斷標準

以2007年中華醫(yī)學會呼吸病學分會感染學組制定的《肺真菌病診斷和治療專家共識》為依據確定診斷級別[3]。確診：至少一項宿主因素、肺部真菌感染的臨床特征、以及肺組織病理學依據；臨床診斷：至少一項宿主因素、肺部真菌感染的臨床特征、以及一項微生物學檢查依據。以上微生物學檢查依據包括：①合格痰標本連續(xù)培養(yǎng)≥2次提示為同一菌株，且直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲。②1次支氣管肺泡灌洗液或血液標本真菌培養(yǎng)陽性。③1，3-β-D葡聚糖抗原試驗(G試驗)或半乳甘露聚糖試驗(GM試驗)連續(xù)2次陽性。

1.4統(tǒng)計方法

2結果

2.1真菌感染情況

86例肺部真菌感染患者中確診7例，臨床診斷79例。確診患者中以肺穿刺活檢確診有4例(4.7%)，經纖維支氣管鏡肺活檢確診有3例(3.5%)。臨床診斷患者中依靠痰培養(yǎng)檢出真菌者有69例(80.2%)，G試驗陽性者5例(5.8%)，GM試驗陽性3例(3.5%)，血培養(yǎng)和支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)陽性各1例(1.2%)。

真菌感染組患者中檢出假絲酵母菌57例(66.3%)，曲霉菌15例(17.4%)，毛霉菌1例(1.5%)，其余13例未確定菌種。在假絲酵母菌屬中白色念珠菌有49例(86%),熱帶念珠菌3例(5.3%)，克柔念珠菌3例(5.3%)，光滑念珠菌2例(3.5%)。

2.2臨床表現(xiàn)

真菌感染組臨床表現(xiàn)無特異性，主要表現(xiàn)為咳嗽咳痰71例(82.6%)、發(fā)熱45例(52.33%)、呼吸困難50例(58.1%)、咯血12例(14.0%)，胸痛和干咳少見，各占4例(4.7%),肺部啰音65例(75.6%)。非真菌感染組中咳嗽咳痰70例(78.7%)、發(fā)熱39例(43.8%)、呼吸困難68例(70.3%)，咯血10例(11.2%),胸痛3例(3.4%)，干咳1例(1.1%)、肺部啰音65例(73.0%)。兩組臨床癥狀比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.3單因素分析

結果顯示，真菌感染組和非真菌感染組住院天數>7 d者、有吸煙史、慢性阻塞性肺疾病、留置尿管、中心靜脈置管、存在低蛋白血癥、機械通氣、糖皮質激素和廣譜抗生素使用時間>2周差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組患者的高血壓、糖尿病、腦血管疾病、粒細胞減少的發(fā)生率以及留置胃管、氣管插管和免疫抑制劑使用率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表1)。

2.4多因素Logistic回歸分析

采用Logistic回歸分析對上述單因素分析結果中P<0.05者進行變量篩選。結果顯示：留置尿管、低蛋白血癥、長期使用糖皮質激素和廣譜抗生素是肺部真菌感染發(fā)生的獨立危險因素(見表2)。

3討論

肺部真菌感染(PFI)是深部真菌感染性疾病中最多見的一類，也是院內真菌感染最常見的類型[4]。PFI具有病情進展迅速，死亡率高，預后差等特點，其早期診斷是臨床上一個大難題，不能單憑實驗室結果，還需結合宿主因素和臨床特征進行綜合判斷[5]。宿主因素是指導致PFI發(fā)生的危險因素，包括自身存在的基礎疾病、營養(yǎng)不良、粒細胞缺乏以及體內導管置入和接受過免疫抑制治療等，熟知這些危險因素有助于早期診斷PFI[6]。然而，肺部真菌感染的危險因素復雜且相互影響[7-9]，隨著研究地區(qū)及研究方法的不同，其結論尚可存在差異。國外研究報道了PFI好發(fā)于有血液病、惡性腫瘤、艾滋病或實體器官移植等存在嚴重免疫抑制的患者[10]。而在國內，由于艾滋病、器官移植等相關循證醫(yī)學資料有限，PFI多發(fā)生于免疫功能正?；蜉p度受損的患者[11]。

表1真菌感染組與非感染組間的臨床特征的比較

Table 1Comparison of clinical features between patients with fungal infection and no fungal infection

危險因素 PFI組(n=86)非PFI組(n=89) t/χ2P年齡(x±s,歲)66.19±14.1769.38±14.27-1.4860.139男性[例(%)]59(68.6)51(57.3)2.3780.123住院天數>7d[例(%)]78(90.7)71(79.8)3.9480.047吸煙史[例(%)]54(62.8)41(46.1)4.880.027慢性阻塞性肺疾病[例(%)]38(44.2)24(27.0)5.5830.018高血壓[例(%)]24(27.9)24(27.0)0.0190.889糖尿病[例(%)]15(17.4)10(11.2)1.3570.244腦血管疾病[例(%)]22(25.6)20(22.5)0.2320.630留置胃管[例(%)]15(17.4)9(10.1)1.9430.163留置尿管[例(%)]27(31.4)10(11.2)9.9110.002中心靜脈置管[例(%)]16(18.6)6(6.7)5.1870.023機械通氣[例(%)]19(22.1)9(10.1)4.4710.034氣管插管[例(%)]11(12.8)6(6.7)1.7690.184長期使用免疫抑制劑[例(%)]6(7.0)2(2.2)2.0250.155使用糖皮質激素>2周[例(%)]26(30.2)9(10.1)10.1750.001使用廣譜抗生素>2周[例(%)]39(45.3)16(18.0)14.395<0.001低蛋白血癥[例(%)]60(69.8)46(51.7)5.9030.015粒細胞減少[例(%)]7(8.1)2(2.2)2.7290.099

表2肺部真菌感染高危因素Logistic回歸分析

Table 2Logistic regression analysis of related risk factors for pulmonary fungal infection

變量BSEWaldχ2POROR95%CI留置尿管1.1450.5694.0480.0443.1421.030-9.582長期使用糖皮質激素>2周1.2150.4866.2430.0123.3691.299-8.735近期使用廣譜抗生素>2周1.1440.4107.7840.0053.1381.405-7.008低蛋白血癥0.8710.3675.6320.0182.3891.164-4.903

本研究經Logistic多因素回歸分析提示，最后歸納出導致肺部真菌感染發(fā)生的獨立危險因素包括：留置尿管、低蛋白血癥、使用糖皮質激素和廣譜抗生素>2周。國外一項研究顯示了使用激素在肺部真菌感染發(fā)生中的重要性[12]。本研究納入的病例中激素的使用率達30%，結果提示使用激素大于2周者發(fā)生PFI的風險是對照組的3.369倍。糖皮質激素不僅適用于支氣管哮喘及特發(fā)性肺間質纖維化，也可輔助治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期等。激素在減輕呼吸道癥狀、改善肺功能的同時能抑制白細胞趨化和吞噬能力、降低機體的抵抗力，從而增加感染的發(fā)生率[13]。因此，臨床使用糖皮質激素時應嚴格掌握指征和療程，若長期使用，應高度警惕真菌感染的發(fā)生。對于長期吸入治療的患者，還需注意引起的口咽部霉菌感染的問題。

本研究顯示，近期使用廣譜抗生素>2周是發(fā)生肺部真菌感染的重要危險因素之一，OR值為3.138。有報道表明[14]，廣譜抗生素的應用是發(fā)生肺部真菌感染最常見的危險因素。長期使用廣譜抗生素可引起菌群失調，微生態(tài)失衡，為真菌滋生、繁殖創(chuàng)造有利條件[15]。近年來由于種種原因，抗生素的不合理使用或濫用現(xiàn)象在我國普遍存在。據WHO資料[16]顯示，抗生素的使用率在我國住院群體中所占比例高達80%，其聯(lián)合應用所占比例已至58%，這明顯超出國際上規(guī)定的抗生素使用標準。濫用抗生素給患者帶來的不可忽視的并發(fā)癥如延誤病情、細菌耐藥、二重感染等均提示我們，合理使用抗生素是當前亟不可待的一項任務，尤其是在治療感染性疾病時應針對性地用藥，把握好劑量和療程。

留置尿管是臨床上普遍使用的有創(chuàng)性操作之一，最常見于老年男性患者。本研究顯示PFI組以老年男性患者多見，占62.8%。由于其存在前列腺增生，又因一般情況差而不能耐受手術，使許多患者需要長期留置尿管，而長期留置尿管是導致泌尿系感染的最常見原因。留置尿管會破壞泌尿系的正常生理環(huán)境，削弱機體抵抗病原體入侵的能力[17]，可引發(fā)尿路真菌感染，也可在原有感染的基礎上引發(fā)新的感染。真菌在體內若不能及時被防御系統(tǒng)清除，可快速繁殖，并經淋巴管及血液循環(huán)擴散引發(fā)肺部真菌感染[18]。雖然目前由尿路真菌感染引發(fā)肺部真菌感染的相關報道較少，但我們不能忽視任何一種誘發(fā)PFI的潛在因素。

此外，各種原因導致的機體蛋白質合成減少、丟失過多或攝入不足等引起血清白蛋白低下在臨床上很常見。本研究中86例患者有60例存在低蛋白血癥，占病例數的69.8%。低蛋白血癥提示機體免疫力低下，容易誘發(fā)感染、多器官功能衰竭等并發(fā)癥[19]。所以，治療真菌感染除了應用抗真菌藥物外，還應積極糾正低白蛋白，給予充足的營養(yǎng)支持治療，以提高患者免疫力。

總之，臨床工作中除了積極治療原發(fā)病以外，合理應用糖皮質激素和廣譜抗生素、減少侵襲性操作的次數、加強機體營養(yǎng)是有效預防肺部真菌感染的主要環(huán)節(jié)。對于反復發(fā)熱、無特異性影像學表現(xiàn)且積極抗生素治療效果不佳的患者，若伴有以上危險因素的出現(xiàn)，應高度懷疑PFI的發(fā)生，盡早給予抗真菌治療，以降低患者死亡風險。

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Analysis of risk factors for pulmonary fungal infections in respiratory department

HE Fang，CAO Dawei，LIU Chaofeng，HOU Mingxia，LI Yang，MENG Hui，ZHANG Xinri*

(DepartmentofRespiration,FirstClinicalMedicalCollegeofShanxiMedicalUniversity,Taiyuan030001，China;*Correspondingauthor，E-mail:ykdzxr61@163.com)

Abstract：ObjectiveTo explore the risk factors of pulmonary fungal infection(PFI) and provide evidences for its clinical effective prevention and treatment.MethodsA retrospective case-control study was conducted in 86 cases of PFI and 89 cases of non-PFI. Single factor analysis method was used to select the risk factors,and multivariate Logistic regression analysis method was used to screen the independent risk factors of pulmonary fungal infections.ResultsThere was no significant difference in average age and sex between PFI group and non-PFI group. The length of hospital stay, smoking history，chronic obstructive pulmonary disease，indwelling catheter, central venous catheterization and mechanical ventilation，long duration of corticosteroid use>2 weeks，long use of broad-spectrum antibiotics>2 weeks，hypoproteinemia were related to the presence of PFI(P<0.05). Multivariate Logistic regression analysis showed that indwelling catheter(P=0.044，OR=3.142)，long duration of corticosteroid use>2 weeks(P=0.012，OR=3.369)，long use of broad-spectrum antibiotics>2 weeks(P=0.005，OR=3.138) and hypoproteinemia(P=0.018，OR=2.389) were the major risk factors for the occurrence of pulmonary fungal infection.ConclusionThe long-term use of corticosteroid and broad-spectrum antibiotics, indwelling catheter and hypoproteinemia may be the independent risk factors of pulmonary fungal infection.

Key words:pulmonary fungal infection；risk factors；prevention

[收稿日期：2015-11-10]

作者簡介：何方，女，1990-05生，在讀碩士，E-mail：18835120533@163.com.

中圖分類號：R563

文獻標志碼：A

文章編號：1007-6611(2016)02-0142-04

DOI：10.13753/j.issn.1007-6611.2016.02.009

基金項目：山西省科技成果推廣計劃資助項目(20140710)