腫瘤標(biāo)志物與特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化相關(guān)性的臨床研究

劉靜莎，陳獻(xiàn)，高紅梅，常德，陳文麗，張健鵬

（1.遼寧醫(yī)學(xué)院武警總醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地，遼寧錦州121001；2.武警總醫(yī)院呼吸科，北京100039）

?

腫瘤標(biāo)志物與特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化相關(guān)性的臨床研究

劉靜莎1，陳獻(xiàn)2，高紅梅2，常德2，陳文麗2，張健鵬2

（1.遼寧醫(yī)學(xué)院武警總醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地，遼寧錦州121001；2.武警總醫(yī)院呼吸科，北京100039）

摘要：目的探討腫瘤標(biāo)志物與特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化（IPF）之間的關(guān)系及其臨床意義，以指導(dǎo)IPF早期臨床診斷。方法回顧性對比分析2012年1月-2015年9月于武警總醫(yī)院住院的IPF患者40例，肺癌患者50例，健康體檢者40例，收集3組患者的血清骨膠素（CYFRA211）、烯醇化酶（NSE）、鱗狀上皮細(xì)胞抗原（SCC）、癌胚抗原（CEA）、抗原125（CA125）、抗原72-4（CA72-4）等腫瘤標(biāo)志物。結(jié)果IPF患者CYFRA211、NSE、SCC、CEA及CA125水平均顯著高于健康對照組（P<0.05），而CA72-4水平相當(dāng)（P>0.05）。與肺癌患者比較，IPF患者的血清CA125水平顯著升高（P<0.05），NSE水平顯著降低（P<0.05），而其他腫瘤標(biāo)志物在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。IPF患者血清SCC、NSE的陽性率與肺癌組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。在與肺癌的分型比較中，IPF組血清CA125水平高于鱗癌組（P<0.05），SCC水平/陽性率顯著高于腺癌組和小細(xì)胞肺癌組（P<0.05），血清NSE水平/陽性率均顯著低于3個(gè)肺癌亞組（P<0.05）；其他腫瘤標(biāo)志物與3個(gè)肺癌亞組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論IPF患者血清CYFRA211、NSE、SCC、CEA、CA125明顯升高。IPF患者血清CA125、SCC可作為IPF的早期診斷指標(biāo)，而血清NSE水平可作為區(qū)分IPF與早期肺癌的一項(xiàng)預(yù)測指標(biāo)。

關(guān)鍵詞：特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化；肺癌；腫瘤標(biāo)志物

特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種不明原因的進(jìn)行性致纖維化的間質(zhì)性肺炎，其組織病理學(xué)和放射學(xué)表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎。IPF好發(fā)于老年人，發(fā)病率約為5/10萬，中位生存期為2～3年[1]。目前IPF早期診斷較難，臨床療效不佳，預(yù)后較差。IPF的發(fā)病率呈上升趨勢，目前臨床缺乏能對IPF早期診斷的指標(biāo)。近年來，有文獻(xiàn)報(bào)道[2]腫瘤標(biāo)志物和IPF之間存在關(guān)聯(lián)，本文對40例IPF患者血清腫瘤標(biāo)志物的對比觀察，以期探討腫瘤標(biāo)志物在IPF診斷中的意義。

1　資料與方法

1.1臨床資料

選取2012年1月-2015年9月武警總醫(yī)院就診的IPF患者40例（男性28例，女性12例），肺癌患者50例（男性35例，女性15例）及健康體檢者40例（男性28例，女性12例）。其中IPF患者均符合2011年由美國胸科學(xué)會等制定的IPF診斷和治療指南的分級診斷標(biāo)準(zhǔn)，并除外肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張、慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘、肺栓塞、惡性腫瘤、自身免疫性疾病等疾病。50例肺癌患者（腺癌22例，鱗癌16例，小細(xì)胞肺癌12例）均為病理確診病例，且除外伴有IPF。所有觀察對象的血液標(biāo)本采集時(shí)間均為住院時(shí)，均未行化療、放療及糖皮質(zhì)激素等治療。40例健康體檢者均無心肺及全身系統(tǒng)性疾病。3組患者在年齡、性別組成等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2方法

3組患者均于清晨空腹采集靜脈血5 ml，血清離心后取上層液檢測，檢測儀器為瑞士羅氏公司的Cobas 6000全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光儀。操作按照儀器和試劑盒說明書進(jìn)行操作。檢測所有觀察對象的腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)，包括血清骨膠素（serum cytokeratin19 fragment，CYFRA211）>3.3 ng/ml、烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）>16.3 ng/ml、鱗狀上皮細(xì)胞抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC）>1.5 ng/ml、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）>5 ng/ml、抗原72-4（cancer antigen 72-4，CA72-4）>6.9 U/ml、抗原125（cancer antigen 125，CA125）>35 U/ml為陽性，否則為陰性。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，因所收集的各組數(shù)據(jù)均不服從正態(tài)分布，計(jì)量資料以[M （Q25，Q75）]表示，多組間的比較用Kruskal-Wallis H秩和檢驗(yàn)，各組間的兩兩比較使用Mann-Whitney U秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.13組之間血清腫瘤標(biāo)志物的檢測結(jié)果

對IPF組、肺癌組、健康對照組3組間的CYFRA211、NSE、SCC、CEA、CA72-4、CA125水平進(jìn)行Kruskal-Wallis H秩和檢驗(yàn)，所得H值分別為33.878、53.080、10.280、29.654、2.236和52.044，P值分別為0.000、0.000、0.006、0.000、0.327和0.000，表示CYFRA211、NSE、SCC、CEA、CA125 5種腫瘤標(biāo)志物在3組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；而CA72-4水平在3組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05）。在對3組的腫瘤標(biāo)志物應(yīng)用Mann-Whitney U秩和檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較發(fā)現(xiàn)，IPF患者血清CYFRA211、NSE、SCC、CEA、CA125均顯著高于健康對照組（P<0.05），而CA72-4水平相當(dāng)（P>0.05）。與肺癌組比較，IPF組的血清CA125的水平顯著升高（P<0.05）、NSE水平顯著降低（P<0.05），而CYFR A211、SCC、CEA、CY72-4在兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2IPF及肺癌患者腫瘤標(biāo)志物陽性率比較

IPF組與肺癌組之間血清NSE、SCC的陽性率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而其他幾種腫瘤標(biāo)志物差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.3IPF組與分型后的3個(gè)肺癌亞組之間的比較

為了進(jìn)一步了解IPF患者與不同類型肺癌之間的聯(lián)系，將肺癌組區(qū)分為鱗癌、腺癌、小細(xì)胞肺癌3個(gè)亞組進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，IPF組血清CA125水平高于鱗癌組（P<0.05），IPF組SCC水平/陽性率顯著高于腺癌組和小細(xì)胞肺癌組（P<0.05），IPF組血清NSE水平/陽性率均顯著低于3個(gè)肺癌亞組（P <0.05）；IPF組血清CA724、SCC、CYFRA211水平與3個(gè)肺癌亞組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

表1　3組間腫瘤標(biāo)志物比較　[M（Q25，Q75）]

表2　IPF及肺癌患者腫瘤標(biāo)志物陽性率　例（%）

表3　IPF組與分型后的肺癌患者6種腫瘤標(biāo)志物陽性率比較　例（%）

3　討論

IPF的病因及發(fā)病機(jī)制目前并不清楚。有文獻(xiàn)報(bào)道，第14對染色體上的特異基因可能是IPF的高危因素[3]。有研究認(rèn)為，IPF是肺的一種增殖性疾病，可能是一種癌前病變[2]，某些發(fā)病機(jī)制和腫瘤相似[4]。2011年IPF循癥診療指南也提出IPF易合并肺癌、肺栓塞、肺動(dòng)脈高壓、肺氣腫等肺部疾病[5]。Goto等[6]研究顯示，IPF患者肺癌的發(fā)生率為4.8%～8.0%，較之普通人群肺癌發(fā)生率增加14倍。在臨床工作中也發(fā)現(xiàn)，IPF患者可出現(xiàn)多種血清腫瘤標(biāo)志物的增高?；谏鲜鲈颍狙芯坑^察IPF與腫瘤標(biāo)志物間的關(guān)系。

本研究結(jié)果顯示，IPF組血清CYFRA211、NSE、SCC、CEA、CA125水平均顯著高于健康對照組。與肺癌組比較，IPF組血清CA125水平顯著升高、NSE水平顯著降低，CYFRA211、SCC、CEA、CY72-4則無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。進(jìn)一步將IPF組與肺癌組中的鱗癌組、腺癌組、小細(xì)胞肺癌組3個(gè)亞組分別比較，結(jié)果顯示IPF組血清CA125水平高于鱗癌組，SCC水平顯著高于腺癌組和小細(xì)胞肺癌組，血清NSE水平均顯著低于3個(gè)肺癌亞組；其他腫瘤標(biāo)志物則在IPF組與3個(gè)肺癌亞組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

IPF主要表現(xiàn)為肺泡上皮損傷、成纖維細(xì)胞灶的形成以及細(xì)胞外基質(zhì)的過度積聚。肺泡上皮細(xì)胞的持續(xù)損傷是肺纖維化發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，有助于纖維化微環(huán)境[7]。本研究中IPF患者血清中多種來源于上皮的腫瘤標(biāo)志物增高，一定程度上驗(yàn)證上述觀點(diǎn)。多項(xiàng)研究提示Thl/Th2/Treg免疫失衡、凝血纖溶系統(tǒng)功能失衡、成纖維細(xì)胞增殖、肌成纖維細(xì)胞分化、細(xì)胞外基質(zhì)調(diào)節(jié)失衡、氧化應(yīng)激以及上皮細(xì)胞凋亡等多種機(jī)制均參與肺纖維化的發(fā)生和發(fā)展[8]，最近的證據(jù)表明，干/祖細(xì)胞可能在IPF發(fā)病機(jī)制和修復(fù)中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，在IPF的治療提供新的潛在的未來的策略[9]。CA125最先在卵巢中發(fā)現(xiàn)，是卵巢癌的重要生物標(biāo)志物。近年來發(fā)現(xiàn)，在肺癌中CA125水平也可見明顯升高。CA125可影響細(xì)胞間相互識別、黏著，促使腫瘤細(xì)胞浸潤和轉(zhuǎn)移。正常情況下，CA125在氣管、支氣管、細(xì)支氣管、終末細(xì)支氣管上皮及氣管、支氣管腺體及胸膜間皮細(xì)胞中也有表達(dá)。當(dāng)上述組織受到炎癥刺激或癌變時(shí)，CA125合成增加[10]。CA125影響機(jī)體免疫系統(tǒng)功能，尤其是糖脂中神經(jīng)節(jié)苷脂可抑制T細(xì)胞增值和自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，對機(jī)體免疫系統(tǒng)造成持久的抑制[11]。本研究結(jié)果中顯示，IPF組血清CA125較肺癌組顯著升高，這可能源于IPF時(shí)支氣管及肺泡上皮廣泛持續(xù)損傷、炎癥因子的釋放及免疫系統(tǒng)的對抗等多種因素的共同作用。SCC為鱗狀上皮細(xì)胞抗原，主要表達(dá)于化生的肺泡上皮細(xì)胞[12]，血清中SCC濃度和鱗狀細(xì)胞癌的分化程度有關(guān)[13]。本研究結(jié)果顯示，IPF組SCC水平高于腺癌組及小細(xì)胞肺癌組，而與鱗癌組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示IPF與鱗癌的發(fā)生機(jī)制有某些相似之處，來源于鱗狀上皮的損傷、化生，提示臨床上對于SCC顯著升高的IPF患者應(yīng)注重其鱗癌的篩查及隨訪。NSE存在于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞和神經(jīng)腫瘤中，主要提示小細(xì)胞肺癌。本研究中IPF組NSE水平均小于肺癌各組，提示NSE可作為早期區(qū)分肺癌與IPF的一個(gè)指標(biāo)，尚有待進(jìn)一步研究明確。

IPF患者之所以出現(xiàn)多種腫瘤標(biāo)志物升高，可能與下述兩個(gè)因素有關(guān)：①IPF發(fā)生可能與腫瘤發(fā)生具有同源性，腫瘤標(biāo)志物的升高提示了腫瘤的危險(xiǎn)性信號，如本研究中，IPF患者與肺癌患者中，IPF患者除血清SCC及NSE的陽性率與肺癌組有差異外，其他腫瘤標(biāo)志物陽性率在兩組間并無差異。因此應(yīng)重視這類人群腫瘤的篩選及隨訪。②IPF患者肺泡上皮持續(xù)損傷，成纖維細(xì)胞惡性增生，導(dǎo)致來源于上皮的腫瘤標(biāo)志物產(chǎn)生分泌增加。一些腫瘤標(biāo)志物的水平與肺組織上皮的損傷嚴(yán)重程度密切相關(guān)。鑒于IPF的發(fā)病機(jī)制與腫瘤標(biāo)志物存在同源性可能，可能與染色體上的特異基因有關(guān)，基因治療、抑制IPF上皮細(xì)胞凋亡及異型增生，誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞凋亡等可能成為IPF治療的新途徑[14]。

本研究通過對IPF患者血清腫瘤標(biāo)志物的觀察指示IPF患者血清CA125、SCC可作為IPF的早期診斷指標(biāo)，而血清NSE水平或許可作為區(qū)分IPF與早期肺癌的一項(xiàng)預(yù)測指標(biāo)。因此，腫瘤標(biāo)志物的檢測對IPF的早期診斷具有一定價(jià)值。

參考文獻(xiàn)：

[1]崔璦,代華平.特發(fā)性肺纖維化診治進(jìn)展:從“專家共識”到以詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)為基礎(chǔ)“診治指南”[J].中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子報(bào)）, 2012, 4(1): 51-54.

[2]干麗萍,李時(shí)悅,林心情,等.腫瘤標(biāo)記物與特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化嚴(yán)重程度的相關(guān)分析[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志, 2013, 29(20): 3333-3335.

[3]白艷玲,王春媛,侯衍修,等.特發(fā)性肺纖維化體液免疫學(xué)變化的臨床意義[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志, 2015, 25(18): 41-45.

[4] Vancheri C, Failla M, Crimi N, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis: a disease with similarities and links to cancer biology[J]. Eur Respir J, 2010, 35(3): 496-504.

[5] Raghu G, Collard HR, Egan JJ, et al. An official ATS/ERS/JRS/ ALAT statement : idiopathic pulmonary fibrosis : evidence-based guidelines for diagnosis and management[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2011, 183(6): 788-824.

[6] Goto T, Maeshima A, Oyamada Y, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis as a prognostic factor in non-small cell lung cancer[J]. Int J Clin Oncol, 2014, 19(2): 266-273.

[7] Pedroza M, Le TT, Lewis K, et al. STAT-3 contributes to pulmonary fibrosis through epithelial injury and fibroblast-myofibroblast differentiation[J]. Faseb Journal, 2016, 30(1): 129-140.

[8] Du Bois RM. Strategies for treating idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Nat Rev Drug Discov, 2010, 9(2): 129-140.

[9] Liu M, Ren D, Wu D, et al. Stem cell and idiopathic pulmonary fibrosis: mechanisms and treatment[J]. Curr Stem Cell Res Ther, 2015, 10(2): 466-476.

[10]王巍,張廣宇,王安生,等.糖類抗原CA125水平檢測在結(jié)核性胸膜炎診治中的意義[J].軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院學(xué)報(bào),2010,31(3):242-244.

[11]高海峰.腫瘤標(biāo)志物CA125檢測在診斷肺癌中的價(jià)值[J].實(shí)用醫(yī)技雜志, 2008, 15(9): 1217-1218.

[12] Calabrese F, Lunardi F, Giacometti C, et al. Overexpression of squamous cell carcinoma antigen in idiopathic pulmonary fibrosis: clinicopathological corrlationa[J]. Thorax, 2008, 63(9): 795-802.

[13]魏善和,朱召明,閆麗妲,等.肺癌患者SCC、CYFRA211、NSE和CEA檢測的臨床意義[J].牡丹江醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào), 2010, 31(1): 19-21.

[14]柴晶晶,柳濤,蔡柏薔,等.腫瘤標(biāo)志物與特發(fā)性肺纖維化關(guān)系初步探討[J].中國呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志, 2011, 10(1): 38-41.

（張蕾編輯）

論著

Clinical research on correlation of tumor markers and idiopathic pulmonary fibrosis

Jing-sha Liu1, Xian Chen2, Hong-mei Gao2, De Chang2, Wen-li Chen2, Jian-peng Zhang2
(1. Postgraduate Raining Base, General Hospital of Chinese People's Armed Police Forces, Liaoning Medical University, Jinzhou, Liaoning 121001, China; 2. Department of Respiratory, General Hospital of Chinese People's Armed Police Forces, Beijing 100039, China)

Abstract:Objective To investigate the correlation of tumor markers and idiopathic pulmonary fibrosis and its clinical significance in order to instruct the early clinical diagnosis of IPF. Methods We analyzed and compared 40 cases of patients with IPF, 50 cases of patients with lung cancer, and 40 healthy volunteers (the control group) who were admitted in General Hospital of Chinese People's Armed Police Forces from January, 2012 to September, 2015. we collected the tumor makers from the serum of all three teams above, such as serum cytokeratin19 fragment (CYFRA211), neuron specific enolase (NSE), squamous cell carcinoma antigen (SCC), carcinoembryonic antigen (CEA), cancer antigen 72 -4 (CA72 -4) and cancer antigen 125 (CA125), et al. Results The serum level of CYFRA211 NSE SCC CEA CA125 in patients with IPF was significantly higher than healthy volunteers (P < 0.05), while the serum level of CA72-4 was comparable (P > 0.05). Compared with patients with lung cancer, the serum level of CA125 in patients with IPF was obviously higher than those with lung cancer (P < 0.05), the serum level of NSE was lower (P < 0.05), but serum level of other tumor markers in both groups had no statistically significant difference (P > 0.05). The positive rate of serum SCC and NSE in patients with IPF and lung cancer group had statistically significant difference (P < 0.05). The analysis of classification and comparison in lung cancer showed thatbook=52,ebook=57the serum CA125 level in patients with IPF was higher than squamous cell carcinoma (P < 0.05), the serum SCC level/positive rate was significantly higher than that of adenocarcinoma and small cell lung(P < 0.05), the serum NSE level/positive rate was significantly lower than that of sub-groups of patients with lung cancer (P < 0.05), while other tumor markers had no statistical differences in the two groups (P > 0.05). Conclusions The serum level of CYFRA211 NSE SCC CEA and CA125 is significantly higher in IPF patients. The serum CA125 and SCC can be used as two early diagnosis markers of IPF, and serum level of NSE can be used as a predictor to distinguish the IPF and early lung cancer.

Keywords:idiopathic pulmonary fibrosis; lung cancer; tumor marker

[通信作者]張健鵬，E-mail：zjp99@vip.sina.com；Tel：13501156115

收稿日期：2015-12-16

文章編號：1005-8982（2016）08-0051-05

DOI:10.3969/j.issn.1005-8982.2016.08.011

中圖分類號：R563.9

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A