濫用抗生素與肺毛霉菌病

李偉生　高紅霞

[典型案例]

患者，男，78歲，因“反復(fù)咳嗽，痰中帶血6個(gè)月，加重伴氣促7d”人院?；颊?個(gè)月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)間斷性咳嗽，咳白色黏痰帶少量鮮紅血絲，每天咳5～6口痰，未感明顯發(fā)熱，未訴其他特殊不適。在當(dāng)?shù)卦\所考慮“肺炎”行“抗感染”等治療（具體藥物、劑量不詳）后，咳嗽稍減輕，痰中未見明顯血絲，但停用抗感染藥物后癥狀再次出現(xiàn)，后轉(zhuǎn)入當(dāng)?shù)蒯t(yī)院。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行胸部CT提示“有上肺占位病變，雙肺結(jié)節(jié)灶”。來(lái)我院門診行纖維支氣管鏡檢查，未獲得陽(yáng)性病理結(jié)果，患者拒絕住院診治。期間患者自感發(fā)熱（未測(cè)體溫）、畏寒，無(wú)明顯寒戰(zhàn)，多次在院外抗感染治療，效果不佳。7d前患者因“受涼”后咳嗽劇烈，咳痰、咯血加重，每日咳鮮血約100mL，伴發(fā)熱，為明確診斷人住我院。

入院查體 T38.4℃，P112次/min，R22次/min，BP130/80mmHg。患者形體消瘦，意識(shí)清楚，鞏膜無(wú)黃染，淺表淋巴結(jié)未觸及，右側(cè)胸廓塌陷，右肺呼吸音減弱，右中下肺叩診濁音，余肺野未查見明顯異常。心前區(qū)無(wú)異常隆起，無(wú)震顫，心界不大，心率112次/min，律齊，名瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音?；颊哂形鼰熓?0余年，20支，d，飲白酒20年，約500g/d。

入院后實(shí)驗(yàn)室檢查 白細(xì)胞121×10⁹/L，中性粒細(xì)胞百分率81.1%。血?dú)夥治觯簆H值7.456，二氧化碳分壓（PCO₂）27.3mmHg，氧分壓（PO₂）61mmHg。腫瘤標(biāo)志物：鐵蛋白357.78ng/mL，癌胚抗原244ng/ml，，甲胎蛋白5.33ng/mL。肝腎功能、凝血4項(xiàng)正常。肺部CT：右側(cè)胸廓塌陷，右肺內(nèi)見軟組織密度腫塊影，與右上葉不張融合，平均CT值45HU，增強(qiáng)后73HU，腫塊向右主支氣管內(nèi)突出，右下葉基底干支氣管內(nèi)后壁增厚，遠(yuǎn)端截?cái)喔淖?，右下葉肺不張，左下肺見多個(gè)軟組織高密度結(jié)節(jié)及腫塊影，部分融合，最大4.0cm×4.5cm，縱隔多個(gè)淋巴結(jié)腫大。支氣管鏡下見：右主支氣管隆突下0.5cm處見新生物完全堵塞管腔，表面有血液及壞死物，鉗取異常組織5處，一并送病理檢查。

入院初步診斷右肺中央型肺癌并肺內(nèi)及縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，阻塞性肺炎、肺不張。

暫給予依諾沙星治療，以及其他支持對(duì)癥治療，患者癥狀緩解不明顯。3d后病檢結(jié)果回報(bào)：送檢血塊及壞死物中可見大量異型細(xì)胞以及少數(shù)霉菌菌絲、孢子，診斷為中分化鱗癌，毛霉菌病?；颊咭蚪?jīng)濟(jì)原因拒絕進(jìn)一步治療，要求出院。1個(gè)月后電話隨訪，患者因“大咯血”死亡。

[案例解析]

長(zhǎng)期應(yīng)用抗生素及混合感染者應(yīng)警惕肺毛霉菌病

近年來(lái)，隨著空氣的污染、吸煙人群的增加和社會(huì)的老齡化，我國(guó)肺癌發(fā)病率和死亡率逐漸上升，而作為條件性致病菌的肺部真菌感染則多發(fā)于老年人、長(zhǎng)期應(yīng)用抗腫瘤藥、廣譜抗生素以及免疫抑制劑的患者。毛霉菌屬于藻菌綱的結(jié)合菌亞綱，廣泛存在于腐敗的有機(jī)物中，屬條件性致病菌。在正常人口腔、鼻咽或糞便中亦可分離到毛霉菌株，但正常人血漿可抑制毛霉菌的生長(zhǎng)，中性粒細(xì)胞有殺傷毛霉菌菌絲的作用。當(dāng)機(jī)體防御機(jī)制被削弱或破壞時(shí)，病原菌可經(jīng)呼吸道、皮膚或腸道等途徑感染，因其可釋放蛋白水解酶毒素，極易侵犯血管，引起血管梗死和組織壞死，并可經(jīng)血液播散引起其他器官病變，

肺毛霉菌病少見，但死亡率甚高。臨床上可表現(xiàn)為高熱（抗生素治療無(wú)效）、咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、呼吸困難等。胸部影像學(xué)顯示肺實(shí)變，單側(cè)或雙側(cè)結(jié)節(jié)樣病變.常有空洞形成，一旦確診，目前唯一有效的治療藥物是兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶，也有報(bào)道氟康唑也有療效。對(duì)于局限性病灶可以采用l手術(shù)切除加藥物治療。

毛霉菌肺炎一旦發(fā)生，病情兇險(xiǎn)，國(guó)外報(bào)道毛霉菌病死亡率達(dá)65%，死因多為真菌膿毒癥（48%）、呼吸衰竭（28%）、咯血（13%）。但好轉(zhuǎn)患者臨床癥狀相對(duì)轉(zhuǎn)輕，說(shuō)明患者自身免疫力對(duì)預(yù)后起了重要作用。死亡原因：①原發(fā)疾病嚴(yán)重，混合感染，長(zhǎng)期使用廣譜抗生素等導(dǎo)致機(jī)體免疫力極度下降。死亡的病例均有廣譜抗生素使用史及混合感染史。②抗霉菌藥物使用過(guò)遲一臨床常見先考慮細(xì)菌感染并予治療，至痰培養(yǎng)提示毛霉菌感染時(shí)再予抗真菌治療。③氟康唑?qū)γ咕舾行圆?。故治療的關(guān)鍵在早期診斷，在積極應(yīng)用抗霉菌藥物的同時(shí)應(yīng)加強(qiáng)支持治療。

本例患者特點(diǎn)

①老年男性，消瘦明顯；②有酗酒史；③院外長(zhǎng)期反復(fù)應(yīng)用抗生素；④肺部存在氣管阻塞，肺不張。結(jié)合組織病理檢查結(jié)果，肺癌合并肺毛霉菌感染的診斷明確，但患者明確診斷較晚，且因經(jīng)濟(jì)原因放棄進(jìn)一步積極治療，是臨床治療的遺憾。老年人身體素質(zhì)較差，又有肺癌，長(zhǎng)期的腫瘤消耗，免疫力低下，更容易遭受致病菌的侵襲。

臨床醫(yī)生注意事項(xiàng)

合理應(yīng)用抗生素和腎上腺皮質(zhì)激素，是臨床中必須掌握和應(yīng)用的重點(diǎn)。在化療中或間期加強(qiáng)支持處理以及免疫調(diào)節(jié)治療，以預(yù)防或減少肺部真菌發(fā)生的可能。

對(duì)于侵入性肺部真菌感染者，即使后期給予抗真菌治療，仍不能明顯改善預(yù)后，因此早期明確診斷和治療是決定預(yù)后的主要因素。對(duì)于高危人群，結(jié)合患者臨睞相關(guān)癥狀如痰液不易咳出、黏稠拉長(zhǎng)絲或單以肺癌一種疾病難以解釋其癥狀者，應(yīng)盡早行痰等相關(guān)標(biāo)本的真菌檢查，但要注意區(qū)別致病菌和定植菌，以防臨床過(guò)度治療。

因臨床上多為老年患者，治療期間要注意藥物毒副作用，注意營(yíng)養(yǎng)支持治療。

目前，我國(guó)肺癌的發(fā)病率逐年增高，肺部腫瘤患者多有營(yíng)養(yǎng)不良，機(jī)體防御機(jī)制減弱，當(dāng)患者化療效果不佳，出現(xiàn)肺內(nèi)病灶進(jìn)展時(shí)，除考慮原發(fā)灶擴(kuò)散外，臨床醫(yī)生還應(yīng)注意排除是否合并真菌感染，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療。只有臨床醫(yī)生對(duì)此提高警惕，才能切實(shí)提高患者生活質(zhì)量和生存率，節(jié)約醫(yī)療資源，帶來(lái)社會(huì)效益。