格雷夫甲亢合并慢性丙型肝炎的老年女性干擾素抗病毒治療1例

康姚潔，劉 偉，王 煊，張婷婷，齊 晶，晁 華，劉 娜，劉立暢

(解放軍第302醫(yī)院：內(nèi)分泌科1，綜合內(nèi)科2, 北京 100039)

干擾素(interferon, IFN)-α聯(lián)合利巴韋林(ribavirin,RBV)是目前我國(guó)慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C, CHC)的經(jīng)典治療方案，但甲狀腺疾病在相當(dāng)程度上限制了IFN-α的臨床應(yīng)用?，F(xiàn)普遍認(rèn)為，在IFN-α治療前或治療過程中出現(xiàn)的甲狀腺功能亢進(jìn)(甲亢)、尤其是毒性彌漫性甲狀腺腫(Graves disease，GD)，為IFN治療的禁忌證。本文報(bào)道1例GD合并CHC的采用抗甲狀腺藥物(ATD)與IFN聯(lián)合治療的病例。

1 臨床資料

患者老年女性，65歲，于2014年5月因心慌、乏力、消瘦就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，門診甲狀腺功能(甲功)提示甲狀腺激素水平(thyroid hormone,TH)升高，診斷“Graves甲亢”并住院治療，期間發(fā)現(xiàn)肝功轉(zhuǎn)氨酶輕度升高(具體不詳)，丙肝抗體陽性，乙肝五項(xiàng)、甲肝IgM抗體、丁肝抗體、戊肝抗體IgM、庚肝抗體陰性，丙肝病毒核酸定量HCV RNA 4.24×104IU/ml，腹部超聲提示肝臟形態(tài)欠規(guī)則，予甲巰咪唑(MMI，賽治)10 mg口服，3次/d，水飛薊賓膠囊保肝、降酶治療。出院后定期復(fù)查甲功和肝功，MMI逐漸減量，至2014年9月15日改為5 mg，2次/d，2014年9月27日于解放軍第302醫(yī)院肝病科住院，預(yù)行IFN-α抗病毒治療。

既往病史。否認(rèn)“高血壓、冠心病、糖尿病”病史。1989年因“宮外孕”于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行“右側(cè)輸卵管切除術(shù)”。1990年因“腸梗阻”于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行“腸切除術(shù)”。2004年因“膽囊結(jié)石”于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行“膽囊切除術(shù)”?！扒嗝顾亍边^敏史。體格檢查：體溫36.3℃，脈搏90次/min，呼吸16次/min，血壓130/77 mmHg，身高164 cm，體質(zhì)量65 kg，體質(zhì)量指數(shù)24.16 kg/m2，發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)中等，步入病房，神清語利，皮膚無多汗，肝掌可疑陽性，未見蜘蛛痣。鞏膜無黃染，面部無浮腫，眉毛無脫落，雙眼突眼(-)，甲狀腺相關(guān)眼征(-)。聽力正常，雙側(cè)甲狀腺Ⅰ度腫大，質(zhì)韌，無觸痛，可聞及血管雜音，心率90次/min，律齊，心肺無異常，右上腹、中腹、下腹各有一手術(shù)瘢痕，未見腹壁淺靜脈曲張，雙手細(xì)顫(+)，脛前無黏液性水腫，余無特殊。實(shí)驗(yàn)室檢查：HCV RNA1.61×107IU/ml，丙肝病毒分型1b，甲狀腺相關(guān)抗體見表1(2014-10-03)， 甲功回報(bào)見表2(2014-09-28)。腹部超聲：(1)肝實(shí)質(zhì)彌漫性損害；(2)膽囊切除術(shù)后。心電圖、胸片未見異常。甲狀腺超聲：甲狀腺實(shí)質(zhì)彌漫性病變。肝臟穿刺病理檢查：慢性病毒性肝炎，丙型，G1S3。初步診斷“慢性丙型病毒性肝炎、甲狀腺功能亢進(jìn)癥”?；颊呒凹覍僖驣FN-α治療。告知病情：如IFN-α治療可能出現(xiàn)(1)甲亢加重而終止治療；(2)外周血細(xì)胞減少?；颊呒凹覍倬炗咺FN-α使用知情同意書。2014年10月3日開始Peg-IFN-α-2a注射液(上海羅氏公司)135 μg/周+RBV 300 mg(3次/d)治療。10月6日本科會(huì)診，考慮Graves甲亢診斷明確，建議131I治療后再行IFN-α治療，患者及家屬拒絕，繼續(xù)維持現(xiàn)治療方案。10月11日出院。隨后每1～3個(gè)月于本院肝病科住院復(fù)查甲功、肝功、血常規(guī)等，內(nèi)分泌科門診隨診。4支IFN-α后(2014-10-30)HCV RNA 7.92×102IU/ml，TH水平較前升高(表2)，MMI改為10 mg，2次/d，12月29日12支IFN-α后HCV RNA<15 IU/ml，MMI 10 mg，1次/d。于2015-04-10復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞(1.37×109/L)，中性粒細(xì)胞(0.59×109/L)，紅細(xì)胞(2.36×109/L)及血紅蛋白(82 g/L)，血小板(70×109/L)，呈不同程度降低。間斷發(fā)熱，體溫最高達(dá)38.6℃，可自行下降。給予口服益血升片、利可君片、銀耳孢糖腸溶膠囊，間斷皮下注射重組人粒細(xì)胞刺激因子、促紅細(xì)胞生成素，提升白細(xì)胞、糾正貧血等治療，肌注白介素-11，胸腺五肽注射液調(diào)節(jié)免疫治療，1次/月復(fù)查血常規(guī)，繼續(xù)上述治療，2015年6月25日RBV調(diào)整為300 mg/d，MMI 5 mg，1次/d。至2016年3月15日完成IFN-α治療療程，共68周。

表1 甲狀腺相關(guān)抗體

Tg-Ab: thyroglobulin antibody; TPO-Ab:thyroid peroxidase antibody; TR-Ab:thyrotropin receptor antibody

表2 甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)

TSH: thyropin; FT3: free triiodothyronine; FT4: free thyroxine; TT3: triiodothyronine; TT4: thyroid hormone

2 討 論

我國(guó)最新版《丙型肝炎防治指南》指出，在直接抗病毒藥物(DAAs)上市前, Peg-IFN-α+RBV仍是CHC主要的抗病毒治療方案[1]。Peg-IFN-α有較多的相對(duì)禁忌證和絕對(duì)禁忌證。未控制的甲狀腺疾病為相對(duì)禁忌證，常見的有甲狀腺功能減退(甲減)和甲亢。甲減不是IFN治療的禁忌證[2]，而對(duì)于治療前發(fā)現(xiàn)的TH水平升高(又稱甲狀腺毒癥)則為IFN治療的最大障礙[2]。

GD治療方法包括131I、ATD和手術(shù)治療，各有利弊。近幾年，因131I應(yīng)用日漸廣泛，已很少采用手術(shù)治療方法。我國(guó)對(duì)131I治療甲亢的態(tài)度相對(duì)保守，ATD在許多時(shí)候仍在治療中占主導(dǎo)地位。ATD治療持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)(1.5～2.0年)，不良反應(yīng)多，療程結(jié)束后復(fù)發(fā)率高，尤其是年輕且TRAb高滴度的患者[3,4]，因此對(duì)亟待IFN-α治療的患者應(yīng)盡早采取131I治療，待甲亢緩解后啟動(dòng)IFN治療。不主張ATD治療的同時(shí)行IFN-α治療，主要原因：(1)IFN-α可直接作用于甲狀腺細(xì)胞或通過誘導(dǎo)生成甲狀腺自身抗體，使Graves病情加重[5]；(2)Graves甲亢可導(dǎo)致肝功能異常，機(jī)制可能與甲狀腺毒癥、自身免疫反應(yīng)等因素相關(guān)；(3)常用的ATD有丙基硫氧嘧啶(PTU)和MMI，均可導(dǎo)致肝損害，MMI肝損害以黃疸為主要表現(xiàn)，PTU引起的肝損害以肝細(xì)胞損害為主，發(fā)生率及嚴(yán)重程度高于MMI[6]；(4)ATD和IFN-α的不良反應(yīng)多有交叉與重疊，如均可對(duì)皮膚系統(tǒng)、血液系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)等產(chǎn)生不良反應(yīng)[1,3,6]。因此，現(xiàn)尚無GD患者ATD治療的同時(shí)IFN-α治療并且完成整個(gè)療程治療的病例報(bào)道。

資料表明ATD和IFN-α的不良反應(yīng)女性顯著高于男性，并和年齡的增長(zhǎng)直接相關(guān)，老年女性CHC患者IFN-α治療后發(fā)生甲狀腺功能紊亂比例明顯高于其他人群[7]。本例患者Graves甲亢合并CHC診斷明確，老年女性，但其耐受性好，ATD治療4個(gè)月無不良反應(yīng)發(fā)生，起始IFN-α治療時(shí)TH水平已接近正常，既往無糖尿病、高血壓及心臟疾病，尤其是患者及其家屬的樂觀、堅(jiān)持以及對(duì)醫(yī)護(hù)人員的絕對(duì)信任，這些都是最終治療成功的基本保證，雖然患者在治療中外周血白細(xì)胞一度降至低限，在給予積極有效的治療后，并沒有終止治療。或許隨著DAAs的上市，IFN-α在CHC中的應(yīng)用會(huì)逐漸減少，但在藥物獲取困難、經(jīng)濟(jì)狀況一般、兒童、慢性乙型肝炎的患者中仍會(huì)繼續(xù)應(yīng)用。因此本例患者的治療仍具有特殊意義，為類似患者的臨床治療開拓了一個(gè)新的治療模式。

【參考文獻(xiàn)】

[1] Chinese Society Hepatology Diseases, Chinese Medical Association. The guideline of prevention and treatment for chronic hepatitis C: 2015 update[J]. Chin J Hepatol, 2015, 23(12): 889-905.[中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì). 丙型肝炎防治指南(2015更新版)[J]. 中華肝臟病雜志, 2015, 23(12): 889-905.]

[2] Li J, Li CL, Shao YH,etal. Influence of interferon α therapy on thyroid function in patients with hepatitis C[J]. Infect Dis Information, 2010, 23(4): 239-241.[李 劍, 李春霖, 邵迎紅, 等. 干擾素α治療丙型肝炎對(duì)甲狀腺功能的影響[J]. 傳染病信息, 2010, 23(4): 239-241.]

[3] Writing Group of Guidelines of Diagnosis and Management of Thyroid Disease in China，Chinese Society of Endocrinology Diseases, Chinese Medical Association. Guidelines of Diagnosis and Management of Thyroid Disease in China—hyperthyroidism[J]. Chin J Intern Med, 2007, 46(8): 876-882.[中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)《中國(guó)甲狀腺疾病診治指南》編寫組. 中國(guó)甲狀腺疾病診治指南——甲狀腺功能亢進(jìn)癥[J]. 中華內(nèi)科雜志, 2007, 46(8): 876-882.]

[4] Sundaresh V, Brito JP, Wang Z,etal. Comparative effectiveness of therapies for Graves’hyperthyroidism: a systematic review and network meta-analysis[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2013, 98(9): 3671-3677.

[5] Kong YC, Wei WZ, Tomer Y. Opportunistic autoimmune disorders: from immunotherapy to immune dysregulation[J]. Ann N Y Acad Sci, 2010, 1183(2): 222-236.

[6] Lian XL. Safety issues of thiourea antithyroid drugs[J].Adverse Drug React J, 2011, 13(4): 232-235.[連小蘭.硫脲類抗甲狀腺藥物的安全性問題[J].藥物不良反應(yīng)雜志, 2011, 13(4): 232-235.]

[7] Mandac JC, Chaudhry S, Sherman KE,etal. The clinical and physiological spectrum of interferon-alpha induced thyroiditis: toward a new classification[J]. Hepatology, 2006, 43(4): 661-672.