117例多發(fā)性骨髓瘤患者DS分期與ISS分期比較

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117例多發(fā)性骨髓瘤患者DS分期與ISS分期比較

張文龍1,周廣宇1,王婉寧2,孫延霞1,盧振霞1*

(1.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院，吉林 長(zhǎng)春130033;2.吉林大學(xué)第一醫(yī)院)

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)系以單克隆漿細(xì)胞增殖為特征的血液系統(tǒng)惡性疾病，病患生存期從數(shù)月到十余年不等。為評(píng)價(jià)療效、判斷預(yù)后，Durie[1]及Greipp[2]等人先后提出了DS分期與ISS分期，本文通過(guò)對(duì)兩種分期預(yù)后指標(biāo)及生存時(shí)間的關(guān)系比較，探討兩分期預(yù)后價(jià)值。

1資料與方法

1.1病例選擇

為吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院首診收治且共同參與DS分期和ISS分期的骨髓瘤患者117例，診斷標(biāo)準(zhǔn)參考張之南等主編的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[3]，一般資料見(jiàn)表1。

1.2臨床分期標(biāo)準(zhǔn)：采用DS分期和ISS分期

DS分期：參見(jiàn)《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》。

ISS分期：Ⅰ期：β2微球蛋白<3.5 mg/L，白蛋白>35 g/L；Ⅱ期：介于Ⅰ期和Ⅲ期之間；Ⅲ期：β2微球蛋白>5.5 mg/L。

1.3分析變量

逐一記錄年齡、血紅蛋白(g/L)、血小板計(jì)數(shù)(109/L)、血肌酐(μmol/L)、骨髓中漿細(xì)胞比例、β2微球蛋白(mg/L)和白蛋白(g/L)、C-反應(yīng)蛋白(g/L)、血清校正鈣 [(40-白蛋白)×0.02+血清鈣](mmol/L)、乳酸脫氫酶(LDH)(IU/L)、體重指數(shù)(Kg/m2)及生存時(shí)間(月)。

表1　117例MM患者的一般臨床資料

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 13.0對(duì)預(yù)后因子和兩分期的相關(guān)性行Spearman檢驗(yàn)，對(duì)β2微球蛋白、白蛋白與其它預(yù)后因子相關(guān)性行多元線性回歸分析，對(duì)預(yù)后指標(biāo)在兩分期中分層分布采用LSD一維方差分析，采用Kaplan-Meier法計(jì)算累積生存率,log-rank 檢驗(yàn)行單因素分析并比較兩種分期間的生存率,P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.01為有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(本研究中參與檢測(cè)C-反應(yīng)蛋白的患者較少(22/117)，無(wú)法建立與β2微球蛋白、白蛋白的回歸方程)。

2結(jié)果

2.1預(yù)后指標(biāo)與分期的相關(guān)性

2.1.1DS分期分期越晚，β2微球蛋白(rs=0.246，P=0.008)、血清校正鈣(rs=0.216，P=0.021)、血肌酐(rs=0.273，P=0.003)、骨髓中漿細(xì)胞百分比(rs=0.229，P=0.016)越高，白蛋白(rs=-0.018,P=0.048)及血紅蛋白(rs=-0.43，P=0)降低(表2)。

2.1.2ISS分期β2微球蛋白(rs=0.821，P=0)、血清校正鈣(rs=0.192，P=0.04)、血肌酐(rs=0.446，P=0)隨Ⅰ-Ⅲ期而逐漸升高，白蛋白(rs=-0.312，P=0.001)、血紅蛋白(rs=-0.359，P=0)則降低(表3)。

表2　DS分期與預(yù)后指標(biāo)相關(guān)性

表3　ISS分期與預(yù)后指標(biāo)相關(guān)性

2.2相關(guān)預(yù)后指標(biāo)的分層分析

2.2.1DS分期白蛋白、血清校正鈣、血紅蛋白、骨髓中漿細(xì)胞比例在三期間呈分層趨勢(shì)(P<0.05)，即分期越晚，白蛋白、血紅蛋白越低，而血清校正鈣、漿細(xì)胞百分比越高。β2微球蛋白、血肌酐在三期間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表4)。

表4　DS分期相關(guān)預(yù)后指標(biāo)的分層分析

2.2.2 ISS分期β2微球蛋白、白蛋白、血肌酐、血紅蛋白在三期間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，即白蛋白、血紅蛋白隨Ⅰ-Ⅲ期逐漸減低，β2微球蛋白、血肌酐則升高。血清校正鈣在三期間無(wú)分層趨勢(shì)(P>0.05)(表5)。

表5　 ISS分期相關(guān)預(yù)后指標(biāo)的分層分析

2.3β2微球蛋白、白蛋白與其他指標(biāo)的相關(guān)性

β2微球蛋白與血肌酐正相關(guān)(rs=0.021)(P<0.01)(表6)；白蛋白與年齡(rs=-0.2467)、校正鈣(rs=-7.4354)、血小板計(jì)數(shù)(rs=-0.0051)負(fù)相關(guān)，與乳酸脫氫酶(rs=0.0176)、血紅蛋白正相關(guān)(rs=0.1270)(P<0.05)(表7)。

表6　b2微球蛋白與其他指標(biāo)的相關(guān)性

表7　白蛋白與其他指標(biāo)的相關(guān)性

2.4兩分期生存曲線比較

比較兩分期中各期的生存時(shí)間，繪制生存曲線(表8、圖1、2)。DS分期中，Ⅱ期和Ⅲ期患者生存期差異顯著(P=0.005)，Ⅰ期和Ⅱ期、Ⅰ期和Ⅲ期患者生存期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表9)。ISS分期中，Ⅰ期和Ⅱ期、Ⅰ期和Ⅲ期、Ⅱ期和Ⅲ期患者間生存期均差異顯著(P<0.01)(表9)。

表8　DS分期與ISS分期患者生存期比較

3討論

多發(fā)性骨髓瘤是以病理性漿細(xì)胞增殖為特點(diǎn)，以貧血、多發(fā)骨破壞、腎功不全等多臟器損害為主要表現(xiàn)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，理想的分期對(duì)于評(píng)判預(yù)后、指導(dǎo)治療具有重要意義。臨床上常用有DS分期與ISS分期。前者與多種預(yù)后因素相關(guān)[1]，而后者經(jīng)Greipp等[2]比較發(fā)現(xiàn)，其方法簡(jiǎn)單，影響變量少，預(yù)后效能強(qiáng)，便于記憶。在國(guó)內(nèi)尚缺乏多中心、大樣本臨床研究。

分期與預(yù)后指標(biāo)的相關(guān)性表明，除骨髓中漿細(xì)胞百分比外，DS分期未占任何優(yōu)勢(shì)(表2、3)。因骨髓瘤細(xì)胞呈灶狀分布，其比值高低在臨床分期中的作用仍需進(jìn)一步評(píng)價(jià)。李佳等[4]研究56例初診的MM患者發(fā)現(xiàn)，骨髓中漿細(xì)胞比例等多參數(shù)對(duì)于評(píng)價(jià)預(yù)后具有一定價(jià)值，如何準(zhǔn)確、客觀獲取瘤細(xì)胞比例數(shù)尚需進(jìn)一步探討。

圖1　DS分期生存曲線

圖2　ISS分期生存曲線

預(yù)后指標(biāo)分層比較發(fā)現(xiàn)，β2微球蛋白、血肌酐在DS分期三期間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；血清校正鈣在ISS三期間無(wú)分層趨勢(shì)(P>0.05)(表4、5)。該差異可能代表了對(duì)MM認(rèn)識(shí)的過(guò)程：DS分期偏重溶骨性損害，認(rèn)為血鈣反映漿細(xì)胞活躍及腎功能損害程度，將其視為影響預(yù)后的重要因子[1]。田亞瓊等[5]回顧性分析63例MM患者臨床資料同樣發(fā)現(xiàn)，血清校正鈣在DS分期中差異明顯，但于生存期無(wú)顯著影響。ISS分期重視β2微球蛋白，認(rèn)為它反映腫瘤負(fù)荷，并與腎功能等多種因素密切相關(guān)，是國(guó)際公認(rèn)的MM獨(dú)立預(yù)后因素[6-9]。Stella-Holowiecka等[6]評(píng)價(jià)MM造血干細(xì)胞移植患者預(yù)后情況發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與β2微球蛋白水平成正比(71%：32%，P=0.02)。Yun JP等[8]研究發(fā)現(xiàn)β2微球蛋白與肌酐清除率負(fù)相關(guān)(相關(guān)系數(shù)-0.787)，多變量分析發(fā)現(xiàn)，β2微球蛋白與肌酐清除率均為預(yù)后因素(P=0.010，P=0.059)。此外，Davide等[10]動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)無(wú)癥狀骨髓瘤患者進(jìn)展期及治療前后β2微球蛋白動(dòng)態(tài)變化，發(fā)現(xiàn)它是無(wú)癥狀性骨髓瘤獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo)。此外，部分患者血鈣降低(38/114)也是ISS分期中血清校正鈣濃度分層現(xiàn)象無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表8，P=0.226)的原因。

探討β2微球蛋白及白蛋白與其他預(yù)后因素相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，β2微球蛋白與血肌酐正相關(guān)(表6，回歸系數(shù)0.02，P<0.01)，與Yun JP等[9]結(jié)論大致相同。白蛋白隨年齡(回歸系數(shù)-0.25)、校正鈣濃度(回歸系數(shù)-7.44)、血小板計(jì)數(shù)(回歸系數(shù)-0.01)的升高而降低，而乳酸脫氫酶水平(回歸系數(shù)0.02)及血紅蛋白(回歸系數(shù)0.13)與白蛋白平行升降(P<0.05)(表7)。MM發(fā)病期間白蛋白減低的機(jī)制較為復(fù)雜，Jacobson等[11]研究發(fā)現(xiàn)，在MM病程中IL-6誘導(dǎo)肝臟產(chǎn)生C-反應(yīng)蛋白、抑制肝細(xì)胞合成白蛋白。此外，營(yíng)養(yǎng)攝入不足、合并感染、腎小球電荷屏障受損，進(jìn)一步加劇了低白蛋白血癥。羅全芳[12]等研究發(fā)現(xiàn)，低蛋白者年齡偏大、貧血較重、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)差，為不良預(yù)后因素，與本文結(jié)論一致。由此，ISS分期通過(guò)白蛋白和β2微球蛋白將其他預(yù)后因素聯(lián)系起來(lái)，進(jìn)一步體現(xiàn)了ISS分期涉及預(yù)后指標(biāo)具有簡(jiǎn)潔、全面的特點(diǎn)。

生存曲線研究發(fā)現(xiàn)，DS分期中(表8、圖1)，Ⅱ期患者中位生存期較Ⅰ期長(zhǎng)，Ⅰ期和Ⅱ期、Ⅰ期和Ⅲ期患者生存期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可能與該分期中Ⅰ期患者比例失衡(3.4%)有關(guān)；ISS分期中(表8、圖2)，各期患者中位生存期差異顯著(P=0.000)。Greipp等[2]比較10750例患者兩分期的人數(shù)比例及中位生存期發(fā)現(xiàn)，DS分期中B組患者中位生存期較短，且與分期無(wú)關(guān)(22個(gè)月、34個(gè)月、24個(gè)月)；ISS分期中各期患者分布理想(28%，33%，39%)且生存期差異顯著(62、44、29個(gè)月)，值得推薦。李佳等[4]對(duì)56例初診患者生存時(shí)間行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)DS分期中Ⅰ期與Ⅲ期差異顯著，而ISS分期各期差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Dimitra Mihou等[13]回顧470例確診的MM患者，比較DS、BSS、SWOG、WSS及ISS各分期患者總體生存時(shí)間發(fā)現(xiàn),ISS分期預(yù)后效能較強(qiáng)。Ailawadhi S等[14]將170例患者分別DS分期及ISS分期，生存曲線顯示ISS分期占優(yōu)。生存期被視為評(píng)價(jià)預(yù)后的直接證據(jù)，生存曲線比較進(jìn)一步說(shuō)明ISS分期評(píng)價(jià)預(yù)后優(yōu)于DS分期。

綜上所述，ISS分期涵蓋要素簡(jiǎn)潔、全面，通過(guò)白蛋白和β2微球蛋白與其他預(yù)后指標(biāo)聯(lián)系，使兩分期與預(yù)后因子相關(guān)性無(wú)顯著差異，而評(píng)價(jià)腎臟損害及生存時(shí)間優(yōu)于DS分期，預(yù)后效能強(qiáng)。

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(收稿日期：2015-04-27)

作者簡(jiǎn)介：張文龍，32歲，男，碩士，主要研究方向：惡性血液病診斷與治療。

文章編號(hào)：1007-4287(2016)03-0445-05

*通訊作者