慢性心力衰竭利尿劑抵抗患者應用托伐普坦的療效分析

劉梅臣，李　帆(廣東省蕉嶺縣人民醫(yī)院內二科，廣東 蕉嶺 514100)

?

·論著·

慢性心力衰竭利尿劑抵抗患者應用托伐普坦的療效分析

劉梅臣，李帆(廣東省蕉嶺縣人民醫(yī)院內二科，廣東 蕉嶺 514100)

[摘要]目的觀察托伐普坦治療慢性心力衰竭伴低鈉血癥及利尿劑抵抗的療效，探討其作用機制。方法收集慢性心力衰竭伴低鈉血癥及利尿劑抵抗患者60例，隨機分為試驗組和對照組各30例，試驗組給予托伐普坦治療，對照組給予呋塞米治療。用藥7 d后，觀察2組Na+、K+、尿量、血肌酐、6 min步行試驗距離、血漿氨基末端腦鈉肽前體(N-terminal fragment of pro BNP,Pro-BNP)等指標的變化。結果治療后對照組輕度、中度和重度低鈉血癥患者血鈉濃度無明顯變化，而試驗組治療后輕度、中度和重度低鈉血癥患者血鈉濃度較治療前明顯升高(P<0.05)，治療后2組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05或<0.01)；治療后2組NYHA分級均有降低(P<0.05或<0.01)，但試驗組降低更多，治療后2組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；治療后試驗組Na+、K+、尿量、6 min步行試驗距離均較對照組明顯增加，血肌酐和Pro-BNP均較對照組明顯降低(P<0.01)。結論精氨酸加壓素受體拮抗劑托伐普坦治療慢性心力衰竭伴低鈉血癥及利尿劑抵抗療效良好，且早期用藥可以達到更好的臨床效果。

[關鍵詞]心力衰竭；低鈉血癥；托伐普坦；利尿劑抵抗

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2016.03.017

慢性心力衰竭是各種心臟疾病發(fā)展至終末期的歸宿，也是心臟病患者主要的死亡原因。利尿劑可有效緩解鈉水潴留，減輕心臟負荷，是治療心力衰竭，改善患者泵功能的常規(guī)用藥。但一部分患者服用利尿劑后，利尿劑效應減弱甚至消失，稱為利尿劑抵抗，重癥心力衰竭患者利尿劑抵抗的發(fā)生率明顯增高，同時伴有電解質紊亂、肝腎功能下降等，嚴重威脅患者的生命健康。低鈉血癥是發(fā)生利尿劑抵抗患者的常見伴隨癥狀，托伐普坦是一種精氨酸加壓素V2受體拮抗劑，可增加體內水的排泄，有效升高血鈉濃度[1-3]。本研究應用托伐普坦治療慢性心力衰竭伴利尿劑抵抗及低鈉血癥患者，取得了良好療效，現(xiàn)報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2013年1月—2014年11月于我院心內科住院治療的慢性心力衰竭伴利尿劑抵抗及低鈉血癥患者60例，美國紐約心臟病學會(New York Heart Association，NYHA)分級Ⅲ～Ⅳ級。所有患者均有慢性心力衰竭臨床癥狀，且經(jīng)常規(guī)應用利尿劑后肢體水腫等癥狀未得到明顯緩解，患者的血鈉濃度均<135 mmol/L，尿量<800 mL/d。60例患者隨機分為2組各30例。試驗組男性20例， 女性10例，年齡67～81歲，平均(72.3±5.0)歲；對照組男性18 例，女性12例，年齡66～79歲，平均(73.0±5.7)歲。 2組性別、年齡差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。

本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委會批準，所有患者簽署知情同意書。

1.2低鈉血癥的診斷標準血鈉濃度≤135 mmol/L。輕度低鈉血癥：血鈉濃度>130～135 mmol /L; 中度低鈉血癥：血鈉濃度>120～130 mmol /L；重度低鈉血癥：血鈉濃度≤120 mmol /L。

1.3治療2組患者均給予臥床、限制液體入量、強心劑等常規(guī)治療。具體用法: 血管緊張素轉換酶抑制劑(依那普利2.5～5 mg,1次/d) /血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(纈沙坦40～80 mg,1次/d)，螺內酯(20 mg,1次/d)，病情穩(wěn)定后應用美托洛爾(6.25～25 mg,2次/d)，擴血管藥物等。另外，對照組使用呋塞米片，試驗組使用托伐普坦，治療周期為7 d。試驗組托伐普坦在上午8時口服，服藥后24 h測定血鈉，根據(jù)血鈉濃度變化情況調整服藥劑量[4]。第1天服用15 mg，24 h后復查血鈉濃度增加<5 mmol/L且血鈉濃度≤135 mmol/L，則第2天口服30 mg。24 h后再次復查血鈉，如仍未達到上述要求，則第3天增加至60 mg。治療前3 d進行劑量調整，第4～7天維持劑量，不再進行劑量調整。服托伐普坦24 h后復查血鈉濃度增加≥5 mmol/L且血鈉濃度>135 mmol/L，則維持該劑量。服藥24 h后復查血鈉超出正常范圍上限(145 mmol/L)，暫停服藥或該病例退出試驗。服藥24 h后復查血鈉增加速度過快(24 h>12 mmol/L)可減少試驗藥物，或將患者退出試驗。對照組給予呋塞米 10 mg/h，持續(xù)泵入12 h。每日監(jiān)測2組患者尿量、體質量；治療前后監(jiān)測腎功能、血漿氨基末端腦鈉肽前體(N-terminal fragment of pro BNP,Pro-BNP)、電解質及6 min步行試驗距離。

2結果

2.12組治療前后低鈉血癥血鈉濃度比較治療前，2組低鈉程度均為輕度10例，中度15例，重度5例，治療前2組血鈉濃度差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后對照組輕度、中度和重度低鈉血癥血鈉濃度無明顯變化，而試驗組輕度、中度和重度低鈉血癥血鈉濃度較治療前明顯升高(P<0.05)，治療后2組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05或<0.01)。見表1。

表1　2組治療前后低鈉血癥血鈉濃度比較　±s，mmol/L)

*P<0.05與治療前比較(配對t檢驗)

2.22組治療前后NYHA分級變化治療前2組NYHA分級差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后2組NYHA分級均有降低(P<0.05或<0.01)，但試驗組降低更多，治療后2組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表2。

表3　2組治療前后NYHA分級變化　(n=30，例數(shù))

2.32組治療前后各項指標比較治療前2組Na+、K+、尿量、血肌酐、6 min步行試驗、Pro-BNP差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后試驗組Na+、尿量、6 min步行試驗距離均較治療前有明顯增加(P<0.05)， K+、血肌酐、Pro-BNP均較治療前明顯下降(P<0.05)；對照組K+、Pro-BNP較治療前明顯下降(P<0.05)；尿量、6 min步行試驗距離較治療前增加(P<0.05)；治療后2組Na+、K+、尿量、血肌酐、6 min步行試驗距離、Pro-BNP差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表3。

表32組治療前后相關指標比較

組別Na+(mmol/L)治療前治療后K+(mmol/L)治療前治療后尿量(mL/d)治療前治療后對照組126.99±0.34127.45±1.024.07±0.413.55±0.12*653.61±18.311751.18±77.59*試驗組127.07±0.35137.75±0.29*4.04±0.343.80±0.24*646.37±17.402512.71±90.21*t1.90853.2010.3095.1031.57035.055P0.0610.0000.7590.0000.1220.000組別血肌酐(μmol/L)治療前治療后6min步行試驗距離(m)治療前治療后Pro-BNP(ng/L)治療前治療后對照組82.37±4.9184.62±5.08232.06±12.74471.45±13.90*1708.18±349.10821.20±251.02*試驗組80.56±4.5578.41±4.32*230.41±12.46566.08±14.44*1670.64±341.43571.38±144.52*t1.4815.1010.50725.8600.4214.724P0.1440.0000.6140.0000.6750.000

*P<0.05與治療前比較 (配對t檢驗)

2.4不良反應試驗組出現(xiàn)口干3例、口渴感2例、頭暈惡心2例，其他未見明顯不良反應；對照組無不良反應。試驗組不良反應發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.822,P=0.016)。

3討論

慢性心力衰竭時心臟收縮功能減弱，使心排出量明顯減少、靜脈壓升高，進而導致血管加壓素分泌增多，從而增加了遠曲腎小管對水的重吸收，形成稀釋性低鈉；且心力衰竭患者長期應用袢利尿劑引起遠離袢利尿劑作用部位的遠曲小管細胞代償性肥大，增加腎臟溶質重吸收以及其他適應性機制，從而降低了利尿反應；應用短效利尿劑后出現(xiàn)利尿后鈉潴留。以上均是產(chǎn)生利尿劑抵抗的原因[5]。

抗利尿激素(antidiuretic hormone,ADH)是一種由下丘腦視上核和室旁核分泌的九肽，在垂體后葉儲存并釋放，經(jīng)腎臟和肝臟滅活。精氨酸加壓素的生物學作用由其受體介導。精氨酸加壓素受體有V1a、V1b and V2。Vla和Vlb受體與磷酸肌醇信號通路有關。V1a受體主要分布在血管平滑肌，激活V1a受體會引起血管收縮[6-8]。V1b受體主要分布在垂體前葉，負責AVP介導的促腎上腺激素的分泌。

V2受體與腺苷酸環(huán)化酶信號通路有關。V2受體主要分布在腎臟集合管，主要調節(jié)水在原尿和血液間的轉運，維持人體體液的平衡。正常人體血液內的精氨酸加壓素水平非常低，幾乎測不出，在沒有精氨酸加壓素的情況下，腎臟集合管的內膜是不透水的,多余水分從尿液中排出。當精氨酸加壓素存在時，血管加壓素與V2受體結合刺激水通道蛋白2合成，使游離水通過內膜孔道進入細胞，最終入血。這樣水的重吸收增加了，導致血容量增加及稀釋性低鈉血癥[9-10]。

精氨酸加壓素受體拮抗劑被稱為“普坦(Vaptan)”類藥。2009年5月托伐普坦(Tolvaptan，商品名為Samsca、蘇麥卡)獲得美國食品和藥物管理局批準。托伐普坦是一種口服型選擇性非肽類精氨酸加壓素V2受體拮抗劑, 它可以競爭性地阻止精氨酸加壓素與V2受體結合[11-12]。托伐普坦與集合管上的V2受體結合并阻斷其活性，當V2受體的活性被阻斷后，水通道蛋白2從內膜上脫落,其表達降低，從而阻止了V2受體介導的腎臟對水的重吸收。托伐普坦增加了游離水排泄，緩解機體水潴留，有效降低血容量，且使血鈉水平恢復正常。

本研究結果顯示，對照組采用呋塞米泵入治療，能夠在一定范圍內升高血鈉濃度，但血鈉濃度升高緩慢，效果欠佳；而試驗組口服托伐普坦后，輕度、中度、 重度低鈉血癥患者的血鈉濃度均有明顯升高， 迅速恢復到正常血鈉范圍內。由此可見，抗利尿激素受體拮抗劑托伐普坦對慢性心力衰竭伴低鈉血癥患者有很好的療效，且早期用藥效果更好。此外，應用托伐普坦治療后，患者尿量明顯增加，心功能得到明顯改善，NYHA分級較治療前和對照組有明顯增加，6 min步行試驗距離有明顯增加，K+、血肌酐、Pro-BNP均較治療前和對照組明顯下降，雖然有口干、口渴、頭暈、惡心等輕微不良反應出現(xiàn)，但無其他嚴重不良反應。表明托伐普坦在臨床使用具有較好的安全性。

作為一種非肽類選擇性血管加壓素V2 受體阻滯劑, 托伐普坦為治療慢性心力衰竭伴利尿劑抵抗及低鈉血癥提供了一種全新的選擇，迅速而顯著地提高血鈉濃度，改善了患者與低鈉血癥相關的癥狀和體征，尤其對于早期低鈉血癥患者能夠得到更好的治療效果，提高生活質量[13-15]。且該藥安全性良好，不良反應少，口服制劑方便，患者依從性好。托伐普坦在治療低鈉血癥方面顯示出了良好的應用前景。

[參考文獻]

[1]張曉英.在急性心腎綜合征中利尿劑抵抗及處理[J/CD].中華臨床醫(yī)師雜志：電子版,2013,7(17):1-2.

[2]張繼磊.固定日期日間斷利尿逆轉利尿劑抵抗的機制研究[D].昆明：昆明醫(yī)科大學,2013.

[3]Valika AA, Gheorghiade M. Ace inhibitor therapy for heart failure in patients with impaired renal function: a review of the literature[J]. Heart Fail Rev,2013,18(2):135-140.

[4]高倩.托伐普坦片治療低鈉血癥的效果及安全性觀察[J].實用醫(yī)藥雜志,2011,28(5):387-389.

[5]魏勇,歐陽平.慢性心力衰竭患者利尿劑抵抗的研究現(xiàn)狀[J].中華內科雜志,2010,49(6):525-527.

[6]Matsuzaki M,Hori M, Izumi T,et al. Efficacy and safety of tolvaptan in heart failure patients with volume overload despite the standard treatment with conventional diuretics:a phase Ⅲ,randomized,double-blind,placebo-controlled study (QUEST study)[J]. Cardiovasc Drugs Ther,2011,25(Suppl 1):S33-45.

[7]Matsue Y,Suzuki M, Seya M,et al. Tolvaptan reduces the risk of worsening renal function in patients with acute decompensated heart failure in high-risk population[J]. J Cardiol,2013,61(2):169-174.

[8]Kinugawa K,Sato N, Inomata T,et al. Efficacy and safety of tolvaptan in heart failure patients with volume overload[J]. Circ J,2014,78(4):844-852.

[9]Shoaf SE,Mallikaarjun S,Bricmont P. Effect of grapefruit juice on the pharmacokinetics of tolvaptan,a non-peptide arginine vasopressin antagonist,in healthy subjects[J]. Eur J Clin Pharmacol,2012,68(2):207-211.

[10]李玲,白樺, 朱文玲.托伐普坦治療心力衰竭患者低鈉血癥的療效和安全性[J].中華心血管病雜志,2011,39(10):936-940.

[11]Udelson JE,Bilsker M, Hauptman PJ,et al. A multicenter,randomized,double-blind，placebo-controlled study of tolvaptan monotherapy compared to furosemide and the combination of tolvaptan and furosemide in patients with heart failure and systolic dysfunction[J]. J Card Fail,2011,17(12):973-981.

[12]Rozen-Zvi B,Yahav D, Gheorghiade M,et al. Vasopressin receptor antagonists for the treatment of hyponatremia:systematic reviewand meta-analysis[J]. Am J Kidney Dis,2010,56(2):325-337.

[13]韋亞林,馬依彤.飲食與心力衰竭研究進展[J].中國循證醫(yī)學雜志,2011,11(1):106-109.

[14]李文峰,張丹丹,劉佳,等.托伐普坦治療心肌梗死后左心室功能不全的療效觀察[J].臨床心血管病雜志,2014,30(7):603-606.

[15]元朝波,白海淵, 朱海,等.托伐普坦治療心力衰竭療效和安全性的系統(tǒng)評價[J].重慶醫(yī)科大學學報,2014,39(10):1432-1436.

(本文編輯：許卓文)

[中圖分類號]R541

[文獻標志碼]B

[文章編號]1007-3205(2016)03-0313-04

[作者簡介]劉梅臣(1975-)，男，廣東蕉嶺人，廣東省蕉嶺縣人民醫(yī)院主治醫(yī)師，從事內科疾病診治研究。

[收稿日期]2015-08-07；[修回日期]2016-01-08