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    恩替卡韋與干擾素聯(lián)合抗乙型肝炎病毒治療進展

    2016-04-14 02:36:50400038重慶第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院感染科
    肝臟 2016年2期
    關(guān)鍵詞:轉(zhuǎn)換率單藥卡韋

    400038 重慶 第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院感染科

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    恩替卡韋與干擾素聯(lián)合抗乙型肝炎病毒治療進展

    陳娟王小紅

    400038重慶第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院感染科

    目前我國慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)患者人數(shù)達2000萬人,慢性乙型肝炎仍是我國最常見的傳染病之一[1]。抗病毒治療是目前公認(rèn)的使病人獲益最大的治療CHB的方法。目前指南推薦的一線抗病毒藥物為核苷(酸)類似物(nucleos(t)ide analogues, NAs)和干擾素(interferon, IFN) 兩大類[2,3]。IFN自上世紀(jì)80年代就開始用于抗HBV,IFN主要通過誘導(dǎo)產(chǎn)生白介素和促使T細胞生長、增加自然殺傷細胞和細胞毒性T細胞的溶毒素作用、促進細胞促炎因子的產(chǎn)生、增強抗原提呈細胞功能等作用,從而增強宿主免疫功能,間接抑制HBV復(fù)制,且對HBV 仍有微弱的直接抗病毒作用[4,5]。我國已批準(zhǔn)普通干擾素IFNα(2a、2b和1b)和聚乙二醇干擾素PEG-IFNα(2a和2b)用于治療CHB。

    NAs能有效抑制病毒復(fù)制,生化學(xué)及病毒學(xué)正常率高,但HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低且不持久,NAs治療3年累計HBeAg轉(zhuǎn)換率不到40%[3],即使出現(xiàn)HBeAg轉(zhuǎn)換,并鞏固抗病毒治療后,停藥后平均隨訪59個月,達到持續(xù)應(yīng)答的比例僅31%[6]。對大部分患者來說,停藥困難,長期使用可能出現(xiàn)耐藥。而IFN療程確切,有持續(xù)免疫調(diào)節(jié)的作用,小部分病人有望達到HBsAg消失[7],但存在綜合應(yīng)答率低,抑制病毒復(fù)制能力弱,不良反應(yīng)多的缺點。兩類藥物都面臨著停藥后復(fù)發(fā),持續(xù)應(yīng)答率低的問題,尤其是未發(fā)生HBeAg轉(zhuǎn)換的患者,從病人的長期疾病控制來看,目前單藥抗病毒治療方案療效并不令人滿意。

    鑒于兩類藥物各自的優(yōu)缺點,為提高IFN療效,早在2000年開始就有研究拉米夫定(lamivudine,LAM)與IFN聯(lián)用的報道[8],近10年來對NAs聯(lián)合IFN治療慢乙型肝炎從未間斷探索,干擾素與LAM、阿德福韋酯(adefovir dipivoxil,ADV)的聯(lián)合或序貫治療已初步顯示了比單藥治療組病毒應(yīng)答率、血清學(xué)轉(zhuǎn)換率更高,但停藥后長期的療效優(yōu)越性還未得到證實[9-11]。IFN與NAs聯(lián)合、序貫治療是目前臨床研究的熱點,既往的探索主要集中在LAM及ADV,近年來越來越多關(guān)注于高效抗病毒藥物恩替卡韋(entecavir,ETV)與IFN兩個一線抗病毒藥物聯(lián)用療效,現(xiàn)就近10年來ETV與IFN聯(lián)合及序貫治療研究的進展綜述如下。

    一、ETV+IFN的聯(lián)合治療方案

    聯(lián)合治療的定義是同時或先后應(yīng)用2種或2種以上的藥物進行CHB抗病毒治療的策略[12]。主要分為初始聯(lián)合及序貫治療,序貫治療中ETV與IFN的順序可有不同,也有序貫與聯(lián)合相結(jié)合的方式。聯(lián)合治療的方式多種多樣,治療最佳時機和最佳療程還都在探索當(dāng)中。目前并沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療模式,比較認(rèn)可的是先用ETV抑制病毒復(fù)制,減輕病毒負(fù)荷,待機體免疫有所恢復(fù)后,再加用或換用IFN以獲得長期的免疫控制。

    ETV與IFN初始聯(lián)合治療或序貫治療的療程,目前報道的大多為48周,也有少數(shù)24周及96周的研究。4周的ETV預(yù)治療患者再繼續(xù)IFN治療48周與IFN治療48周患者相比,在治療結(jié)束24周并未提高療效[13]。日本一項小樣本的研究對ETV經(jīng)治患者,換用IFN-α24周,在治療結(jié)束時未見明顯HBsAg水平下降[14],另一小樣本研究對NAs治療患者加上干擾素,48周時(4/10)出現(xiàn)了HBsAg清除,將在48周未達到HBsAg清除的患者延長至96周,新增HBsAg轉(zhuǎn)陰2例[15]。NAs后換用IFN的治療時間延長至96周的較大樣本研究還在進行中,PegIFN單獨治療基因D型慢乙型肝炎患者療效96周優(yōu)于48周[16],IFN使用時間延長理論上能提高累計HBeAg轉(zhuǎn)換率及HBsAg清除率。

    二、ETV與IFN聯(lián)合治療的目的

    據(jù)治療對象不同,ETV與IFN聯(lián)合目的及方案則不同。由于IFN抗病毒作用有限,特別是對高病毒載量的患者,干擾素療效較差,通過與ETV聯(lián)用能提高HBV DNA抑制率和ALT正常率,所以對于抗病毒治療患者在IFN治療基礎(chǔ)上聯(lián)合ETV主要是為了提高IFN的抗病毒療效[17];對于ETV長期治療,獲得部分應(yīng)答,即HBV DNA得到長期抑制,生化學(xué)指標(biāo)正常,未發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者,為縮短治療時間,提高血清學(xué)轉(zhuǎn)換率,減少停藥后復(fù)發(fā),在ETV治療的基礎(chǔ)上換用或加用IFN,利用其抗病毒后效應(yīng),希望實現(xiàn)安全停藥 ;尤其對于HBeAg陰性,HBsAg滴度較低的患者,加用或換用IFN,與ETV單藥治療相比,能提高HBsAg清除率,達到“治愈”慢乙型肝炎[18]。此外,盡管LAM與IFN聯(lián)用可能有降低耐藥的作用[19],但ETV是高耐藥基因屏障的抗病毒藥物,3年累計ETV耐藥發(fā)生率僅為3.3%[20],所以ETV與IFN的聯(lián)合減少發(fā)生耐藥并不是主要目的。

    三、ETV與IFN聯(lián)合治療的療效

    根據(jù)目前抗病毒的治療目標(biāo),療效的評價指標(biāo)主要包括:HBV DNA抑制率,ALT正常率,HBeAg轉(zhuǎn)換率,HBsAg清除(轉(zhuǎn)換)率,肝臟壞死性炎癥和纖維化改善情況,在治療期間和治療后“維持/持續(xù)應(yīng)答”情況。幾項ETV與干擾素初始聯(lián)合的研究結(jié)果見表1,顯示24周或48周的聯(lián)合治療在治療結(jié)束時聯(lián)合治療組能顯示HBeAg轉(zhuǎn)換率、HBV DNA抑制率優(yōu)于同等治療時間的ETV或IFN單藥治療組[21-24],提示聯(lián)合治療在治療結(jié)束時能達到較好的療效。 但干擾素與ETV初始聯(lián)合的一項研究發(fā)現(xiàn),ETV+IFN初始聯(lián)合治療患者24周后,繼續(xù)ETV治療與對照組全程ETV治療在治療144周停藥時比較,兩組的ALT正常率、HBeAg轉(zhuǎn)換率是相當(dāng)?shù)?,提示以ETV為基礎(chǔ)的治療中,在開始加入24周的IFN,在ETV治療結(jié)束時并沒有提高療效[25]。Hagiwara等的一項小樣本研究通過肝活檢提示聯(lián)合治療后患者肝臟炎癥、纖維化評分均有不同程度改善,檢測患者肝內(nèi)cccDNA水平發(fā)現(xiàn),48周聯(lián)合治療組82%(14/17)的患者cccDNA水平下降。目前認(rèn)為,cccDNA是HBV前基因組RNA復(fù)制的模板,由于cccDNA池的存在NAs難以清除肝細胞核內(nèi)的cccDNA,可能是導(dǎo)致乙型肝炎持續(xù)感染的重要因素[26-27]。ETV+IFN初始聯(lián)合治療降低了肝細胞cccDNA水平,可能是該療法停藥后復(fù)發(fā)率降低的基礎(chǔ)。但由于樣本量小,無停藥后長期觀察的結(jié)果,沒有數(shù)據(jù)支持ETV+IFN初始聯(lián)合治療后能減少復(fù)發(fā)。目前,ETV+IFN的初始聯(lián)合治療顯示了治療結(jié)束時與單藥相比有更好的療效,但缺乏確切證據(jù)表明能提高停藥后的持續(xù)病毒應(yīng)答及減少復(fù)發(fā),最佳的聯(lián)合時機及聯(lián)合療程尚未確定,所以,與IFN和LAM、ADV類似,目前臨床并不推薦ETV與IFN進行初始聯(lián)合。

    序貫治療大部分研究是使用ETV控制病毒后,再加用或換用IFN,見表2,序貫治療理論上更合理。一項全球多中心臨床研究中HBeAg陽性患者接受ETV治療24周后,加上PegIFN治療至48周,達到主要治療目標(biāo)(HBeAg消失,HBV DNA<200 IU/mL)繼續(xù)ETV鞏固治療至72周,未達到治療目標(biāo)者延長鞏固治療時間至96周,對照組為單獨ETV治療,在48周時達到主要治療目標(biāo)者治療至72周,否則延長治療至96周。48周時,序貫聯(lián)合組與對照組相比,達主要治療目標(biāo)為19%對10%,P=0.095,72周時為32%對18%,P=0.032,96周時為31%對20%,P=0.107,HBeAg轉(zhuǎn)換率為26%對13%,P=0.036,序貫聯(lián)合組HBsAg<1000 IU/mL的比率更高,但無統(tǒng)計學(xué)意義。提示ETV控制病毒后序貫IFN聯(lián)合治療在治療結(jié)束時及治療結(jié)束后24周HBeAg轉(zhuǎn)換率及HBV DNA抑制率均優(yōu)于ETV單藥治療。72周停藥的患者在停藥24周后79%的患者獲得疾病緩解( HBeAg消失,HBV DNA<2000 IU/mL,ALT 正常),而對照組為25%[28]。提示在以ETV為基礎(chǔ)的治療中加入24周IFN治療可能優(yōu)于同等療程的ETV單藥治療。但以IFNα-2a為基礎(chǔ)的治療中加入24周的ETV,在治療結(jié)束與隨訪24周結(jié)束時序貫聯(lián)合組與IFN治療組相比,綜合應(yīng)答(HBeAg轉(zhuǎn)換,HBV DNA <1000 拷貝/mL,ALT正常)率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義,HBeAg轉(zhuǎn)換率及HBsAg消失率并未優(yōu)于IFN單用組[29]。這與IFN與LAM聯(lián)用和IFN單用比較的結(jié)果是相似的[9]。

    對于長期使用ETV治療部分應(yīng)答的患者( HBV DNA <1000 拷貝/mL,HBeAg <100 PE IU ),換用干擾素PegIFNα-2a 48周(前8周聯(lián)用),HBeAg轉(zhuǎn)換率、HBsAg的消失率高于繼續(xù)ETV治療組,尤其是對HBeAg消失且HBsAg<1500 IU/mL的患者,分別有33.3%和22.2%達到HBeAg轉(zhuǎn)換和HBsAg消失。換用PegIFN α-2a組12周HBsAg<200 IU/mL的患者,HBsAg清除率達77.8%,HBeAg轉(zhuǎn)換率66.7%[30]。

    表1 初始聯(lián)合治療

    表2 序貫及序貫聯(lián)合治療

    因此,聚乙二醇IFN治療核苷(酸)類似物經(jīng)治慢性乙型肝炎患者專家會議紀(jì)要中也建議,對NAs(包括ETV)治療部分應(yīng)答的病人,為提高HBeAg轉(zhuǎn)換率,可以考慮換用或加用IFN治療,特別是HBsAg水平低的患者,有望達到HBsAg清除[31]。

    四、安全性

    不同的研究無論是ETV與IFN的初始聯(lián)合還是序貫(24~96周)治療,都提示IFN與ETV聯(lián)用耐受性良好,均未出現(xiàn)疊加的不良反應(yīng),二者聯(lián)用時的不良反應(yīng)與IFN單藥時相似,與IFN單藥比較未增加周圍神經(jīng)病變及肌痛發(fā)生風(fēng)險。根據(jù)目前的研究,現(xiàn)在認(rèn)為ETV與IFN的聯(lián)合治療是安全的治療方式。

    五、小結(jié)

    在具有革命性抗HBV藥物上市前,聯(lián)合治療仍將是最具希望提高抗病毒療效的措施之一,由于初始治療后療效的持久性不明確,ETV與IFN初始聯(lián)合還需進一步研究。ETV經(jīng)治患者加用或換用IFN治療都能提高療效,但何種方式更優(yōu),目前還缺乏可比性的研究,換用IFN也需要注意HBV DNA反彈的問題。聯(lián)合治療的同時需要考慮隨之增加的經(jīng)濟負(fù)擔(dān),對于高效抗病毒藥物治療后穩(wěn)定的病人,是否需要繼續(xù)治療至HBsAg清除或轉(zhuǎn)換及其是否真正獲益也需要謹(jǐn)慎考慮。

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    (本文編輯:馮珉)

    (收稿日期:2015-08-04)

    通信作者:王小紅,Email:wangxhke@126.com

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