血管緊張素轉(zhuǎn)化酶基因多態(tài)性與中國人群消化道腫瘤易感性的Meta分析

李　花　任秀寶　馬寶新　陳紹水　寧方玲　王振波

(濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院腫瘤科，山東　濱州　256603)

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血管緊張素轉(zhuǎn)化酶基因多態(tài)性與中國人群消化道腫瘤易感性的Meta分析

李花任秀寶1馬寶新陳紹水寧方玲王振波

(濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院腫瘤科，山東濱州256603)

〔摘要〕目的通過Meta分析評估血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)基因I/D多態(tài)性與中國人群消化道腫瘤發(fā)病的相關(guān)性。方法通過計算機文獻檢索中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)和 PubMed數(shù)據(jù)庫，并結(jié)合文獻追溯的方法，收集所有關(guān)于ACE基因多態(tài)性與消化道腫瘤易感性的病例對照研究或隊列研究。以消化道腫瘤組與對照組人群基因型分布的OR值為效應指標，各資料間進行一致性檢驗，以確定采用固定或隨機效應模型進行合并分析。發(fā)表偏倚用漏斗圖和Egger線性回歸檢驗來評估。結(jié)果納入在國內(nèi)外發(fā)表的相關(guān)文獻6篇，Meta分析結(jié)果表明：D等位基因相對于I等位基因合并OR值(95% CI)為1.32(0.46～3.79)(P>0.05)，DD基因型相對于DI/II基因型合并OR值(95%CI)為0.89(0.39～2.01)(P>0.05)，DD/DI基因型相對于Ⅱ基因型合并OR值(95%CI)為1.08(0.89～1.31)(P>0.05)，DD基因型相對于Ⅱ基因型合并OR值(95%CI)為0.86(0.43～1.75)(P>0.05)，DI基因型相對于II基因型合并OR值(95%CI)為1.02(0.74～1.40)(P>0.05)，差異均無統(tǒng)計學意義。結(jié)論中國人群ACE基因I/D多態(tài)性與中國人群消化道腫瘤易感性無明顯關(guān)聯(lián)。

〔關(guān)鍵詞〕血管緊張素轉(zhuǎn)化酶；消化道腫瘤；基因多態(tài)性；Meta分析

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)為腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的主要組成部分，且在維系循環(huán)系統(tǒng)的內(nèi)穩(wěn)定中有重要的作用。許多研究表明ACE與腫瘤的病理生理過程密切相關(guān)〔1〕。ACE在幾種惡性腫瘤中的表達存在明顯差異，影響腫瘤細胞的增殖分化、血管形成及腫瘤細胞的遷移行為〔2〕。人類ACE基因定位在染色體17q23，且許多基因多態(tài)性已得到鑒定〔3〕。近年來，許多研究探討了ACE基因D/I基因多態(tài)性在消化系統(tǒng)腫瘤病因?qū)W中的作用，但是結(jié)論并不一致〔4～6〕。本文應用Meta分析方法對既往研究結(jié)果進行綜合分析，更加客觀地評價中國人群ACE基因多態(tài)性與消化道腫瘤的相關(guān)性。

1資料與方法

1.1資料來源聯(lián)合檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫，以“血管緊張素轉(zhuǎn)化酶or ACE”和“腸癌or胃癌or胰腺癌or食道癌or 消化道腫瘤”為檢索詞在文獻題名、 摘要、 關(guān)鍵詞中進行檢索；通過 Pubmed檢索國內(nèi)研究者在國外期刊發(fā)表的有關(guān)文獻，以“digestive system neoplasms or digestive cancer or biliary tract neoplasms or liver neoplasms or pancreatic neoplasms or esophageal neoplasms or stomach neoplasms or intestinal neoplasms” and “peptidyl-dipeptidase A or angiotensin-converting enzyme or ACE” and “polymorphism，genetic or polymorphism，single nucleotide or variant or mutation”為檢索詞在題名和摘要中進行檢索。

1.2文獻納入標準(1)在2014年10月10日以前以論文形式發(fā)表的病例對照或隊列研究；(2)直接或間接給出統(tǒng)計學指標OR值及95%CI；(3)對照組基因分布符合Hardy-Weinberg(H-W)遺傳平衡定律；(4)研究對象為中國人群；(5)剔除數(shù)據(jù)不完整的研究，對于重復發(fā)表、 重復收錄或資料雷同的研究只保留其中質(zhì)量最好的(文獻質(zhì)量評定標準參考《循證醫(yī)學和循證保健》〔7〕)。

1.3文獻篩選及資料提取通過閱讀文獻的標題和摘要進行初篩，而后閱讀全文進行二次篩查，最終根據(jù)納入標準決定文獻是否納入。整理每篇納入文獻進行相關(guān)資料的提?。旱谝蛔髡吆湍晗蓿蝾愋?，樣本大小等。以上過程由兩名研究者獨立完成，意見不同者通過討論或第三研究者協(xié)助解決。

1.4統(tǒng)計學方法對各研究的基因型分布進行Hardy-Weinberg遺傳平衡χ2檢驗。對照組不符合Hardy-Weinberg 遺傳平衡定律的文獻予以剔除。應用薈萃分析軟件包Revman5.1及STATA11.0進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料用OR和95%CI表示，設α=0.05。根據(jù)各研究的異質(zhì)性檢驗結(jié)果采用相應的數(shù)據(jù)合并方法。如各研究結(jié)果間無顯著異質(zhì)性，采用固定效應模型進行數(shù)據(jù)合并，計算合并OR值；若結(jié)果間存在異質(zhì)性，采用隨機效應模型進行數(shù)據(jù)合并。發(fā)表偏倚采用漏斗圖進行評估，發(fā)表偏倚的檢驗使用Egger檢驗〔8〕。

2結(jié)果

2.1入選文獻基本情況納入文獻共有6篇〔4，5，9～12〕均為病例對照研究，其中英文3篇，中文3篇，累計共2 168例患者，包括1 001例腫瘤患者和1 167例對照，各研究特點及各研究報道的基因型分布見表1。

2.2Meta分析結(jié)果D等位基因相對于I等位基因合并OR值(隨機效應模型)為1.32，95%CI為0.46～3.79，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見圖1。 DD基因型相對于DI/II基因型合并OR值(隨機效應模型)為0.89，95%CI為0.39～2.01，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，DD/DI基因型相對于II基因型合并OR(固定效應模型)值為1.08，95%CI為0.89～1.31，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，DD基因型相對于Ⅱ基因型合并OR值(隨機效應模型)為0.86，95%CI為0.43～1.75，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，DI基因型相對于II基因型合并OR值(隨機效應模型)為1.02，95%CI為0.74～1.40，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。表明中國人群ACE基因I/D多態(tài)性與消化道腫瘤易感性無關(guān)。

表1　納入文獻一般資料(n)

圖1　D等位基因相對于I等位基因消化道腫瘤易感性OR值的Meta分析

2.3敏感性分析及發(fā)表偏倚評估分別使用固定效應模型、隨機效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示匯總的靈敏度及特異度未見明顯改變，說明納入文獻穩(wěn)定性良好，見表2。圖2顯示根據(jù)D等位基因相對于I等位基因判斷發(fā)表偏倚的漏斗圖。

表2　敏感性分析的Meta分析結(jié)果

圖2　根據(jù)D等位基因相對于I等位基因的判斷發(fā)表偏倚的漏斗圖

進一步使用Egger檢驗分析漏斗圖的對稱性(見表3)，其95%的可信區(qū)間為-7.37～6.78，t=-0.12，P=0.914，提示沒有發(fā)表偏倚。

表3　Egger檢驗發(fā)表偏倚結(jié)果

3討論

病例對照研究屬回顧性設計，由于其具有研究周期短、 樣本量相對較小的特點，使得單個研究結(jié)果穩(wěn)定性較差。運用Meta分析對各研究進行定量綜合，不僅可以避免各個研究之間由于取樣來自不同的總體而造成的差異，而且根據(jù)各研究的樣本量為其結(jié)果賦予不同的權(quán)重，從而達到增大樣本量、 提高結(jié)論可信度的目的〔13〕。人類ACE基因定位在染色體17q23，且許多基因多態(tài)性已得到鑒定。基于287-bp Alu序列插入或缺失的基因多態(tài)性可導致血漿ACE水平的不同〔14〕。

2013年Liu等〔6〕研究了ACE基因D/I多態(tài)性與消化道腫瘤易感性的相關(guān)性，結(jié)果表明ACE基因D/I多態(tài)性與消化道腫瘤發(fā)生無明顯相關(guān)性，其研究納入了4項基于中國人群的研究，且未對中國人群進行亞組分析。2011年，史美龍等〔10〕研究了ACE基因D/I多態(tài)性與胃癌易感性的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者之間無明顯相關(guān)性，其符合納入標準，但Liu等未納入該項研究。另外，2014年Zha等〔5〕探討了ACE基因D/I多態(tài)性與肝細胞癌易感性的相關(guān)性，顯示DD基因型與中國傣族人群肝細胞癌發(fā)病具有相關(guān)性。蘇占海等〔15〕的研究未納入本文，因其研究中對照組基因分布不符合 Hardy-Weinberg(H-W)遺傳平衡定律。Meta分析的結(jié)果顯示：中國人群ACE基因D/I多態(tài)性與消化道腫瘤易感性無關(guān)，同時用漏斗圖和Egger檢驗對發(fā)表偏倚進行定性和定量的評價，提示沒有發(fā)表偏倚。

本項研究具備以下局限性：(1)本文僅包含了已發(fā)表的中文、英文研究，可能忽略了某些研究；(2)由于缺乏原始研究資料，無法評估基因-基因及基因-環(huán)境之間的相互作用，這可能導致計算所得的OR及P值與真實的生物學環(huán)境存在差異；(3)本文納入了6項研究，其中2項研究人群為肝細胞癌，1項為結(jié)腸直腸癌，1項為結(jié)腸癌，1項為食管癌，1項為胃癌，由于研究數(shù)量有限未進行不同腫瘤的亞組分析。

綜上所述，本研究表明中國人群ACE基因D/I多態(tài)性與消化道腫瘤易感性無明顯相關(guān)性。今后還應在國內(nèi)大規(guī)模獨立的病例對照研究的基礎上繼續(xù)開展相關(guān)研究，以進一步揭示中國人群遺傳易感性與基因多態(tài)性的內(nèi)在關(guān)系，不斷豐富腫瘤病因?qū)W的研究內(nèi)容。

4參考文獻

1Bauvois B.Transmembrane proteases in cell growth and invasion：new contributors to angiogenesis〔J〕.Oncogene，2004；23(2)：317-29.

2Abali H，Gullu IH，Engin H，etal.Old antihypertensives as novel antineoplastics：angiotensin-I-converting enzyme inhibitors and angiotensin Ⅱ type 1 receptor antagonists〔J〕.Med Hypotheses，2002；59(3)：344-8.

3Kitsios G,Zintzaras E.ACE(I/D)polymorphism and response to treatment in coronary artery disease：a comprehensive database and meta-analysis involving study quality evaluation〔J〕.BMC Med Genet,2009；10:50.

4Liu SY，Sima X，Wang CH,etal.The association between ACE polymorphism and risk of colorectal cancer in a Chinese population〔J〕.Clin Biochem,2011；44(14-15)：1223-6.

5Zha Y，Gan P，Liu Q,etal.Relationship between polymorphism of angiotensin-converting enzyme gene insertion/deletion and risk of hepatocellular carcinoma in a Chinese Dai population〔J〕.J Renin Angiotensin Aldosterone Syst,2014;pii:1470320314539829.

6Liu JF，Xie HJ,Cheng TM.Lack of any association between insertion/deletion(I/D)polymorphisms in the angiotensin-converting enzyme gene and digestive system cancer risk：a meta-analysis〔J〕.Asian Pac J Cancer Prev,2013；14(12)：7271-5.

7詹思延.循證醫(yī)學和循證保健〔M〕.北京：北京醫(yī)科大學出版社，2002:33-50.

8Egger M，Davey Smith G，Schneider M,etal.Bias in meta-analysis detected by a simple，graphical test〔J〕.BMJ,1997；315(7109)：629-34.

9Yuan F，Zhang LS，Li HY，etal.Influence of angiotensin I-converting enzyme gene polymorphism on hepatocellular carcinoma risk in China〔J〕.DNA Cell Biol,2013；32(5)：268-73.

10史美龍，邵紅，魯海宏，等.血管緊張素轉(zhuǎn)移酶基因插入/缺失多態(tài)性與胃癌的相關(guān)性〔J〕.中國老年學雜志,2011；31(18)：3526-8.

11紀樹武，毛小東，劉菊梅，等.食管癌患者血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因多態(tài)性〔J〕.安徽醫(yī)科大學學報,2012；47(1)：35-8.

12侯安繼，周莉，胡艷，等.30例結(jié)腸癌患者外周血血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因多態(tài)性檢測〔J〕.中國民族民間醫(yī)藥,2010；19(16)：99-100.

13劉靜，孫業(yè)恒，陳朋，等.亞甲基四氫葉酸還原酶基因多態(tài)性與中國人群食管癌易感性的Meta分析〔J〕.腫瘤防治研究,2010；37(2)：213-7.

14Haiman CA，Henderson SO，Bretsky P，etal.Genetic variation in angiotensin I-converting enzyme(ACE)and breast cancer risk：the multiethnic cohort〔J〕.Cancer Res,2003；63(20)：6984-7.

15蘇占海，王榮華，楊生璽，等.青?；刈逦赴┗颊逜CE基因多態(tài)性與疾病易感性〔J〕.青海醫(yī)學院學報,2013；34(1)：1-6.

〔2015-06-19修回〕

(編輯袁左鳴)

Angiotensin-converting enzyme polymorphisms and susceptibility to digestive system cancer in Chinese population:meta-analysis

LI Hua,REN Xiu-Bao,MA Bao-Xin，etal.

Department of Medical Oncology,Affiliated Hospital of Binzhou Medical College,Binzhou 256603,Shandong,China

【Abstract】ObjectiveTo study the relationship between angiotensin-converting enzyme(ACE)gene I/D polymorphisms and susceptibility to digestive system cancer in Chinese populations by Meta-analysis.MethodsComputer literature searching was carried out in CBM and PubMed database to collect the articles of the case-control studies on association between ACE polymorphism and susceptibility to digestive system cancer.Odds ratio was employed to evaluate the susceptibility to digestive system cancer and ACE status.Heterogeneity was checked by chi-square test.Publication bias was assessed by a funnel plot and Egger's test.ResultsSix papers were selected.Meta-analysis found that OR(95%CI)of D allele compared with that of I allele was 1.32(0.46～3.79)(P>0.05).OR(95%CI)of DD genotype compared with that of DI/II genotype was 0.89(0.39～2.01)(P>0.05).OR(95%CI)of DD/DI genotype compared with that of II genotype was 1.08(0.89～1.31)(P>0.05).OR(95%CI)of DD genotype compared with that of II genotype was 0.86(0.43～1.75)(P>0.05).OR(95%CI)of DI genotype compared with that of II genotype was 1.02(0.74～1.40)(P>0.05).ConclusionsAngiotensin-converting enzyme polymorphisms may not be significantly associated with digestive system cancer in Chinese populations.

【Key words】Angiotensin-converting enzyme;Digestive system cancer;Polymorphisms;Meta-analysis

〔中圖分類號〕R735

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)06-1367-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.06.039

通訊作者：馬寶新(1980-)，男，主治醫(yī)師，主要從事心血管病循證醫(yī)學研究。

基金項目：國家重點基礎研究發(fā)展計劃(973 計劃)資助項目(No.2012CB9333004)

1天津醫(yī)科大學腫瘤科免疫室國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心

第一作者：李花(1980-)，女，博士在讀，主要從事腫瘤循證醫(yī)學研究。