HIV/HCV合并感染的現(xiàn)狀及相互影響的研究進(jìn)展

郭燕 周寧

【摘要】人類免疫缺陷病毒（HIV）和丙型肝炎病毒（HCV）具有相同的傳播途徑，包括血液傳播、性傳播和母嬰傳播，兩者之間合并感染的幾率很大，并且兩種病毒目前都沒有有效的疫苗可以預(yù)防。據(jù)估計，全球現(xiàn)存活的HIV/AIDS患者中有約25%～33%的病例合并感染了HCV，同時感染HIV后能夠明顯增加性傳播感染HCV的危險；兩種病毒合并感染之后肝臟相關(guān)疾病的發(fā)病率與死亡率有所升高，HIV/HCV合并感染已成為艾滋病領(lǐng)域最關(guān)注的問題之一。本文對HIV/HCV合并感染的現(xiàn)狀及相互影響的研究進(jìn)展予以綜述。

【關(guān)鍵詞】人類免疫缺陷病毒；丙型肝炎病毒；合并感染；相互影響

【中圖分類號】R512.91【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

人類免疫缺陷病毒（HIV）感染的蔓延是20世紀(jì)以來全球關(guān)注的公共衛(wèi)生問題，丙型肝炎病毒（HCV）的長期作用可以引起肝炎、肝硬化甚至肝癌；同時，HIV與HCV具有相同的感染途徑，都可以經(jīng)過血液/血制品、性途徑以及母嬰傳播，兩者合并感染的可能性極大。目前還沒有治愈的HIV藥物，HCV的治療效果也不是很理想，同時兩種感染的發(fā)生都沒有有效的疫苗可以預(yù)防，因此HIV與HCV的合并感染成為一種嚴(yán)重危害人類健康的傳染病。目前，隨著高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（highly active antiretroviral therapy， HAART）的廣泛開展，HIV引起的AIDS相關(guān)機(jī)會性疾病的發(fā)病率和病死率均有所下降，HIV/AIDS病例的生命不斷延長，生活質(zhì)量不斷提高，然而HIV/AIDS病例合并感染HCV后的肝臟相關(guān)疾病的發(fā)生率及死亡率有所提高。本文就HIV與HCV合并感染的現(xiàn)狀及兩種病毒之間的相互影響作一綜述。

1HIV與HCV合并感染現(xiàn)狀

據(jù)估計，目前全球現(xiàn)存活4000萬HIV/AIDS患者，而全球存活的HCV感染者有170萬＼[1-3＼]，在存活的HIV/AIDS患者中有約25%～33%的病例合并感染了HCV＼[4，5＼]，而在美國估計約有100萬的居民合并感染HIV與HCV兩種病毒＼[6＼]。有研究顯示，同性性傳播與異性性傳播感染HCV的風(fēng)險較感染HIV的風(fēng)險低（在一項針對合并感染HIV與HCV的血友病人的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，其異性性伴感染HIV的比例為13%，而感染HCV的比例僅為3%），但是一旦感染HIV就可以增加感染HCV的幾率，同時在有感染HIV高危行為的人群中發(fā)現(xiàn)急性HCV病例報告呈現(xiàn)增多的趨勢＼[7，8＼]。

不同國家與地區(qū)的調(diào)查結(jié)果都顯示在因注射吸毒感染HIV的病例中合并感染HCV的比例較因性傳播感染HIV的病例中合并感染HCV的比例高。在美國與歐洲國家和地區(qū)因?yàn)樽⑸湮径腥綡IV的人群中HCV的感染率高達(dá)72%～95%，在因同性傳播感染HIV的人群中HCV的感染率為1%～12%，因異性傳播感染HIV的人群中HCV的感染率為9%～27%＼[9＼]。目前我國HIV/AIDS患者中HCV合并感染的比例尚未開展大規(guī)模的調(diào)查，在重慶口岸出入境人群中的檢測結(jié)果顯示，40例HIV感染者中合并HCV感染的有4例，合并感染比例達(dá)到十分之一＼[10＼]；田隨安等＼[11＼]在河南省美沙酮門診收治的吸毒者中調(diào)查發(fā)現(xiàn)12例HIV抗體陽性者中有7例感染了HCV，HIV中合并HCV感染率為58.33%；常熟市調(diào)查結(jié)果顯示＼[12＼]，在其HIV感染者中HCV合并感染的比例為4.23%，其中因注射吸毒感染HIV的病例中合并HCV感染的比例為50%，因男男性接觸傳播感染HIV的病例中合并HCV感染的比例為2.94%，因異性接觸感染HIV的病例中合并HCV感染的比例為3.13%。買買提艾力·吾布力等＼[13＼]對新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染性疾病中心收治的395例HIV/AIDS患者的檢測結(jié)果顯示，合并HCV感染的比例達(dá)到24.81%，其中因注射吸毒感染的病例中合并HCV感染的比例高達(dá)73.48%，因性接觸感染的病例中合并HCV感染的比例為12.24%，因輸血感染的病例中合并HCV感染的比例為5.10%。

一般來說HCV通過垂直傳播由媽媽傳給嬰兒的情況比較少見，有報告顯示傳播的危險性僅為2%～5%，但是如果媽媽同時感染了HIV的話HCV傳播的幾率將增加3倍＼[14＼]。

2HCV感染對HIV感染的影響

2.1HCV感染對HIV感染自然病程的影響

HCV感染對于HIV感染自然病程的影響情況目前尚不明確，早期的研究發(fā)現(xiàn)＼[15，16＼]HCV對于HIV的發(fā)展過程沒有影響或者僅有極輕微的影響，盡管合并感染的病例死于肝臟相關(guān)疾病的比例較高，但是并未發(fā)現(xiàn)合并感染的病例進(jìn)展為AIDS患者的幾率較單純HIV感染病例的幾率高。同時另外一項研究也發(fā)現(xiàn)合并HCV感染并不能夠促進(jìn)AIDS及相關(guān)性疾病的發(fā)生＼[17＼]。而另外一些研究卻出現(xiàn)了不一樣的結(jié)果：Greub等＼[18＼]在瑞士開展的隊列研究顯示HCV感染、靜脈注射毒品的濫用是HIV病例發(fā)病和死亡顯著的危險因素；意大利開展的一項隊列研究發(fā)現(xiàn)＼[19＼]，合并HCV感染的病例較單純HIV感染病例發(fā)生AIDS及其相關(guān)性疾病的危險性明顯增加（合并感染HCV后發(fā)生AIDS相關(guān)疾病的危險性增加了2倍），同時發(fā)現(xiàn)發(fā)生細(xì)菌性感染、真菌感染以及相關(guān)原蟲感染的危險性都有不同程度的增加（發(fā)生相關(guān)感染的危險性增加了3～5倍）。

2.2HCV感染對HIV感染病例免疫力的影響

有研究＼[20＼]認(rèn)為HIV/HCV合并感染后可能增加免疫激活，從而導(dǎo)致未開展治療的HIV感染病例體內(nèi)的CD4+ T 淋巴細(xì)胞更容易發(fā)生凋亡，使其更快速地進(jìn)展為嚴(yán)重的免疫缺陷狀態(tài)。何綱等＼[21＼]的研究也表明合并HCV感染的HIV病例外周血中CD4+ T淋巴細(xì)胞的計數(shù)低于單純的HIV感染病例。同時有文獻(xiàn)報道＼[22，23＼]，HIV與HCV病毒合并感染對HIV感染病例免疫力的影響，除了引起CD4+、CD8+ T 淋巴細(xì)胞計數(shù)和功能的異常外，還可能影響自然殺傷細(xì)胞的數(shù)量和功能，兩種病毒的合并感染加劇了對自然殺傷細(xì)胞的損害，從而影響了HIV感染病例的進(jìn)程和預(yù)后。同時在對HIV女性病例的研究中發(fā)現(xiàn)合并HCV感染病例的CD8+ T淋巴細(xì)胞被活化，這可能引起合并感染者的臨床事件的出現(xiàn)概率高于未合并感染者＼[24＼]。

2.3HCV感染對HIV抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的影響

HIV病例合并HCV感染后是否對HIV的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療產(chǎn)生影響目前尚存在爭議。有研究＼[25＼]顯示，在開展抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療之后，合并HCV感染的病例相比較未合并感染的病例發(fā)生肝功能損傷的機(jī)率更高。Basso等＼[26＼]的Meta分析顯示干擾素和利巴韋林在治療合并HCV感染的HIV病例中的效果較單純的HIV感染病例的效果差。

有些研究＼[20＼]發(fā)現(xiàn)HCV合并感染對于治療后CD4+ T淋巴細(xì)胞的上升沒有影響，研究顯示合并HCV感染的HIV病例在未接受治療的時候CD4+ T淋巴細(xì)胞的凋亡可能更快，從而導(dǎo)致合并感染的病例病程進(jìn)展更快更容易發(fā)生嚴(yán)重的免疫缺陷綜合癥；但是在有效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療之后HCV合并感染的這種作用就不存在了。Kaufmann等＼[16＼]的研究發(fā)現(xiàn)HIV病例開展抗病毒治療之后，HCV血清學(xué)陽性的HIV病例較單純HIV陽性病例的CD4+ T淋巴細(xì)胞水平升高較慢，但是隨訪4年以后卻發(fā)現(xiàn)兩者CD4+ T淋巴細(xì)胞上升的水平變?yōu)橐恢隆Ａ硗庖恍┭芯縿t認(rèn)為HCV對抗病毒治療后合并感染病例免疫力的恢復(fù)有影響，Potter等＼[27＼]的研究發(fā)現(xiàn)合并HCV感染對于抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療后CD4+ T淋巴細(xì)胞的恢復(fù)有輕微的影響，瑞士對于接受HIV抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的HIV感染病例開展了平均長達(dá)42個月的隨訪后發(fā)現(xiàn)，合并HCV感染對于CD4+T淋巴細(xì)胞的增長與恢復(fù)具有消極的影響＼[18＼]。De Luca等＼[28＼]在意大利開展的隊列研究顯示了類似的結(jié)果。Miller等＼[29＼]做的一項包含8個不同試驗(yàn)涉及到6216例病例的Meta分析明確表明，HIV病例接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療后合并HCV感染的病例較未合并感染的病例機(jī)體免疫力恢復(fù)的慢。接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療后合并HCV感染病例的T細(xì)胞的活性增強(qiáng)＼[24，30，31＼]，這種T細(xì)胞的活化能夠引起免疫系統(tǒng)功能的損傷和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，這會進(jìn)一步導(dǎo)致HCV病毒與HIV病毒復(fù)制的加速，同時CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)也出現(xiàn)相應(yīng)的下降。

3HIV感染對HCV感染的影響

3.1HIV感染的作用機(jī)制

HIV蛋白（tat，gp120）或者HIV病毒本身有可能通過綁定（也有可能是直接進(jìn)入）肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞，星形細(xì)胞和肝內(nèi)的其他免疫細(xì)胞直接調(diào)節(jié)肝細(xì)胞因子，對肝臟產(chǎn)生影響；另外HIV病毒通過降低機(jī)體內(nèi)HCV特異性的IFN-γ（外周血中CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)與IFN-γ能夠起到抑制HCV病毒復(fù)制的作用）產(chǎn)生作用?？傊?，目前HIV對于HCV感染自然病程影響機(jī)制的研究尚不十分明確，但是很多研究＼[32＼]顯示HIV影響HCV的機(jī)制主要有兩個，一是細(xì)胞活化、凋亡機(jī)制（包含自然殺傷（NK）細(xì)胞的活化、樹突狀細(xì)胞（DC）的活化與功能缺陷、T細(xì)胞的活化以及細(xì)胞凋亡），二是微生物轉(zhuǎn)移機(jī)制（微生物的轉(zhuǎn)移是腸道內(nèi)酒精、微生物等通過血液循環(huán)引起）。

3.2HIV感染對HCV病程的影響

單純慢性丙型肝炎以無癥狀病毒攜帶者多見，通常起病隱匿，癥狀較輕，肝功能輕度異常，B超顯示肝脾腫大者少見，極少數(shù)會發(fā)生重型肝炎＼[33＼]。HCV合并HIV感染后較單純的HCV感染病例會表現(xiàn)為高水平的HCV病毒載量，同時發(fā)展為肝硬化、肝功能衰竭以及肝細(xì)胞癌的進(jìn)程加快。

有研究表明，合并感染病例的早期HCV清除率較單純的HCV感染病例病毒清除率下降，單純HCV感染者感染早期病毒清除率為15%～30%，肝硬化發(fā)生率為10% ～15%，肝癌發(fā)生率為1%～3%，而HIV /HCV 合并感染者其早期HCV病毒自然清除率僅為5% ～10%＼[34＼]。合并感染病例中表現(xiàn)為持續(xù)的HCV感染的病毒血癥，病例血液中高水平的HCV病毒載量，早在1993年的研究中就有發(fā)現(xiàn)＼[35＼]，排除肝功能衰竭的病例，在HIV/HCV合并感染的血友病人血清中HCV病毒載量的水平較單純的HCV感染的血友病人血清中HCV病毒載量的水平高；同時研究顯示＼[34＼]在CD4+T淋巴細(xì)胞水平較低的病例中這種情況更為明顯。有研究表明＼[36-37＼]，在慢性HCV感染時病毒特異性的T細(xì)胞反應(yīng)在控制病毒方面起著重要的作用，HIV感染引起的大量記憶性淋巴細(xì)胞的丟失是合并感染病例體內(nèi)高水平的HCV病毒載量水平的重要原因。

單純感染HCV的患者，從最初感染HCV發(fā)展至肝硬化階段一般需要20～30 年，然而HIV/HCV合并感染會促進(jìn)肝臟的損傷，HIV/HCV合并感染者發(fā)生肝硬化的危險性增加，肝臟纖維化的進(jìn)程明顯加速，進(jìn)展快的病例可從最初感染HCV起在6～10 年內(nèi)即發(fā)展至肝硬化階段＼[38＼]。近年來，隨著HIV抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的不斷發(fā)展，經(jīng)過有效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療之后AIDS相關(guān)疾病發(fā)生率與死亡率明顯下降，但是在HIV/HCV合并感染的病例中HCV相關(guān)的肝臟疾病的發(fā)生率卻在不斷升高。一例包含8項研究的Meta分析發(fā)現(xiàn)＼[39＼]，HIV/HCV合并感染的病例進(jìn)展為肝硬化或者肝功能代謝失常性疾病的平均風(fēng)險較單純HCV感染病例高3倍。感染HCV后約有15%～16%的感染病例發(fā)展為肝硬化狀態(tài)＼[40＼]；而一項涉及到17個試驗(yàn)數(shù)據(jù)的Meta分析發(fā)現(xiàn)合并HIV/HCV感染的病例在合并感染20年后有21%的病例進(jìn)展成為肝硬化狀態(tài)，49%的合并感染病例在合并感染30年后進(jìn)展為肝硬化狀態(tài)＼[41＼]。王長雙等＼[42＼]將有償獻(xiàn)血人群分為HIV /HCV合并感染組、HCV單純感染組和HIV單純感染組三組開展HIV感染對有償獻(xiàn)血人群HCV感染者預(yù)后的影響研究發(fā)現(xiàn)，HCV單純感染組感染時間較合并感染組長，但合并感染組預(yù)后卻相對較差，HIV感染不僅可促進(jìn)肝功能異常，甚至可能加速進(jìn)展到肝硬化階段。

3.3HIV抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療對HCV的影響

目前，HIV抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療對于合并感染病例體內(nèi)HCV自然史作用的研究存在很多爭議。有些研究＼[43＼]認(rèn)為抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療顯示出積極的作用，合并感染病例接受有效的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療后肝臟相關(guān)疾病死亡的風(fēng)險降低；而另外有些研究則認(rèn)為抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療沒有效果＼[44＼]，合并感染病例接受有效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療后，機(jī)體內(nèi)HIV得到有效抑制的時候，合并感染病例發(fā)生肝纖維化的進(jìn)展與未合并HIV感染的HCV病例發(fā)生肝纖維化的進(jìn)展情況類似。同時一例包含多項研究結(jié)果的Meta分析認(rèn)為＼[41＼]，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療與肝硬化之間沒有明確的關(guān)系，HIV/HCV合并感染病例進(jìn)展為肝硬化的風(fēng)險較未合并感染病例的風(fēng)險高，但是在合并感染者接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療后與未接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療者進(jìn)展為肝硬化的風(fēng)險一致。另外，有研究顯示＼[45，46＼]抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療與肝功能損傷有關(guān)，研究顯示抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療能夠?qū)е罗D(zhuǎn)氨酶的升高和肝功能失代償?shù)募又亍?/p>

4結(jié)論

由于具有共同的傳播途徑，HIV與HCV合并感染的可能性很大，雖然異性傳播HCV的危險性很低，但是感染HIV之后HCV感染的幾率明顯提高，同時感染HIV也能夠增加同性傳播感染HCV的可能性，因此，在高危性行為人群中兩者合并感染的幾率很大，需要引起關(guān)注。盡管在HIV/HCV合并感染及相互影響的研究方面取得了很大的進(jìn)展，但是有關(guān)合并感染后兩種病毒之間的相互作用的結(jié)果目前尚無定論，尤其是兩種病毒合并感染之后相互影響分子水平的深入研究很少見。目前，普遍的觀點(diǎn)都認(rèn)為HIV/HCV合并感染病例死亡的主要原因是，合并感染加速了肝臟相關(guān)疾病而引起的死亡，而非AIDS相關(guān)疾病及其合并癥而引起的死亡。同時針對HIV的高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療對于HCV疾病進(jìn)展及結(jié)局的影響也存在很大的爭議。因此兩種病毒合并感染之后相互作用的研究還需進(jìn)一步深入，以便指導(dǎo)合并感染病例選擇正確的治療方案來控制合并感染。

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（收稿日期：2015-03-20）