根治性放療后復(fù)發(fā)性宮頸癌行盆腔廓清術(shù)的研究進展

徐穎娟　劉　心綜述　婁　閣審校

?

根治性放療后復(fù)發(fā)性宮頸癌行盆腔廓清術(shù)的研究進展

徐穎娟劉心綜述婁閣審校

復(fù)發(fā)性宮頸癌；盆腔廓清術(shù)；術(shù)前評估；切緣陰性

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.07.055

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤，資料顯示：世界范圍內(nèi)，每年有528 000新診斷病例和266 000死亡病例[1]，20%～30%的宮頸癌患者在治療后未控或復(fù)發(fā)，是導(dǎo)致患者死亡的主要原因[2]。復(fù)發(fā)性宮頸癌的治療及預(yù)后取決于病變程度、初次治療方式和復(fù)發(fā)病灶的形式及特點[3]。放療可用于初次手術(shù)治療后的盆腔局部復(fù)發(fā)和主動脈旁淋巴結(jié)復(fù)發(fā)。根治性放療后的患者治療手段有限，可行手術(shù)治療,即盆腔廓清術(shù)。但由于放療引起的纖維化等，手術(shù)難度大，術(shù)中風(fēng)險高，很難使手術(shù)達到真正的根治，因此術(shù)前應(yīng)嚴(yán)格篩選患者。本文對盆腔廓清術(shù)在復(fù)發(fā)性宮頸癌中的應(yīng)用進行綜述，重點討論患者的術(shù)前篩選、手術(shù)適應(yīng)證的演變及手術(shù)技術(shù)的革新和進展。

復(fù)發(fā)性宮頸癌可分為局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移。當(dāng)復(fù)發(fā)腫瘤局限于陰道、膀胱、直腸和宮旁時定義為中央型骨盆復(fù)發(fā)；當(dāng)腫瘤擴散到外側(cè)骨盆肌肉和血管時，則定義為晚期盆腔復(fù)發(fā)；當(dāng)有遠處轉(zhuǎn)移性腫瘤存在時，通常認(rèn)為失去手術(shù)價值，因此術(shù)前準(zhǔn)確評估復(fù)發(fā)性腫瘤的生長和浸潤程度對于患者管理具有重要意義[4]。早在1948年Brunschwig等[4-5]首次提出盆腔廓清術(shù)時，它被認(rèn)為是一種姑息性治療手段，只有不到20%的生存率。經(jīng)過60多年的不斷發(fā)展，手術(shù)技巧的提高、診斷方法的進步、支持治療的改進、血栓預(yù)防和抗生素的合理使用，如今盆腔廓清術(shù)已成為根治性治療手段，彌補了放化療等姑息性治療的不足，盆腔廓清術(shù)旨在實現(xiàn)腫瘤的完全切除，并達到手術(shù)切緣陰性[6]。據(jù)報道，患者五5年生存率接近60%[7]，死亡率小于5%[8]。因此在個性化治療的時代，有必要預(yù)測哪些患者有最大的受益潛力，并能達到治愈目的。

1　術(shù)前評估

患者的術(shù)前評估包括：①臨床表現(xiàn)：由于放療導(dǎo)致的盆壁纖維化，術(shù)前很難準(zhǔn)確判斷復(fù)發(fā)病灶是否累計及盆壁，一般認(rèn)為[3]患者具有以下臨床表現(xiàn)如下肢水腫(通常為單側(cè))、坐骨神經(jīng)痛及尿路梗阻即被認(rèn)為已累及盆壁，行盆腔廓清術(shù)難度大，失敗率高；②婦科陰道檢查：是否存在腫塊或?qū)m旁結(jié)節(jié)樣增厚；③陰道細胞學(xué)檢查；④影像學(xué)評估：如B型超聲、磁共振成像(MRI)等。根據(jù)病人患者需要，可以進一步行陰道鏡下病理活檢、盆腔穿刺活檢、正電子發(fā)射斷層計算機攝影(PET-CT)、膀胱鏡及直腸鏡檢查。目前臨床首選MRI評估腫瘤大小、膀胱和直腸前壁的浸潤情況。MRI具有較高的靈敏度，可以檢測腫瘤是否侵及膀胱(75%)、直腸(71%)、宮旁(74%)、淋巴結(jié)(60%)，其特異性為91%[9]。MRI可用來預(yù)測達到手術(shù)切緣陰性的最小切除范圍，靈敏度為85%，特異性52%，陽性預(yù)測值為60%，陰性預(yù)測值為80%[10]，與整體生存期(OS)和無瘤生存期(RFS)具有相關(guān)性。Husain等[11]證實，對于遠處轉(zhuǎn)移的評估，PET-CT優(yōu)于其他影像學(xué)檢查，PET-CT檢測遠處轉(zhuǎn)移具有100%靈敏度、73%特異性、陽性預(yù)測值55%、陰性預(yù)測值100%。聯(lián)合應(yīng)用MRI和PET-CT可以評估淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移(P=0.041)[12]、提高診斷的準(zhǔn)確性，具有生物學(xué)預(yù)測價值。 影像檢查技術(shù)的提升，使術(shù)者可以對患者行更詳細的術(shù)前評估，以便更準(zhǔn)確地選擇出適宜行盆腔廓清術(shù)的患者，增加行根治性手術(shù)的機會，避免對不能達到R0切除的患者行廣泛的根治性手術(shù)。

已經(jīng)得到證實，復(fù)發(fā)腫瘤直徑大于5 cm、復(fù)發(fā)間隔時間短、腫瘤侵及盆腔側(cè)壁是預(yù)后不良的高危因素，術(shù)后需要嚴(yán)密隨訪[13]。病理組織學(xué)的評估可以提供更多影響預(yù)后的因素：①脈管瘤栓(LVSI)：LVSI的存在對于總體生存期和無瘤生存期有相似的負面影響。在關(guān)于宮頸癌總體生存期的多因素分析中，LVSI是顯著影響總體生存期的的唯一因素。LVSI的存在，可能使腫瘤細胞通過淋巴途徑轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致生存率降低[14]，治療前活檢評估可以更好地篩選患者。②淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：目前關(guān)于術(shù)前淋巴結(jié)受累的預(yù)測價值存在爭議，只是在一些新的研究報道中評估。關(guān)于淋巴結(jié)術(shù)前評估，可以使用影像學(xué)和冰凍切片分析。影像學(xué)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性以增強CT或MR提示淋巴結(jié)橫徑大于1 cm為準(zhǔn)。有報道稱，行盆腔臟器切除術(shù)時淋巴結(jié)受累將導(dǎo)致生存期的明顯下降。直腸系膜淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與無瘤生存期有顯著關(guān)聯(lián)，轉(zhuǎn)移患者無瘤生存期降至2.4個月，而無轉(zhuǎn)移患者為7.3個月。Schmidt等[15]研究發(fā)現(xiàn)，主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移將導(dǎo)致生存率顯著降低。③手術(shù)切緣：眾所周知，術(shù)中腫瘤的完全切除并達到切緣陰性將提高患者預(yù)后[16-17]。研究發(fā)現(xiàn)切緣陰性患者2年生存率為55.2%；切緣陽性者為10.2%，3年生存率為0[18]。以上臨床和病理特點是潛在影響盆腔廓清術(shù)預(yù)后的重要因素，但只有術(shù)中切緣狀態(tài)是可以干預(yù)的，即在手術(shù)切除過程中達到組織學(xué)層面的手術(shù)切緣無腫瘤細胞浸潤。 因此，對于手術(shù)切緣的研究評估，具有重要的臨床價值。在確保手術(shù)切緣陰性的前提下，評估出復(fù)發(fā)風(fēng)險較高的陰性切緣距離有一定臨床意義，并不必切除過多的陰性組織。目前關(guān)于最佳切緣距離的報道很少。對于在交界處進行腫瘤切除的患者應(yīng)給予額外的術(shù)后治療以及更加密切的臨床監(jiān)測。目前不同醫(yī)療中心對于復(fù)發(fā)性宮頸癌行盆腔廓清術(shù)的指征掌握不一致，回顧性研究表明，術(shù)后生存率也存在很大差別。

2　手術(shù)方式

切緣陰性對預(yù)后具有很重要的意義，盡管術(shù)前影像學(xué)篩選、術(shù)中探查確保切除所有可見腫瘤病灶，并初步評估切緣狀態(tài)，但仍有統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)顯示7%～35%有治愈為目的的盆腔廓清術(shù)，術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)手術(shù)切緣腫瘤細胞浸潤。目前為了降低這種風(fēng)險，除了深入的術(shù)前術(shù)中評估，還需要選擇適宜的盆腔廓清術(shù)方式及合理的重建術(shù)。

2.1盆腔廓清術(shù)分型

盆腔廓清術(shù)分為Ⅰ型(肛提肌上型)、Ⅱ型(肛提肌下型)、Ⅲ型(肛提肌下聯(lián)合外陰切除術(shù)型)，根據(jù)2012NCCN指南，鑒于宮頸癌復(fù)發(fā)部位不同、既往治療差異，應(yīng)仔細考量每種術(shù)式的適應(yīng)證。根據(jù)手術(shù)切除的范圍選擇不同的臟器切除類型，以便達到切緣陰性。Magrina等研究發(fā)現(xiàn)[19]，在手術(shù)切緣陰性的前提下，行3種類型的盆腔廓清術(shù)對患者生存率無明顯影響。Berek、Yoo等也證實了以上結(jié)論[7,20]。目前研究表明，Ⅲ型切除術(shù)適用于所有復(fù)發(fā)患者，優(yōu)先適用于病變大于5 cm或侵及肛管、陰道和(或)會陰的患者。研究證實，Ⅲ型盆腔廓清術(shù)達到切緣陰性概率較高，并且行盆底重建時，Ⅲ型盆腔廓清術(shù)較其它類型并發(fā)癥降低。但Magrina等[19]并未找到早期、晚期并發(fā)癥發(fā)生率在不同類型盆腔廓清術(shù)之間的顯著差異。關(guān)于各種術(shù)式的并發(fā)癥在不同文獻中亦有很大差異。Dindo等[21]提出了一個比較體系，作為并發(fā)癥分類比較的工具，但并未被廣泛采用。通常認(rèn)為，復(fù)發(fā)腫瘤累及盆壁是手術(shù)禁忌癥證，但Hockel團隊[22-23]研發(fā)的橫向擴大盆腔臟器切除術(shù)(LEER)可以對侵及盆壁的患者行根治性手術(shù)。LEER將真骨盆內(nèi)的側(cè)部肌和主要血管連同盆腔臟器一并切除，使受侵的盆壁肌肉達到無瘤狀態(tài)，獲得較好的臨床預(yù)后。切除范圍包括恥骨尾骨肌、梨狀肌、閉孔內(nèi)肌和髂內(nèi)血管系統(tǒng)。行LEER術(shù)需嚴(yán)格篩選患者，要求：腫瘤直徑<5 cm；無瘤生存期>5個月(距上次放療結(jié)束)；坐骨神經(jīng)未受侵及。迄今為止，Hockel對91例患者行LEER術(shù)，5年總生存率為61%。

2.2盆腔重建術(shù)

各種泌尿、胃腸道和盆腔重建技術(shù)的改良，降低了術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，提高了患者的生存質(zhì)量。目前主要的泌尿系重建方式是Bricker和Miami技術(shù)。Bricker技術(shù)是利用15～20 cm游離回腸與輸尿管吻合代輸尿管；Miami袋以回盲部作為植入口將輸尿管植入。2種泌尿改道技術(shù)術(shù)后早期并發(fā)癥相似，主要是輸尿管瘺和胃腸吻合口瘺，目前哪種技術(shù)能夠有更好的預(yù)后，還沒有明確共識。Miami袋的優(yōu)點在于其可控性，但是可導(dǎo)致其他并發(fā)癥(如排尿困難發(fā)生率達19%～33%)，影響患者的生活質(zhì)量，因此Bricker技術(shù)仍然作為一個重要選擇。此外，較新的技術(shù)是利用回腸行原位新膀胱術(shù)，避免了造瘺口，但術(shù)后并發(fā)癥高達12.5%，所以目前很少應(yīng)用。直腸切除去臟術(shù)，分為保留括約肌的切除術(shù)和經(jīng)腹會陰直腸切除術(shù)。目前直腸切除后的標(biāo)準(zhǔn)重建是左側(cè)結(jié)腸造瘺術(shù)，常見的并發(fā)癥是吻合口瘺。Chianteta等[24]研究的結(jié)腸瘺口逆轉(zhuǎn)術(shù)，并發(fā)癥發(fā)生率從14.5%增加到20.4%，故建議避免使用這種技術(shù)，但未達成業(yè)內(nèi)共識。外陰重建通常采用大腿內(nèi)側(cè)筋膜、腹直肌皮瓣、股薄肌肌皮瓣或結(jié)腸瓣修復(fù)外陰創(chuàng)面，每種術(shù)式各有優(yōu)缺點，主要取決于手術(shù)方式的不同及術(shù)者的經(jīng)驗[25]。盆底重建通過使用網(wǎng)膜覆蓋或肌皮瓣移植，避免盆底過多裸露，減少術(shù)后并發(fā)癥，如腸梗阻、腸瘺、盆腔膿腫的發(fā)生率，提高了患者的生活質(zhì)量，改善并恢復(fù)女性的身體形象[4,26]。一般情況下，重建技術(shù)的改進提升了患者的生活質(zhì)量，但由于近70%接受盆腔重建的患者均有盆腔放療史，因此并發(fā)癥高達50%，尤其胃腸道重建術(shù)并發(fā)癥很高，但臨床仍普遍應(yīng)用，因此對于盆腔重建術(shù)仍有廣泛的研究前景。

2.3機器人技術(shù)展望

目前，機器人輔助腹腔鏡技術(shù)有了新的發(fā)展。相比于傳統(tǒng)的開腹式盆腔廓清術(shù)，機器人輔助腹腔鏡技術(shù)具有三維操作視野、靈活的器械腕關(guān)節(jié)、術(shù)后恢復(fù)快、傷口感染率低等優(yōu)點。機器人輔助腹腔鏡下盆腔廓清術(shù)國外已有較多嘗試，但國內(nèi)僅有1例報道，解放軍總醫(yī)院李立安等于2014年9月使用達芬奇機器人手術(shù)系統(tǒng)行盆腔廓清術(shù)治療宮頸癌未控患者1 例，手術(shù)時間 480 min，出血量1 200 ml，術(shù)后3、6個月隨訪恢復(fù)良好，無不適主訴。盡管機器人手術(shù)對于復(fù)發(fā)性宮頸癌的遠期效果還不確定，但隨著技術(shù)的不斷成熟，仍存在著很大的臨床價值和應(yīng)用前景。

3　同步放化療

對于可行盆腔廓清術(shù)的復(fù)發(fā)性宮頸癌患者，應(yīng)先盡可能切除病灶，達到手術(shù)切緣陰性，再輔以術(shù)后放化療，可能獲得更加滿意的臨床預(yù)后。如果術(shù)前評估復(fù)發(fā)腫瘤浸潤骨盆側(cè)壁，導(dǎo)致盆壁與腫瘤間無可分離空間，術(shù)中難以操作，建議行新輔助化療減小腫瘤體積，以使盆腔廓清術(shù)符合標(biāo)準(zhǔn)的腫瘤切除。Ferrandina等[25]曾對184例復(fù)發(fā)性宮頸癌患者進行隨訪，83%患者最終死于癌癥復(fù)發(fā)，但經(jīng)過手術(shù)治療的患者生存期明顯長于僅接受姑息化療的患者。提示盆腔廓清術(shù)前給予新輔助化療縮小瘤體有一定的臨床意義，使更多宮頸癌復(fù)發(fā)患者能接受盆腔廓清術(shù)。對于孤立的腹主動脈旁淋巴結(jié)復(fù)發(fā)者，目前主張行同步放化療而非手術(shù)治療，因為手術(shù)風(fēng)險較高，并且即便術(shù)后無病灶殘留，5年生存率僅17%，遠低于單純放化療的50%[15,27]。對于遠處轉(zhuǎn)移不能行手術(shù)或放療且難以治愈的，可選擇姑息性化療，減輕癥狀，盡可能改善其生活質(zhì)量。目前，仍缺乏前瞻性臨床試驗比較復(fù)發(fā)性宮頸癌患者采用手術(shù)與非手術(shù)治療的預(yù)后差異。

綜上所述，盆腔廓清術(shù)是一個復(fù)雜的手術(shù)過程，對于接受過根治性放療的復(fù)發(fā)性宮頸癌患者，盆腔廓清術(shù)是唯一的根治性治療方法。盆腔廓清術(shù)成功的關(guān)鍵在于術(shù)前評估選擇合適的病例，腫瘤的徹底切除，達到切緣病理陰性，選擇適宜的重建技術(shù)。一般通過影像學(xué)MRI和PET-CT篩選無瘤轉(zhuǎn)移的可行性患者，關(guān)于術(shù)前淋巴結(jié)受累的預(yù)測價值存在爭議。目前認(rèn)為唯一可以控制的影響預(yù)后的因素是手術(shù)過程中切緣的狀態(tài)，因此對于手術(shù)切緣的評估尤為重要。目前謹(jǐn)慎的做法是實行Ⅲ型(肛提肌下聯(lián)合外陰切除術(shù))盆腔臟器切除術(shù)，以增加手術(shù)切緣陰性的機會，提高患者生存期。

[1]WHO Guidelines Approved by the Guidelines Review Committee.Comprehensive cervical cancer control:a guide to essential practice〔R〕.2nd.Geneva:WHO，2014.

[2]Peiretti M,Zapardiel I,Zanagnolo V,et al.Management of recurrent cervical cancer:a review of the literature〔J〕.Surg Oncol，2012，21(2):e59-66.

[3]盧艷,姚德生.復(fù)發(fā)性宮頸癌的手術(shù)治療進展〔J〕.腫瘤防治研究，2012，39(7):872-875.

[4]Sardain H,Lavoue V,Redpath M,et al.Curative pelvic exenteration for recurrent cervical carcinoma in the era of concurrent chemotherapy and radiation therapy.A systematic review〔J〕.Eur J Surg Oncol，2015,41(8):975-985.

[5]Brunschwig A.The surgical treatment of cancer of the cervix uteri;a radical operation for cancer of the cervix〔J〕.Bull N Y Acad Med，1948，24(10)：672-683.

[6]陽志軍,李力.盆腔臟器廓清術(shù)在婦科惡性腫瘤中的應(yīng)用〔J〕.婦產(chǎn)與遺傳(電子版),2012,2(3):6-8.

[7]Berek JS,Howe C,Lagasse LD,et al.Pelvic exenteration for recurrent gynecologic malignancy:survival and morbidity analysis of the 45-year experience at UCLA〔J〕.Gynecol Oncol，2005，99(1):153-159.

[8]Forner M,Lampe B.Exenteration as a primiary treatment for locally advanced cervical cancer:longterm results and prognostic factors〔J〕.Am J Obstet Gynecol,2011,205(2):148.

[9]Bipat S,Glas AS,van der Velden J,et al.Computed tomography and magnetic resonance imaging in staging of uterine cervical carcinoma:a systematic review〔J〕.Gynecol Oncol，2003，91(1):59-66.

[10]Forner DM,Meyer A,Lampe B.Preoperative assessment of complete tumour resection by magnetic resonance imaging in patients undergoing pelvic exenteration〔J〕.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2010，148(2):182-185.

[11]Husain A,Akhurst T,Larson S,et al.A prospective study of the accuracy of 18Fluorodeoxyglucose positron emission tomography(18FDG PET) in identifying sites of metastasis prior to pelvic exenteration〔J〕.Gynecol Oncol，2007，106(1):177-180.

[12]Kitajima L,Suenaga Y,Ueno Y,et al.Value of fusion of PET and MRI in the detection of intra-pelvic recurrence of gynecological tumor:comparison with F-FDG contrast-enhanced PET/CT and pelvic MRI〔J〕.Ann Nucl Med，2014，28(1):25-32.

[13]Lai CH.Management of recurrent cervical cancer〔J〕.Chang Gung Med J,2004,27(10):711-717.

[14]Westin SN,Rallapalli V,Fellman B,et al.Overall survival after pelvic exenteration for gynecologic malignancy 〔J〕.Gynecol Oncol，2014,134(3):546-551.

[15]Schmidt AM,Imesch P,Fink D,et al.Indications and long-term clinical outcomes in 282 patients with pelvic exenteration for advanced or recurrent cervical cancer〔J〕.Gynecol Oncol,2012,125(3):604-609.

[16]Shingleton HM,Soong SJ,Geoder MS,et al.Clinical and histopathologic factors predicting recurrence and survival after pelvic exenteration for cancer of the cervix〔J〕.Obstet Gynecol,1989,73(6):1027-1034.

[17]Fleisch MC,Pantke P,Beckmann MW,et al.Predictors for long-term survival after interdisciplinary salvage surgery for advanced or recurrent gynecologic cancers〔J〕.J Surg Oncol,2007,95(6):476-484.

[18]Numa F,Ogata H,Suminami Y,et al.Pelvic exenteration for the treatment of gynecological malignancies〔J〕.Arch Gynecol Obstet，1997，259(3):133-138.

[19]Magrina JF,Stanhope CR,Weaver AL.Pelvic exenterations:supralevator,infralevator,and with vulvectomy〔J〕.Gynecol Oncol，1997，64(1):130-135.

[20]Yoo HJ,Lim MC,Seo SS,et al.Pelvic exenteration for recurrent cervical cancer:ten-year experience at National Cancer Center in Korea〔J〕.J Gynecol Oncol，2012，23(4):242-250.

[21]Dindo D,Demartines N,Clavien PA.Classification of surgical complications:a new proposal with evaluation in a cohort of 6336 patients and results of a survey〔J〕.Ann Surg，2004，240(2):205-213.

[22]Hockel M,Dornhlfer N.Pelvic exenteration for gynaecological tumou-

rs:achievements and unanswered questions〔J〕.Lancet Oncol,2006，7(10):837-847.

[23]Moutardier V,Houvenaeghel G,Martino M,et al.Surgical resection of locally recurrent cervical cancer:a single institutional 70 patient series〔J〕.Int J Gynecol Cancer，2004，14(5):846-851.

[24]Chianteta V,Rossi M,De Iaco P,et al.Morbidity after pelvic exenteration for gynecological malignancies:a retrospective multicentric study of 230 patients〔J〕.Int J Gynecol Cancer,2014，24(1):156-164.

[25]Goldberg GL，Sukumvanich P，Einstein MH，et al.Total pel-vic exenteration:the Albert Einstein College of Medicine/Montefiore Medical Center Experience(1987 to 2003)〔J〕.Gynecol Oncol，2006，101(2):261-268.

[26]Ferrandina G，Margariti PA，Smaniotto D，et al.Long-termanalysis of clinical outcome and complications in locallyadvanced cervical cancer patients administered concomitantchemoradiation followed by radical surgery〔J〕.Gynecol Oncol，2010，119(3):404-410.

[27]Gadducci A，Tana R，Cosio S，et al.Treatment options in recurrent cervical cancer(Review)〔J〕.Oncol Lett，2010，1(1):3-11.

(編輯：甘艷)

國家自然科學(xué)基金項目(編號：81172453)

150081 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)(徐穎娟，劉心)；150081 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院(婁閣)

婁閣

R737.33

B

1001-5930(2016)07-1213-03

2015-08-15

2015-11-13)