重性抑郁障礙患者相關(guān)腦代謝物的水平變化及其作用研究進(jìn)展

周春，韋少俊

(廣西腦科醫(yī)院，廣西柳州 545005)

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重性抑郁障礙患者相關(guān)腦代謝物的水平變化及其作用研究進(jìn)展

周春，韋少俊

(廣西腦科醫(yī)院，廣西柳州 545005)

重性抑郁障礙(MDD)是常見的精神障礙，有高致殘、致死率。MDD患者多個腦區(qū)存在不同程度的代謝物異常，腦代謝物水平的降低程度與細(xì)胞凋亡程度呈正比，且與患者過去的疾病負(fù)擔(dān)有關(guān)。N-乙酰天冬門氨酸(NAA)是一種由線粒體產(chǎn)生的相對不活潑的氨基酸，可作為神經(jīng)元活力、功能和神經(jīng)纖維結(jié)構(gòu)、功能完整性的標(biāo)志，其水平還可提示神經(jīng)元密度計功能狀況。膽堿復(fù)合物可反映腦內(nèi)的內(nèi)總膽堿量，參與細(xì)胞膜的合成和降解，是膜磷脂代謝狀態(tài)潛在的生物學(xué)標(biāo)志，其水平代表細(xì)胞膜代謝。γ-氨基丁酸作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，在MDD的發(fā)病機(jī)制中的作用越來越受到人們的重視。谷氨酸/谷氨酰胺復(fù)合物(Glx)包括谷氨酸、谷氨酰胺，二者波峰明顯重疊，常作為一個整體被描述，當(dāng)Glx水平高于NAA的1/3以上，提示Clx增高。肌酸是能量代謝的產(chǎn)物，是神經(jīng)元組成成分，在維持細(xì)胞能量儲存中發(fā)揮重要作用。肌醇參與磷酸肌糖循環(huán)，調(diào)節(jié)神經(jīng)元滲透壓、營養(yǎng)細(xì)胞、抗氧化劑生成表面活性物質(zhì)，是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)志，也可能是神經(jīng)毒性的指標(biāo)。乳酸是糖酵解的代謝產(chǎn)物，正常腦組織中水平極低。

重性抑郁障礙；N-乙酰天冬門氨酸；膽堿復(fù)合物；γ-氨基丁酸；谷氨酸/谷氨酰胺復(fù)合物；肌酸；肌醇；乳酸

重性抑郁障礙(MDD)是一種常見的精神障礙，是由各種原因引起的以抑郁為主要癥狀的一組心境障礙或情感性障礙，主要癥狀是顯著而持久的心境低落及認(rèn)知功能改變。近年神經(jīng)功能影像研究發(fā)現(xiàn)，MDD患者多個腦區(qū)存在不同程度的代謝物異常，腦代謝物水平的降低程度與細(xì)胞凋亡程度呈正比，且與患者過去的疾病負(fù)擔(dān)有關(guān)[1]。磁共振波譜成像(MRS)是目前惟一可以在活體進(jìn)行無損傷檢測細(xì)胞水平代謝變化的非侵入性技術(shù)，其中磁共振氫質(zhì)子波譜成像(1H-MRS)技術(shù)目前運(yùn)用最廣泛，目前常用于檢測組織內(nèi)N-乙酰天冬門氨酸(NAA)、膽堿復(fù)合物(Cho)、γ-氨基丁酸(GABA)、谷氨酸/谷氨酰胺復(fù)合物(Glx)、肌酸(Cr)、肌醇(mI)、乳酸(Lac)等物質(zhì)。本文就MDD患者相關(guān)腦代謝物的水平變化及其作用作一綜述。

1　NAA

NAA是一種由線粒體產(chǎn)生的相對不活潑的氨基酸，主要存在于神經(jīng)元胞體和軸突中，與神經(jīng)元發(fā)育及髓鞘形成有關(guān)，可作為神經(jīng)元活力、功能和神經(jīng)纖維結(jié)構(gòu)、功能完整性的標(biāo)志，其水平還可提示神經(jīng)元密度計功能狀況。研究[2,3]發(fā)現(xiàn)，首發(fā)未治療的抑郁癥患者前額葉、海馬、顳葉、丘腦NAA水平降低。NAA的降低意味著神經(jīng)元數(shù)目減少、線粒體代謝功能受損或神經(jīng)元功能反應(yīng)性降低。文獻(xiàn)[4]報道，雙側(cè)前額葉白質(zhì)區(qū)的代謝物水平異常對腦卒中后是否產(chǎn)生抑郁有一定預(yù)測價值，但是否對MDD有預(yù)測價值尚不明確。海馬區(qū)代謝物水平改變發(fā)生在患者發(fā)病早期階段，可作為預(yù)測抑郁癥治療療效的標(biāo)志[5,6]。Taylor等[7]發(fā)現(xiàn)，短期抗抑郁藥物治療后，MDD患者內(nèi)側(cè)額葉皮質(zhì)NAA水平較治療前高。前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，抑郁患者雙側(cè)海馬、丘腦的NAA/Cr均較對照組低，經(jīng)治療后左側(cè)海馬、雙側(cè)丘腦的NAA/Cr升高[8]，認(rèn)為抗抑郁藥物治療早期可改善神經(jīng)元完整性，從而改善患者癥狀。

2　Cho

Cho可反映腦內(nèi)的內(nèi)總膽堿量，主要包括磷酸膽堿、甘油磷酸膽堿、磷脂酰膽堿和鞘磷脂，參與細(xì)胞膜的合成和降解，是膜磷脂代謝狀態(tài)潛在的生物學(xué)標(biāo)志，其水平代表細(xì)胞膜代謝，如細(xì)胞膜磷脂更新增加、細(xì)胞密度改變、內(nèi)分泌狀態(tài)改變、局部代謝率變化等。MDD患者基底神經(jīng)節(jié)區(qū)膽堿峰信號增加[9]，前額葉、海馬Cho/Cr下降[2]。文獻(xiàn)[6]報道，雙側(cè)海馬區(qū)Cho/Cr增高與年齡呈正相關(guān)，治療后左側(cè)海馬Cho、Cho/Cr均升高，且雙側(cè)海馬Cho/Cr升高仍與年齡呈正相關(guān)。慢性、難治性、緩解期MDD患者雙側(cè)海馬Cho水平及Cho/Cr均高于正常對照組，其中慢性、難治性抑郁患者較首次發(fā)病、未經(jīng)治療的MDD患者高[1,10]。然而也有研究發(fā)現(xiàn)，抑郁患者海馬區(qū)Cho下降或者正常，經(jīng)電休克或藥物治療后Cho水平升高，認(rèn)為降低Cho水平可預(yù)測患者的療效，而Cho升高是患者恢復(fù)的關(guān)鍵。

3　GABA

GABA作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，在MDD的發(fā)病機(jī)制中的作用越來越受到人們的重視。由于GABA的譜峰低，其共振峰又與NAA、Cr、Glx等腦內(nèi)其他代謝物生物譜峰之間存在重疊，而且相對于灰質(zhì)內(nèi)其他代謝物，GABA信號的信噪比較低，常規(guī)波譜技術(shù)無法直接測定腦內(nèi)GABA。研究[11，12]發(fā)現(xiàn)，MDD患者的枕葉、前額葉皮層GABA水平降低，而前扣帶回GABA水平降低僅出現(xiàn)在難治性抑郁患者中。近年來，關(guān)于抑郁癥患者GABA的1H-MRS研究主要集中在枕葉。Sanacora等[13]用J-耦合編輯點(diǎn)分辨波譜技術(shù)去除其他代謝物質(zhì)信號，發(fā)現(xiàn)MDD患者枕葉GABA水平下降20%～50%，經(jīng)抗抑郁治療，患者枕葉GABA水平上升，而治療前GABA水平越低的患者，治療后GABA水平上升越顯著。國內(nèi)學(xué)者還發(fā)現(xiàn)，MDD患者枕葉GABA水平降低，與患者視覺功能下降有關(guān)[14]。

4　Glx

Glx包括谷氨酸、谷氨酰胺，二者波峰明顯重疊，常作為一個整體被描述，當(dāng)Glx水平高于NAA的1/3以上，提示Clx增高。谷氨酸是一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，在功能上與GABA相互拮抗與平衡，而谷氨酰胺是谷氨酸的主要衍生物，谷氨酸-谷氨酰胺循環(huán)與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞葡萄糖利用、乳酸生成密切相關(guān)。谷氨酰胺與神經(jīng)元功能喪失和(或)功能紊亂、神經(jīng)遞質(zhì)的異常代謝有關(guān)，可作為谷氨酸能神經(jīng)傳遞的標(biāo)志物，可能比谷氨酸更敏感。研究[15]發(fā)現(xiàn)，MDD患者存在全腦區(qū)的Glx下降，常見的腦區(qū)是前額葉、邊緣系統(tǒng)，這與尸檢結(jié)果不一致。有學(xué)者對9項有關(guān)MDD研究的薈萃分析，發(fā)現(xiàn)其中6項研究報道前額葉、海馬、杏仁核的Glx水平下降[16]。Ohrmann等[17]認(rèn)為，伴有神經(jīng)性厭食的抑郁癥患者前扣帶回Glx水平下降，其中扣帶回前膝部的Glx變化與患者漢密爾頓抑郁量表評分呈負(fù)相關(guān)[18]。

5　Cr

Cr是能量代謝的產(chǎn)物，是神經(jīng)元組成成分，主要存在于神經(jīng)細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞中，在維持細(xì)胞能量儲存中發(fā)揮重要作用。Cr波峰可反映肌酸和磷酸肌酸水平，也反映細(xì)胞內(nèi)肌酸總的儲備情況。MRS進(jìn)行活體代謝物的定量測量十分困難，絕對的定量測量需要了解許多具體的影響因素并進(jìn)行校正，包括射頻脈沖的不均勻性及接收線圈內(nèi)部樣本不同區(qū)域的連接、采集信號容積和T1、T2弛豫效應(yīng)，同時還需要了解標(biāo)準(zhǔn)濃度。1H-MRS檢測時，通常VOI內(nèi)的代謝物都伴有Cr，Cr受T1和T2值病理變化的影響相似，不受各種病理狀態(tài)的影響，在腦內(nèi)的分布相對均勻和穩(wěn)定，因此Cr常被用作其他代謝物比較的簡化標(biāo)準(zhǔn)。然而，一些研究者們并不同意這種假設(shè)。2003年一項研究提出，MDD患者前額葉Cr值升高[19]，采用Cr作為內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)，可能會對研究結(jié)果產(chǎn)生影響。

6　mI

mI參與磷酸肌糖循環(huán)，調(diào)節(jié)神經(jīng)元滲透壓、營養(yǎng)細(xì)胞、抗氧化劑生成表面活性物質(zhì)，是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)志，也可能是神經(jīng)毒性的一個指標(biāo)。當(dāng)mI合成磷酸肌醇的過程受到阻滯，表現(xiàn)為mI水平輕度蓄積增高，雖尚未有統(tǒng)計學(xué)意義，但足以使磷酸肌醇所誘導(dǎo)的興奮性遞質(zhì)減少，導(dǎo)致抑郁發(fā)生。以往文獻(xiàn)有關(guān)抑郁癥mI改變的報道較少。Frey等[20]發(fā)現(xiàn)，患者額葉mI/Cr明顯下降，左側(cè)海馬mI/Cr下降幅度與抑郁量表評分呈負(fù)相關(guān)。

7　Lac

Lac是糖酵解的代謝產(chǎn)物，正常腦組織中乳酸水平極低，因此1H-MRS譜線中常觀察不到Lac信號。Lac的少量增加可能提示神經(jīng)元活動的增加。國外一項研究監(jiān)測劇烈運(yùn)動后的健康人，發(fā)現(xiàn)劇烈運(yùn)動后大腦視覺皮層的Lac水平升高[21]，推測體育鍛煉可使Lac升高，有助于MDD的治療。然而研究[6]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)抗抑郁藥物治療后，MDD患者左側(cè)海馬Lac/Cr水平下降。

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