疾病診斷和證候分類：整合及未來發(fā)展＊

呂愛平，張 弛，呂 誠，姜 淼

（1.香港浸會大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院 香港特別行政區(qū)；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)內(nèi)科學(xué)E-研究院 上海 201203；3.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所 北京 100700）

疾病診斷和證候分類：整合及未來發(fā)展＊

呂愛平1，2＊＊，張 弛1，3，呂 誠1，3，姜 淼1，3

（1.香港浸會大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院 香港特別行政區(qū)；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)內(nèi)科學(xué)E-研究院 上海 201203；3.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所 北京 100700）

中醫(yī)證候分類作為中醫(yī)基礎(chǔ)理論的核心，是中醫(yī)理論指導(dǎo)下對不同個體生理病理整體功能狀態(tài)進行分類的一種特有的診斷方法，在此基礎(chǔ)上制定出符合證候診斷的高度針對性的治法和方劑，構(gòu)成了指導(dǎo)中醫(yī)臨床實踐的辨證論治體系。相比于現(xiàn)代疾病診斷模式基于病理金標(biāo)準(zhǔn)的局限性，證候分類以另一種分類思維模式對個體狀態(tài)進行區(qū)分，既可將患有相關(guān)疾病的人群歸屬不同的證候類別，也將不同疾病的人群歸于相同證候，更具有個體化特點。疾病診斷與證候分類進行整合，充分互補，可能改變現(xiàn)今生物醫(yī)學(xué)的診斷模式，具有上佳的研究和應(yīng)用前景。因此，證候分類原理的現(xiàn)代研究是中醫(yī)藥研究的重中之重，近年來一直受到國內(nèi)外研究者們的持續(xù)關(guān)注。本文以類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及其典型證候的證候分類系統(tǒng)研究為例，對疾病證候分類整合研究和其未來發(fā)展進行闡述，以期為今后的研究提供思路。研究內(nèi)容主要包括證候分類的科學(xué)基礎(chǔ)研究、證候分類與臨床有效性及安全性、異病同證研究以及證候分類指導(dǎo)下的組合藥物研究。以上的研究工作中，采用系統(tǒng)生物學(xué)方法，結(jié)合臨床研究理念，探索疾病證候分類科學(xué)基礎(chǔ)，在相應(yīng)基礎(chǔ)上實施中藥臨床療效評價研究和基于復(fù)方理念組合藥物開發(fā)的研究，以期為未來疾病證候分類研究在思路和方法方面提供參考。

證候分類 疾病診斷 系統(tǒng)生物學(xué) 循證醫(yī)學(xué) 方法學(xué) 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

中醫(yī)證候分類作為中醫(yī)基礎(chǔ)理論的核心，是中醫(yī)理論指導(dǎo)下對不同個體生理病理整體功能狀態(tài)進行分類的一種特有的診斷方法，在此基礎(chǔ)上制定出符合證候診斷高度針對性的治法和方劑，構(gòu)成了指導(dǎo)中醫(yī)臨床實踐的辨證論治體系[1]。證候分類相比于現(xiàn)代疾病診斷模式基于病理金標(biāo)準(zhǔn)的局限性，是以另一種分類思維模式對個體狀態(tài)進行區(qū)分，既可將患有相關(guān)疾病的人群歸屬不同的證候類別，也將不同疾病的人群歸于相同證候，更具有個體化特點。疾病診斷與證候分類進行整合，充分互補，可能改變現(xiàn)今生物醫(yī)學(xué)的診斷模式，極具研究和應(yīng)用前景[2]。因此，證候分類原理的現(xiàn)代研究是中醫(yī)藥研究的重中之重，近年來一直受到國內(nèi)外研究者們的持續(xù)關(guān)注[3]。既往10年中，國內(nèi)外公開發(fā)表的證候研究相關(guān)文獻數(shù)目以驚人的增長勢頭逐年遞增：中文醫(yī)學(xué)文獻CNKI數(shù)據(jù)庫中，證候相關(guān)論文由2006年度的26 270篇增長到2015年度的46 560篇；PubMed數(shù)據(jù)庫中，證候研究文章由20篇增至50篇。標(biāo)志著中醫(yī)證候分類研究的熱潮已經(jīng)展開。本文以重大疑難疾病類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis，RA）及其典型證候的證候分類系統(tǒng)研究為例，對疾病證候分類整合的研究和其未來發(fā)展進行闡述，以期為今后的研究提供思路。

1 證候分類的科學(xué)基礎(chǔ)研究

寒證和熱證是RA的典型證候[4]，研究者選擇臨床RA典型寒證與熱證患者，收集其血樣，進行基因組和代謝組學(xué)檢測，并運用生物信息學(xué)分析技術(shù)，對所得組學(xué)數(shù)據(jù)進行分析，探索RA寒熱證候的系統(tǒng)生物學(xué)特征和相應(yīng)的生物標(biāo)志譜。

在基因組學(xué)研究中，本研究團隊采用全基因組序列基因芯片進行檢測，對比三組人群，包括健康人、寒證和熱證RA患者的基因組學(xué)信息差異，發(fā)現(xiàn)寒熱證RA患者之間的基因表達存在差異，寒證與Toll樣受體信號通路有關(guān)，而鈣離子信號通路、細胞黏附分子、過氧化物酶體增殖激活受體（Peroxisome Proliferator-Activated Receptor，PPAR）信號通路以及脂肪酸代謝途徑與熱證關(guān)聯(lián)[5,6]。依照類風(fēng)濕因子（Rheumatoid Factor，RF）陰性和陽性將RA患者劃分不同特征群體，發(fā)現(xiàn)RF陽性和陰性RA患者基因表達譜差異和寒熱證候之間基因表達差異不同[7]，提示中醫(yī)證候分類學(xué)具有基因表達譜依據(jù)。

在代謝組學(xué)研究中，應(yīng)用超高效液相-飛行時間質(zhì)譜方法（Ultra Performance Liquid Chromatography Coupled with Time-of-Fight Mass Spectrometry，UPLC/Q-TOF-MS），通過多維數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)RA寒熱患者分子水平的差異主要在于對細胞凋亡的調(diào)節(jié)，熱證患者活化細胞凋亡的caspase 8被激活，而寒證患者的細胞凋亡則通過核轉(zhuǎn)錄因子E2相關(guān)因子2途徑被抑制[5]。應(yīng)用基于液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用（Liquid Chromatography-Mass Spectrometer，LC-MS）與氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀（Gas Chromatography-Mass Spectrometer，GC-MS）檢測平臺，對RA寒熱證不同患者血漿進行分析，發(fā)現(xiàn)RA熱證患者機體存在過多的膠原分解[6,8]，而RA寒證患者機體蛋白質(zhì)合成過程大于蛋白質(zhì)分解。這些研究結(jié)果表明，從代謝組學(xué)分析入手，能夠獲得RA中醫(yī)證候分類研究的科學(xué)解析。

為了探索寒熱證候影響RA療效的機制，通過建立RA寒熱證候的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)，結(jié)合隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial，RCT）的臨床結(jié)局數(shù)據(jù)，對比分析了中藥和西藥聯(lián)合療法的藥理網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)干預(yù)措施其有效性與相應(yīng)證候網(wǎng)絡(luò)特征密切相關(guān)[9]。這些對于RA寒熱證候科學(xué)基礎(chǔ)的探索，應(yīng)用了較為先進的科學(xué)方法，為證候分類的深層機制研究提供了有力的示例，也提示證候分類可以幫助進一步細化人群，從而實現(xiàn)提高療效的目的。

2 證候分類與臨床有效性及安全性

本團隊在前瞻性RCT研究中，從RA患者的中醫(yī)癥狀、癥狀組合、舌象、藥物安全性等方面信息開展分析，結(jié)果顯示RA患者常見且重要的18項中醫(yī)癥狀可以分別較好地反映關(guān)節(jié)局部病情，以及熱證、寒證和虛證的癥狀[10,11]。分析也發(fā)現(xiàn)癥狀對RA患者ACR20療效反應(yīng)有預(yù)測性作用[12,13]；中、西藥治療RA療效與癥狀之間存在一定的相關(guān)性，并提示將癥狀納入藥物治療的適應(yīng)證可提高治療效果。此外，研究發(fā)現(xiàn)C反應(yīng)蛋白（C Reaction Protein，CRP）在RA寒熱證候患者中有明顯差異，可以作為RA寒熱主觀癥狀分類的微觀指標(biāo)之一。利用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分析、回歸分析以及決策樹等方法，對比有效及無效病例證候信息特征，結(jié)果顯示西藥組合療法更適合與寒證RA患者，而中醫(yī)療法對于虛證RA患者更有效[13,14]，為基于證候分類尋找干預(yù)的適應(yīng)癥，從而提高中藥臨床療效提供依據(jù)。此外，在對RA患者舌象與療效相關(guān)性分析中發(fā)現(xiàn)，西藥對白苔患者比黃苔患者治療效果顯示出更好的療效，中藥組則不存在這種差別；中藥對灰白舌質(zhì)的患者療效較差，而西藥對紫色舌質(zhì)或紅色舌質(zhì)的患者治療效果較差[15]。在對以上臨床試驗的用藥安全性研究中發(fā)現(xiàn)，頭暈和較低CRP水平是胃腸道不良反應(yīng)的危險因素，較高IgG水平和畏寒則是出現(xiàn)肝臟不良反應(yīng)的危險因素[16]；中藥（雷公藤制劑為主）治療時精神疲倦和遺尿癥狀是胃腸道不良反應(yīng)的危險因素，四肢冷是肝臟不良反應(yīng)的危險因素[9]。

以往的前瞻性的RA隨機對照臨床試驗，結(jié)果大多表明中藥治療沒有西藥組合療法效果好[17]，其根本原因在于對患者選擇沒有進行證候分類，基于前期RCT的研究結(jié)果，本團隊提出實施多次臨床試驗，通過證候信息來尋找適應(yīng)癥，可能是提高中醫(yī)療效、客觀評價證候療效的重要方法與基礎(chǔ)[18]，開展基于證候分類的中藥治療RA二次臨床試驗研究。第一次研究，開放納入159例活動期RA患者，采用所選中藥方案進行為期24周的臨床干預(yù)，采用多元統(tǒng)計分析方法得到所用中藥方案對RA的適應(yīng)證：小便清長、自汗、盜汗、口渴；舌紅、苔膩、脘腹脹滿；舌淡、苔白等癥狀與療效呈正相關(guān)；而眩暈、苔黃、口苦、關(guān)節(jié)發(fā)熱、舌紫暗、舌質(zhì)暗紅等癥狀與療效呈負相關(guān)，形成RA中成藥治療的專家共識[19]。將第一次臨床結(jié)果加入第二次多中心隨機陽性藥對照的雙盲試驗的納入標(biāo)準(zhǔn)中。經(jīng)過24周干預(yù)后，發(fā)現(xiàn)中藥組和西藥陽性藥對照組之間ACR20療效相當(dāng)，中藥組較之第一次研究提高，說明根據(jù)適應(yīng)癥針對性用藥，中藥治療RA的有效率可以得到提高，證實了證候分類的科學(xué)性，并驗證了第一次臨床試驗適應(yīng)癥，得到證候分類原理指導(dǎo)下的中藥臨床療效評價結(jié)果[20]，明確了證候分類在中醫(yī)藥臨床療效評價中的應(yīng)起的作用；為建立國內(nèi)外廣泛承認、能夠推廣的中藥治療風(fēng)濕免疫性疾病臨床治療指南和客觀療效評價方法提供了重要依據(jù)[21]。

不僅僅是中醫(yī)藥領(lǐng)域的有效性和安全性提高，在上述的研究中發(fā)現(xiàn)，在RA治療中，證候分類不僅可以指導(dǎo)中藥的使用，其與西藥的療效也呈現(xiàn)出明顯的相關(guān)關(guān)系，甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）聯(lián)合用藥對于寒證患者療效明顯高于熱證患者[13]，也就是說證候分類作為一種分類思維方法，同樣可以指導(dǎo)西藥的更精確使用，這些證據(jù)提示疾病診斷和證候分類的整合可以促進生物醫(yī)學(xué)科學(xué)研究的創(chuàng)新。

3 證候分類研究的重要分支：異病同證研究

異病同證理論是證候理論的重要分支，對于異病同證理論科學(xué)基礎(chǔ)的探索會對于證候分類科學(xué)原理的闡釋進行有力的支撐，也為推進現(xiàn)代醫(yī)學(xué)疾病診斷研究方面提供參考意義。

關(guān)節(jié)炎在中醫(yī)學(xué)中歸屬“痹癥”范疇，其辨證和相應(yīng)治療都以痹癥為主。本團隊前期研究曾選擇在臨床癥狀、辨證方面有共同表現(xiàn)的4種關(guān)節(jié)疾病RA、強直性脊柱炎、骨性關(guān)節(jié)炎及痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎作為研究的對象，應(yīng)用UPLC-QTOF-MS與GC-TOFMS聯(lián)用代謝組學(xué)檢測技術(shù)，對于這4種關(guān)節(jié)炎疾病患者的血清進行檢測，探索4種疾病的關(guān)節(jié)炎相關(guān)代謝缺陷及其代謝印跡，發(fā)現(xiàn)由6種代謝物組成的一組生物標(biāo)志物可能作為4種疾病的共同代謝標(biāo)志，這一組代謝缺陷標(biāo)志分子所涉及的通路以丙酮酸-乳酸代謝通路為核心，顯示缺氧狀態(tài)下亢進的能量代謝是關(guān)節(jié)炎癥、關(guān)節(jié)損害共同病理基礎(chǔ)[22]。同時找到每種疾病的特異性代謝物譜，應(yīng)用這些特征性代謝標(biāo)志物，可以對疾病的早期準(zhǔn)確診斷及鑒別診斷提供依據(jù)，為異病同證理論提供了分子層面的依據(jù)，也為深刻理解每種疾病病理機制提供線索。

另外一個實例是關(guān)于西醫(yī)學(xué)中3種不同的疾病，RA、冠狀動脈疾病（Coronary Artery Disease，CAD）和2型糖尿?。═ype 2 Diabetes，T2D）。中醫(yī)臨床實踐中，罹患這3種疾病的患者卻可能接受相同的治療。例如：患上述疾病的不同患者如果都診斷為血瘀證型，都可以用活血化瘀法來治療。這就提示按照證型，3種疾病可能存在共同的偏離機體平衡的分子網(wǎng)絡(luò)。在這樣的假設(shè)下，本團隊通過高通量綜合文本挖掘技術(shù)，開展了針對RA和CAD證候、用藥規(guī)律以及醫(yī)學(xué)檢查指標(biāo)等多方面文本數(shù)據(jù)挖掘研究，研究發(fā)現(xiàn)這2種疾病的具有相同證候分類規(guī)律、中藥干預(yù)特征以及潛在共同生物學(xué)基礎(chǔ)[23]。此外，本團隊還通過采集RA、CAD及T2D患者與健康志愿者（對照組）的外周血進行了差異表達基因分析（Differently Expressed Genes，DEGs）比較，并通過生物信息學(xué)預(yù)測這3種疾病共同的信號通路和分子網(wǎng)絡(luò)[24]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)RA與CAD存在共同的作用通路。在RA與T2D同證的科學(xué)基礎(chǔ)研究中[25]，發(fā)現(xiàn)黏附分子的介入、氧化應(yīng)激反應(yīng)、T淋巴細胞、細胞因子以及凋亡與炎癥等過程介導(dǎo)的兩種疾病的共性表達，預(yù)測桂枝芍藥知母湯是治療兩種疾病均有效的復(fù)方。通過RA動物模型及T2D動物模型開展的實驗，對預(yù)測結(jié)果進行了部分驗證[26]。

隨著疾病和證候的分子網(wǎng)絡(luò)研究方法學(xué)的不斷發(fā)展，或許我們正處于人體健康狀態(tài)分類革新的歷史節(jié)點。上述異病同治的研究發(fā)現(xiàn)了不同疾病間共同的生物學(xué)機制與網(wǎng)絡(luò)，這些網(wǎng)絡(luò)模塊的應(yīng)用或可能將通過拓展目前的診斷模式，帶領(lǐng)我們逐漸進入基于分子模塊分類的新的醫(yī)學(xué)時代。分子模塊將可能更有效地應(yīng)用于人體健康狀況的分類，通過分子模塊特征精準(zhǔn)選擇藥物組合，健康產(chǎn)品組合或者合用某些天然藥物，將會讓患者受益[27]。

4 證候分類指導(dǎo)下的組合藥物研究

結(jié)合疾病證候特征，基于復(fù)方組合理念，應(yīng)用系統(tǒng)藥理學(xué)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法進行中藥新藥的開發(fā)與篩選，可能會是突破新藥發(fā)展瓶頸的重要切入點。基于這種開發(fā)策略與技術(shù)，本團隊嘗試將其應(yīng)用于RA新藥開發(fā)中。建構(gòu)RA疾病網(wǎng)絡(luò)和RA治療有效的藥物網(wǎng)絡(luò)及網(wǎng)絡(luò)比對，獲取候選藥物或是藥物組合，并將藥物網(wǎng)絡(luò)與靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)做比對，發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)抗RA藥物來氟米特（Leflunomide，LEF）與中藥單體川芎嗪聯(lián)合應(yīng)用，較之單獨應(yīng)用LEF可能獲得更好療效。這項研究假設(shè)已經(jīng)最終經(jīng)過臨床研究證實（數(shù)據(jù)未發(fā)表）。前期研究中作為RA臨床寒熱主觀癥狀分類的重要的微觀指標(biāo)之一CRP正是這項研究的關(guān)鍵，LEF與川芎嗪聯(lián)用的目的即在于他們對CRP肝臟生成的抑制作用可影響破骨細胞的生成，從而改變臨床部分服用LEF的RA患者出現(xiàn)骨破壞的臨床結(jié)局。

相對于上述例子中的“老藥組合新用”研究模式，基于復(fù)方理念的新成分組合藥物研發(fā)則屬于創(chuàng)新性更強的開發(fā)模式，即通過所建構(gòu)的疾病網(wǎng)絡(luò)和病證網(wǎng)絡(luò)，對候選藥物分子進行篩選，得到之前不具備成藥性，但對于病證網(wǎng)絡(luò)卻具有更好調(diào)整作用的分子組合，再通過分子修飾技術(shù)，使其成為針對性更強、對于病證網(wǎng)絡(luò)具有更好調(diào)整作用的新藥。根據(jù)這個研究思路，本團隊選擇前期研究中已經(jīng)確認的骨破壞關(guān)鍵分子酪蛋白激酶2相互作用蛋白1（Caseinkinase 2 Interaction Protein 1，CKIP-1）[28]和miR214[29]，通過他們靶蛋白分別構(gòu)建了分子網(wǎng)絡(luò)，經(jīng)生物信息學(xué)分析顯示這兩個網(wǎng)絡(luò)均與RA寒熱證候網(wǎng)絡(luò)的分子間有復(fù)雜的關(guān)系，其中，CTNNB1分子是CKIP1網(wǎng)絡(luò)和熱證RA網(wǎng)絡(luò)的共同分子。未來，這些靶點將被用為尋找靶向性更精準(zhǔn)的新藥組合。

5 小結(jié)

以疾病為基礎(chǔ)的證候分類研究，其原創(chuàng)性或可使之成為中國未來引領(lǐng)世界科學(xué)潮流的重要研究領(lǐng)域。在以上研究工作中，本團隊以RA及其典型證候作為切入點，應(yīng)用系統(tǒng)生物學(xué)方法，依據(jù)循證醫(yī)學(xué)理念，探索疾病證候分類其科學(xué)基礎(chǔ)，在此基礎(chǔ)上開展中藥療效評價和基于復(fù)方理念的組合藥物研究，希望能為未來疾病證候分類研究在思路和方法方面提供參考。

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29 Li D, Liu J, Guo B, et al. Osteoclast-derived exosomal miR-214-3p inhibits osteoblastic bone formation. Nat Commun, 2016, 7:10872.

Disease Diagnosis and Pattern Classification in Chinese Medicine: Integration and Future Trends

Lyu Aiping1,2, Zhang Chi1,3, Lyu Cheng1,3, Jiang Miao1,3
(1.School of Chinese Medicine, Hong Kong Baptist University, Hong Kong 999077, China;
2.E-institute of Traditional Chinese Internal Medicine of Shanghai Municipal Education Commission, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203,China;
3. Institute of Basic Research in Clinical Medicine, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China)

Chinese medicine (CM) pattern classification (or Zheng differentiation, syndrome differentiation), the hallmark of the CM, is the basic unit and the key concept in CM theory. The diagnostic and therapeutic methods in CM are rested on the differentiation of CM pattern. Current disease classification should attribute to the advance in pathology. It has recognized the defects featuring both lack of sensitivity in identifying preclinical status and specificity in describing complex disease unequivocally. Given that CM pattern is remembered as the CM theoretical interpretation of the symptom profile of a disease, it is not only a group of the symptoms of one disease, but an assemblage of many different diseases. CM pattern classification has been recently complicated with disease classification or diagnosis. As a result of the integrated model, the healthy condition can be redefined and the clinical practice reshaped which are superior to the current classification methods. In this paper, we took rheumatoid arthritis (RA) as a disease model and cold/heat pattern as a typical CM pattern in RA, to explore the scientific fundamentals of pattern classification based on disease diagnosis using systematic biological approaches and evidence based medicine design, as well as developed novel approaches by means of CM clinical evaluation and R&D of combinational drug design based on Chinese herbal formula. Some unique study designs are herein introduced.

Classification of diseases, pattern classification of Chinese medicine, systems biology, evidence based medicine, methodology, rheumatoid arthritis

10.11842/wst.2016.10.002

R241

A

（責(zé)任編輯：朱黎婷，責(zé)任譯審：朱黎婷）

2016-09-26

修回日期：2016-10-19

＊ 國家自然科學(xué)基金委面上項目（81673773）：高血壓中醫(yī)痰濕肥胖及其轉(zhuǎn)化演變的分子機制，負責(zé)人：呂愛平。

＊＊ 通訊作者：呂愛平，本刊編委，研究員，博士生導(dǎo)師，主要研究方向：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中醫(yī)證候分類基礎(chǔ)和臨床評價研究。