冠心病患者血清C D105和MM P9水平與冠狀動脈病變特征的相關(guān)性

蔡榮耀　吳黎明（.福建醫(yī)科大學(xué)附屬泉州第一醫(yī)院心內(nèi)科泉州36000；.福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科　福州350000）

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冠心病患者血清C D105和MM P9水平與冠狀動脈病變特征的相關(guān)性

蔡榮耀1吳黎明2（1.福建醫(yī)科大學(xué)附屬泉州第一醫(yī)院心內(nèi)科泉州362000；2.福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科福州350000）

摘要：目的：本研究通過檢測冠心?。–HD）患者血清CD105、TGF-β1和MMP9水平，并結(jié)合冠脈造影（CAG）所確定的管腔病變程度，分析探討其調(diào)控關(guān)系及與不同類型冠心病及冠脈病變程度等的關(guān)系。方法：選擇初步診斷為CHD并行CAG確診的患者共88例。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）分別檢測血清CD105、TGF-β1和MMP9水平，并通過Gensini冠脈病變積分標(biāo)準(zhǔn)利用統(tǒng)計學(xué)方法比較CD105、TGF-β1和MMP9水平與冠脈管腔病變程度的線性關(guān)系。結(jié)果：①CD105、TGF-β1與Gensini冠脈積分呈負(fù)相關(guān)（分別r=-0.606和r=-0.652，P<0.01）；MMP9與Gensini冠脈積分呈正相關(guān)（r=0.584，均P<0.01）。②CD105與TGF-β1的水平呈正相關(guān)（r=-0.444，P<0.01），CD105與MMP9的水平呈負(fù)相關(guān)（r=-0.510，P<0.01），血清TGF-β1與MMP9的水平呈負(fù)相關(guān)（r=-0.581，P< 0.01）。結(jié)論：①M(fèi)MP9與冠狀動脈病變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，CD105、TGF-β1與冠狀動脈病變嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，說明其變化有助于對冠狀動脈管腔病變程度大小的判別；②血清CD105、TGF-β1與MMP9水平呈負(fù)相關(guān)，說明CD105、TGF-β1的減少可能會上調(diào)MMP9水平從而在冠狀動脈斑塊形成及致斑塊易損仍致破裂中起重要作用。

關(guān)鍵詞：急性冠脈綜合征CD105轉(zhuǎn)化生長因子-β1基質(zhì)金屬蛋白酶9冠狀動脈造影

冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。–HD）已經(jīng)成為我國主要死亡原因之一。在易損斑塊的基礎(chǔ)上血栓形成從而導(dǎo)致管腔的堵塞是主要的病理學(xué)基礎(chǔ)，所以易損斑塊就是有破裂傾向，發(fā)生血栓并發(fā)癥可能性大及進(jìn)展快速的斑塊。因此，盡早檢出易損斑塊有非常重要的臨床價值。

本研究選擇酶聯(lián)免疫吸附法檢測冠心病患者血清中CD105、TGF-β1、MMP9水平，通過調(diào)控MMPs的三個層次從而探討它們之間可能存在的機(jī)制及其在動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過程中的病理生理學(xué)意義，并通過冠脈造影（CAG）及冠脈嚴(yán)重程度積分分析其與冠狀動脈管腔病變程度的關(guān)系，進(jìn)而為臨床上判別冠狀動脈病變程度提供依據(jù)，為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病防治及改善患者預(yù)后提供有效的途徑。

1　資料與方法

1．1一般資料：診斷為冠心病（CHD）并行冠狀動脈造影（CAG）確診為冠心病的患者共88例。其中，急性冠脈綜合征（ACS）患者46例，選擇同期住心內(nèi)科的穩(wěn)定型心絞痛（SA）患者23例。選擇同期收住心內(nèi)科的患者19例，所有病例經(jīng)冠脈造影檢查未見有明顯病變血管。

通過采用德國SIEMENSHICOR ACOM X光機(jī)進(jìn)行冠狀動脈造影檢查；冠狀動脈狹窄程度使用Gensini評分對每支冠脈血管病變程度分別進(jìn)行定量評分：（1）根據(jù)狹窄程度確定評分：狹窄<25%為1分，50%～75%為2分，75%～90%4分，90%～99% 為8分，99%為16分，100%（閉塞）為32分。（2）根據(jù)病變部位確定評分系數(shù)：①右冠狀動脈近段、中段、遠(yuǎn)段、后降支×1。②左冠狀動脈主干×5；前降支及回旋支近段×2.5，中段×1.5，心尖支× 1，第一對角支×1，第二對角支×0.5；鈍緣支×1，回旋支遠(yuǎn)段×1，后降支×1，后側(cè)支×0.5。以每條血管的狹窄評分乘以系數(shù)，所得分?jǐn)?shù)即該病變的評分。

1．2實(shí)驗(yàn)方法：患者于清晨7點(diǎn)抽取肘靜脈血3管，1h內(nèi)分離血清（去除溶血標(biāo)本），4h內(nèi)完成測定。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測患者外周血血清CD105、TGF-β1、MMP9水平。

1．3統(tǒng)計學(xué)方法：采用SPSS17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量統(tǒng)計指標(biāo)進(jìn)行正態(tài)性和方差齊性檢驗(yàn)，正態(tài)分布的統(tǒng)計指標(biāo)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）顯示，組間比較采用單因素方差分析（One-Way ANOVA），兩因素間的相關(guān)性采用直線相關(guān)分析，分析結(jié)果以雙側(cè)P<0.05為有顯著差異。圖表采用SPSS17.0軟件包制作。

2　結(jié)果

2.1血清CD105、TGF-β1、MMP9水平與Gensini冠脈病變積分的相關(guān)性分析：直線相關(guān)回歸分析結(jié)果表明，CD105、TGF-β1與 Gensini積分呈顯著負(fù)相關(guān)（圖1、2分別r=-0.602，r=-0.566，P< 0.01），MMP9與Gensini積分呈顯著正相關(guān)（圖3 r=0.577，P<0.01）。

2.2血清CD105、TGF-β1與MMP9水平的相關(guān)性分析：直線回歸分析結(jié)果表明，血清CD105與TGF-β1的水平呈正相關(guān)（圖4，r=-0.522，P<0.01）,血清CD105與MMP9的水平呈顯著負(fù)相關(guān)（圖5，r=-0.504，P<0.01）。血清TGF-β1與MMP9的水平呈顯著負(fù)相關(guān)（圖6，r=-0.513，P<0.01）。

3　討論

3.1CD105、TGF-β1、MMP9表達(dá)水平與冠心病的關(guān)系：MMP9是血管壁細(xì)胞分泌的最主要基質(zhì)金屬蛋白酶，在血管內(nèi)膜損傷和粥樣硬化過程中起主要作用。Zeng等對冠心病患者研究后發(fā)現(xiàn)急性冠脈綜合征組MMP9水平比穩(wěn)定型心絞痛組顯著升高，從而認(rèn)為MMP9對ACS有比較有效的預(yù)測作用[1]，所以控制它們的合成與活性對增加斑塊的穩(wěn)定性具有非常重要的意義。

TGF-β通過結(jié)合激活素受體樣激酶5（ALK5）途徑激活下游的Smad轉(zhuǎn)錄因子，絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）。轉(zhuǎn)化生長因子-β活化的蛋白激酶-1（TAK1）屬于絲裂原激活蛋白激酶（MAPKKK）的成員，參與TGF-β轉(zhuǎn)錄的調(diào)控。TAK-1通過TGF-β－ALK5－MAPK－NF-κB－MMP9途徑激活MMP9，從而參與了TGF-β介導(dǎo)的血管的發(fā)生和轉(zhuǎn)移[2]。

CD105（亦稱Endoglin）高度表達(dá)于增生的血管內(nèi)皮細(xì)胞。它是TGF-β的一種III型輔助受體（TbRIII），它是通過調(diào)節(jié)TGF-β家族成員之間的信號反應(yīng)起作用。CD105已經(jīng)被研究證明在疾病中起到重要作用[3]。有研究通過檢測急性心肌梗死患者發(fā)現(xiàn)CD105是顯著降低的[4]，CD105水平降低也許可以作為急性心肌梗死的診斷標(biāo)志物。CD105在內(nèi)皮細(xì)胞TGF-β有兩種I型受體途徑，即ALK1和ALK5。一項(xiàng)從CD105缺陷的鼠胚胎（MEECs）的研究證明，CD105不是TGF-β誘導(dǎo)的Smad1/5激活作用必需的，CD105或許只是通過調(diào)節(jié)TGF-β受體的親和力起作用。

冠心病患者中MMP9的表達(dá)水平比正常者升高，研究表明調(diào)控MMP9表達(dá)的途徑有很多，TAK-1參與調(diào)控的TGF-β－ALK5－MAPK－NF-κB－MMP9途徑或許也是其中的一條，因此抑制此途徑的活化和/或阻斷其對MMPs表達(dá)的調(diào)控，對穩(wěn)定斑塊將起到關(guān)鍵的作用，但目前具體的作用機(jī)制尚未明確。

本研究通過檢測冠心病患者CD105、TGF-β1、MMP9水平發(fā)現(xiàn)：CD105的降低不僅僅抑制TGF-β/ALK1途徑而且可能激活TGF-β/ALK5途徑，通過協(xié)調(diào)TGF-β1與受體的親和力從而對MMP9的表達(dá)起到調(diào)控作用，即通過TGF-β－ALK5－MAPKNF-κB－MMP9途徑激活MMP9的表達(dá)，可為臨床預(yù)測急性冠脈事件提供依據(jù)。

3.2CD105、TGF-β1、MMP9表達(dá)水平與Gensini冠脈病變積分的關(guān)系：Pollanen與Ryuichi等比較了外周血MMP9水平后分別發(fā)現(xiàn)MMP9不僅僅與斑塊破裂呈相關(guān)性，而且與冠狀動脈病變程度及冠心病的預(yù)后呈明顯相關(guān)性[5，6]。

本研究通過檢測發(fā)現(xiàn)，冠心病患者血清MMP9與Gensini冠脈病變積分呈顯著正相關(guān)，CD105、TGF-β1與Gensini冠脈病變積分呈顯著負(fù)相關(guān)，因此說明CD105、TGF-β1、MMP9可能共同參與了冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程，與冠狀動脈血管病變程度相關(guān)，CD105、TGF-β1減少的結(jié)果可能是上調(diào)MMP9水平從而在冠狀動脈粥樣斑塊的形成及致斑塊易損乃至斑塊破裂中起重要作用。綜上所述，CD105、TGF-β1、MMP9水平可反映冠狀動脈的病變程度。CD105、TGF-β1在血清中的表達(dá)水平越低，可能抗動脈粥樣作用越弱，從而與冠心病、急性冠脈綜合征的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。臨床上通過系統(tǒng)合理的用藥，從而保持TGF-β1的活性，抑制MMP9表達(dá)水平，調(diào)節(jié)MMPs/TIMPs動態(tài)平衡，可為拓寬冠心病的防治途徑及穩(wěn)定斑塊減少急性冠脈事件的發(fā)生，改善預(yù)后提供條件。

參考文獻(xiàn)

[1]Zeng B，Prasan A，F(xiàn)ung KC，et a1．Elevated circulating level of matrixmetalloproteinase-9 and 2 in patients with symptomatic coronary artery disease．Intern Med J，2005，35（6）：331-335.

[2]A Sa fina,M-Q Ren.TAK1 is required for TGF-b1-mediated regulation ofmatrixmetalloproteinase-9 and metastasis.Oncogene，2008，27：1198–1207.

[3]Ten Dijke P,Arthur HM.Extracellular control of TGF-βsignalling in vascular developmentand disease.Nat Rev Mol Cell Biol，2007，8:857–869.

[4]Cruz-Gonzalez I,Pabo′n P，Rodrl′guez-Barbero A et al.Identi fication of serum endoglin as a novel prognostic marker after acute myocardial infarction.JCellMolMed，2008（in press）.

[5]Pollanen PJ,Karhunen PJ,Mikkelsson J,et al.Coronary artery complicated lesion area is related to functional polymorphism of matrix metalloproteinase 9 gene：auautopsy study.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2001，21（9）：1446-1450.

[6]Ryuichi KM，Yukihiko M,Reiko O，et al.Levels of Matrixmetalloproteinase-1 in patients with and without coronary artery disease and relation to complex and Noncomplex coronary plaques. Am JCardiol.2005，95（1）：90-92.

中圖分類號：R541.4

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：B

文章編號：1672-8351（2016）01-0112-02