重癥急性胰腺炎腎損傷發(fā)病機制的研究進展

賀貝貝(綜述)，郭亞民(審校)

(1.青海大學(xué)研究生院2013級； 2.青海省人民醫(yī)院普外科，西寧 810000)

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重癥急性胰腺炎腎損傷發(fā)病機制的研究進展

賀貝貝1(綜述)，郭亞民2(審校)

(1.青海大學(xué)研究生院2013級； 2.青海省人民醫(yī)院普外科，西寧 810000)

急性胰腺炎，重癥； 腎損傷； 發(fā)病機制； 進展

急性胰腺炎(AP)是一種臨床常見的急腹癥，是由多種病因引起的胰酶激活，繼以胰腺局部炎癥反應(yīng)為主要特征的疾病，近年來其發(fā)病率有所增加[1]。多數(shù)情況下，胰腺炎的臨床表現(xiàn)僅為輕度(腹痛、惡心、嘔吐等)，但約25%的患者有可能發(fā)生全身反應(yīng)綜合征(SIRS)，病情進一步發(fā)展，即導(dǎo)致發(fā)生重癥急性胰腺炎(SAP)[2-3]。SAP發(fā)病急驟、病程復(fù)雜、病情兇險、病死率高，易并發(fā)多臟器功能障礙綜合征(MODS)。其中，腎臟是較常見的受損器官之一，其損傷的發(fā)生率僅次于肺臟，為14%～43%，但病死率卻高達71%～84%[4-5]。急性腎損傷(ARF)是SAP早期死亡的重要原因之一[6-7]。這已是整個醫(yī)學(xué)界所面臨的重大問題和挑戰(zhàn)。筆者就近年來SAP相關(guān)性腎損傷發(fā)病機制的研究進展綜述如下。

1 發(fā)病機制

SAP相關(guān)性腎損傷的具體發(fā)病機制目前仍未闡明。傳統(tǒng)觀念認為，SAP相關(guān)性腎損傷發(fā)生的主要原因是有效循環(huán)血量不足、血流動力學(xué)異常及微循環(huán)障礙導(dǎo)致腎臟功能損害[8]。有研究[9-13]表明，SAP相關(guān)性腎損傷是由炎癥介質(zhì)、細胞免疫因子或毒素的應(yīng)激反應(yīng)引起的急性腎小管細胞凋亡、內(nèi)皮細胞功能紊亂和腎小管上皮細胞屏障功能喪失等多種因素所致，而不僅僅只是因為血流動力學(xué)的紊亂。此外,腹腔間隔綜合征、胰腺炎相關(guān)性腹水等也是不可或缺的因素[14]。

1.1 腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活導(dǎo)致腎內(nèi)血流動力學(xué)的改變

SAP時機體處于應(yīng)急和休克狀態(tài)，腎素-血管緊張素系統(tǒng)被激活，血液循環(huán)中血管緊張素Ⅱ(ATⅡ)水平升高，強烈的縮血管作用使腎血管阻力增加、血流量減少，腎臟的濾過和吸收能力下降，腎皮質(zhì)、腎髓質(zhì)微循環(huán)障礙，引起腎功能的損害[15]。有研究[16]發(fā)現(xiàn)，胰腺組織局部存在完整而獨立的腎素-血管緊張素系統(tǒng)。胰腺炎發(fā)生后，胰腺組織的血管內(nèi)皮細胞和上皮細胞中，腎素-血管緊張素系統(tǒng)相關(guān)基因及合成蛋白表達明顯增加；局部血管ATⅡ水平增高，使胰腺微血管痙攣、缺血，胰腺微循環(huán)障礙，加重胰腺炎的病理改變。因此，腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活和ATⅡ水平升高，導(dǎo)致腎臟功能的損害。

1.2 內(nèi)毒素血癥加重腎損害

SAP時腸道屏障功能受損、機體免疫功能下降，引起腸道菌群移位，大腸桿菌迅速生長繁殖，產(chǎn)生大量內(nèi)毒素，是SAP后形成內(nèi)毒素血癥的主要因素。一方面內(nèi)毒素血癥促進機體釋放大量炎性介質(zhì)、細胞因子、蛋白酶類和氧自由基等“毒性因子”；另一方面，內(nèi)毒素血癥本身亦加重腎臟功能的損害。有研究[17]結(jié)果顯示，急性胰腺炎大鼠造模后血漿腫瘤壞死因子(TNF)、白介素-6(IL-6)、內(nèi)毒素水平、尿素氮(BUN)及肌酐(Cr)呈高度正相關(guān)，說明細胞因子和內(nèi)毒素血癥關(guān)系密切。隨著胰腺炎癥病情的進展，內(nèi)毒素血癥參與了腎損傷的發(fā)生與發(fā)展過程，加重腎臟功能的損害[18]。

1.3 胰源性腎毒素的作用

SAP時，激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)被胰蛋白酶激活，釋放大量的胰蛋白酶、脂肪酶、磷脂酶和彈力蛋白酶等，上述消化酶對腎臟有十分強烈的毒性作用，可損傷腎血管壁，擴張血管，增加腎血管壁的通透性，導(dǎo)致腎血管出血、血栓形成及循環(huán)障礙；同時消化酶還導(dǎo)致機體出現(xiàn)血液高凝狀態(tài)，引起嚴重的微循環(huán)障礙、腎臟缺血缺氧，引起腎功能損害[19]。

1.4 炎性介質(zhì)及細胞因子的作用

相關(guān)研究[20-22]已證明，SAP合并SIRS的過程中，尤其是在SAP相關(guān)性腎損傷的過程中，體內(nèi)大量炎性介質(zhì)、細胞因子等均起著至關(guān)重要的作用。腎臟系膜細胞可分泌多種前炎性因子(PIC),如 IL-1、IL-6、TNF和血小板活化因子(PAF)；內(nèi)毒素刺激腎小管上皮細胞后也可產(chǎn)生多種PIC。為避免PIC等的破壞性效應(yīng)，機體同時釋放一些抗炎因子，如IL-4、IL-10等，下調(diào)機體最初的PIC。有研究[23]認為，SAP持續(xù)發(fā)展和形成MODS，不僅與細胞因子等炎性遞質(zhì)過度表達及分泌有關(guān)，而且與機體產(chǎn)生內(nèi)源性抑制物不足有關(guān)，它們在血漿中的濃度與SAP預(yù)后、病死率呈正相關(guān)；在SAP發(fā)生時這些物質(zhì)相互關(guān)聯(lián)、共同參與SAP相關(guān)性腎損傷的發(fā)生及向急性腎損傷發(fā)展的過程。

1.4.1 白介素(IL)

SAP時白細胞在體內(nèi)過度激活，產(chǎn)生大量TNF-α,并產(chǎn)生級聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)產(chǎn)生大量IL-1、IL-6、IL-18等促炎因子，作用于腎臟內(nèi)皮細胞，使其血栓調(diào)節(jié)蛋白活性下降，加重腎臟缺血、缺氧及血栓形成，毛細血管通透性增高和凝血活性增加[24]；另外，這些促炎因子還促進炎癥細胞、一氧化氮與氧自由基大量釋放，直接損傷腎組織。

1.4.2 TNF-α

有研究[25]發(fā)現(xiàn)，SAP時TNF-α是最早出現(xiàn)的細胞因子,在SAP的發(fā)生與發(fā)展過程中起關(guān)鍵作用,它可誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-6和IL-1β，促進上皮細胞和腎小球內(nèi)皮細胞合成內(nèi)皮素-1；內(nèi)皮素-1強烈收縮腎血管，同時作用于內(nèi)皮細胞使其血栓調(diào)節(jié)蛋白活性下降，加重腎缺血、缺氧和血栓形成，還能釋放大量一氧化氮、氧自由基和炎癥細胞，直接損傷腎組織。

1.4.3 內(nèi)皮素和一氧化氮

內(nèi)皮素是強烈的縮血管活性肽，其受體主要存在于內(nèi)皮細胞，它可導(dǎo)致腎小球的入球小動脈和出球小動脈收縮，血液中高濃度內(nèi)皮素-1參與SAP相關(guān)性腎損傷的發(fā)生。同時，在內(nèi)皮素作用下能刺激內(nèi)皮細胞產(chǎn)生一氧化氮，有對抗內(nèi)皮素-1強烈收縮腎血管的作用，調(diào)節(jié)血管張力。一氧化氮和一氧化氮合成酶(NOS)在腎缺血、缺氧引起腎功能損害的過程中對腎臟起保護作用，但大量的一氧化氮又能導(dǎo)致低血壓、低灌注，有自由基損傷作用,SAP時一氧化氮也可能參與SAP相關(guān)性腎損傷的發(fā)生[26]。另有研究[27]認為，SAP時大量一氧化氮可直接損傷腎臟組織。

1.4.4 PAF

PAF是SAP病情發(fā)生發(fā)展過程中非常重要的炎性遞質(zhì)，由血小板、白細胞和微血管內(nèi)皮細胞等產(chǎn)生，具有激活中性粒細胞、收縮血管和誘發(fā)內(nèi)毒素血癥等的作用。AP時胰腺、血清和腹腔滲出液體中的PAF含量明顯升高，給家兔靜脈注射PAF可誘發(fā)形成SAP，PAF拮抗劑可以降低某些實驗性胰腺炎的嚴重程度，上述結(jié)果說明PAF參與了AP疾病的發(fā)展過程[28-29]。

1.4.5 前列環(huán)素(PGI2)和血栓素A2(TXA2)

PGI2和TXA2是一對有相互拮抗作用的生物活性物質(zhì)。PGI2能擴張血管，增加腎臟血流量及腎小球濾過率，還有利鈉、利尿和抗血小板聚集作用；TXA2是強烈的血管收縮劑，同時它還是血小板凝集劑，可造成微循環(huán)障礙，導(dǎo)致腎臟組織缺血、缺氧及壞死[14]。有研究發(fā)現(xiàn)，SAP時血漿及腎組織中TXA2水平明顯升高，與腎損害的嚴重程度呈正相關(guān)[30]。SAP的動物實驗?zāi)Ｐ妥C實，應(yīng)用PGI2類似物和TXA2合成抑制劑能減輕腎臟組織的病理改變[31]。

1.4.6 核因子-κB(NF-κB)

在SAP相關(guān)性腎臟損傷的過程中，NF-κB是一類參與炎性分子表達調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子。NF-κB被激活高表達啟動和調(diào)節(jié)多種炎性介質(zhì)基因的轉(zhuǎn)錄，與TNF-α、IL-6等其他致炎因子共同引起炎癥級聯(lián)反應(yīng)[20]，損傷臟器的結(jié)構(gòu)和功能，產(chǎn)生SIRS、MODS等病理生理學(xué)變化[32-34]。NF-κB在SAP的腎臟等多臟器損傷中起到非常重要的作用。

2 SAP相關(guān)性腹水

SAP時產(chǎn)生大量胰腺炎相關(guān)性腹水，其中的腹膜巨噬細胞和彈性蛋白酶生成多種毒性細胞因子，這些毒性細胞因子通過腹膜吸收入血，造成腎臟功能損害。程寶泉等[9]研究發(fā)現(xiàn)，腎細胞的過度凋亡與血清、腹水中的TNF-α升高及腎細胞大量分泌TNF-α有關(guān)，SAP相關(guān)性腹水對腎的直接損傷可能比血清更嚴重。也有研究[35]發(fā)現(xiàn)，SAP相關(guān)性腎損傷與腹水中血管活性物質(zhì)或非蛋白酶類的腎毒性物質(zhì)有關(guān)。

3 其他機制

SAP時大量組織液和炎性滲液進入第三間隙[36],導(dǎo)致血容量減少，甚至發(fā)生休克。同時酸性代謝產(chǎn)物增加，酸中毒引起高鉀血癥、水電解質(zhì)酸堿平衡紊亂，使腎血管收縮、腎組織缺血缺氧，進一步加重腎臟損害；另外，由于腎臟與胰腺在解剖上的相鄰關(guān)系，胰腺及其周圍炎性滲出常常累及腎臟。有研究[36]發(fā)現(xiàn)，凋亡在急性腎損傷的過程中也起著不容忽視的作用，但凋亡在損傷腎小管過程中的作用仍存在有爭議。此外,腹腔高壓、腹腔間隔室綜合征、免疫復(fù)合物的形成，胰腺、腎臟、腹水內(nèi)激發(fā)受體-1(TREM-1)的增高，對腎損傷也起到重要的作用。

4 展望

關(guān)于SAP的病因眾多，觀點不一，但各種因素共同作用最終導(dǎo)致腎功能損害，進一步導(dǎo)致腎功能衰竭。本研究通過對SAP相關(guān)腎損傷機制的探索和研究，能更好地指導(dǎo)臨床預(yù)防和治療SAP。雖然SAP相關(guān)腎損傷的研究已經(jīng)取得了較大的進步，但其具體機制尚未明確，仍需繼續(xù)努力探索，對其有更深入的認識，進一步提高SAP相關(guān)腎損傷的防治水平。

[1] 許愛平,李淑德.重癥急性胰腺炎治療研究進展[J].世界華人消化雜志,2010,18(3):213-216.

[2] 劉新.重癥急性胰腺炎并發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征的臨床特征及處理[J].浙江創(chuàng)傷外科,2012,17(1):30-32.

[3] Zhu Y,Yuan J,Zhang P,et al.Adjunctive continuous high-volume hemofiltration in patients with acute severe pancreatitis: a prospective nonrandomized study[J].Pancreas,2011,40(1):109-113.

[4] Li H,Liu J,Wang W,et al.Matrix metalloproteinase 9 and vasodilator-stimulated phosphoprotein related to acute kidney injury in severe acute pancreatitis rats[J].Dig Dis Sci,2015,60(12):3647-3655.

[5] 邢柏,韓繼媛.重癥急性胰腺炎相關(guān)性腎損傷的發(fā)病機制及診斷研究現(xiàn)狀[J].臨床急診雜志,2009(1):59-63.

[6] De Waele J J,Ejike J C,Lepp?niemi A,et al.Intra-abdominal hypertension and abdominal compartment Syndrome in pancreatitis[J].Anaesthesiol Intensive Ther,2015,47(3):219-227.

[7] Nasir K,Ahamd A.Clinical course of acute pancreatitis in chronic kidney disease patients in a single kidney center (PGTi) in Karachi[J].Arab J Nephrol Transplant,2012,5(2):87-90.

[8] Petejova N,Martinek A.Acute kidney injury following acute pancreatitis:a review[J].Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub,2013,157(2):105-113.

[9] 程寶泉,鐘寧,任洪波,等.重癥急性胰腺炎腹水對正常腎細胞影響[J].中國現(xiàn)代普通外科進展,2005,8(3):157-160.

[10] Zhou J,Li Y,Tang Y,et al.Effect of acute kidney injury on mortality and hospital stay in patient with severe acute pancreatitis[J].Nephrology(Carlton),2015,20(7):485-491.

[11] 于迎春.護理干預(yù)治療重癥急性胰腺炎并急性腎功能衰竭患者的效果觀察[J].中國醫(yī)藥指南,2015(3):269-270.

[12] Pavlidis P,Crichton S,Lemmich Smith J,et al.Improved outcome of severe acute pancreatitis in the intensive care unit[J].Crit Care Res Pract,2013,2013:897107.

[13] Yoshioka W,Mori T,Nagahama K,et al.Biopsy-proven drug-induced tubulointerstitial nephritis in a patient with acute kidney injury and alcoholic severe acute pancreatitis[J].BMJ Case Rep,2013,2013.pii:bcr2013008557.

[14] Li Z,Zhang L,Huang Z,et al.Correlation analysis of computed tomography imaging score with the presence of acute kidney injury in severe acute pancreatitis[J].Abdominal Imaging,2015,40(5):1241-1247.

[15] 劉培,段美麗.持續(xù)床旁腎替代療法治療重癥急性胰腺炎合并急性腎損傷的療效觀察[J].山東醫(yī)藥,2016,56(1):92-93.

[16] Mangione F,Calcaterra V,Esposito C,et al.Renal blood flow redistribution during acute kidney injury[J].Am J Kidney Dis,2010,56(4):785-787.

[17] Bennett M,Dent C L,Ma Q,et al.Urine NGAL predicts severity of acute kidney injury after cardiac surgery:a prospective study[J].Clin J Am Soc Nephrol,2008,3(3):665-673.

[18] Kamei K,Yasuda T,Ueda T,et al.Role of triggering receptor expressed on myeloid cells-1 in experimental severe acute pancreatitis[J].J Hepatobiliary Pancreat Sci,2010,17(3):305-312.

[19] 沈建明,鄧妍妍，葉婷婷,等.烏司他丁對急性腎損傷大鼠腎臟內(nèi)皮素-1與一氧化氮的影響[J].醫(yī)藥導(dǎo)報,2015,34(11):1429-1433.

[20] Bonegio R,Lieberthal W.Role of apoptosis in the pathogenesis of acute renal failure[J].Curr Opin Nephrol Hypertens,2002,11(3):301-308.

[21] 桂水清,羅旭,歐陽瑛.急性胰腺炎合并腎損害的臨床分析[J].河北醫(yī)學(xué),2010,15(11):1358-1359.

[22] 車軍,蔡慶和,吳黎明,等.重癥急性胰腺炎時腎功能受損機理的實驗研究[J].鄖陽醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2005,24(5):285-287.

[23] Novovic S,Andersen A M,Ersb?ll A K,et al.Proinflammatory cytokines in alcohol or gallstone induced acute pancreatitis.A prospective study[J].JOP,2009,10(3):256-262.

[24] 陳舜杰,蔣更如.重癥急性胰腺炎腎臟損害的發(fā)生機制[J].內(nèi)科急危重癥雜志,2011,17(2):72-73.

[25] 周超,湯禮軍.重癥急性胰腺炎相關(guān)性腎損傷的發(fā)病機制及早期檢測診斷研究進展[J].解放軍醫(yī)藥雜志,2012,24(8):72-74.

[26] Raraty M G,Neoptolemos J P.Compartments that cause the real damage in severe acute pancreatitis[J].Am J Respir Crit Care Med,2003,168(2):141-142.

[27] Makhija R,Kingsnorth A N.Cytokine storm in acute pancreatitis[J].J Hepatobiliary Pancreat Surg,2002,9(4):401-410.

[28] Chen Z Q,Tang Y Q,Zhang Y,et al.Adenoviral transfer of human interleukin-10 gene in lethal pancreatitis[J].World J Gastroenterol,2004,10(20):3021-3025.

[29] Zhang X P,Wang L,Zhou Y F.The pathogenic mechanism of severe acute pancreatitis complicated with renal injury: a review of current knowledge[J].Dig Dis Sci,2008,53(2):297-306.

[30] 羅剛,楊旭.重癥急性胰腺炎相關(guān)腎損傷的發(fā)病機制及治療進展[J].中國社區(qū)醫(yī)師,2015(8):8-9+11.

[31] Zhang X P,Li Z J,Zhang J.Inflammatory mediators and microcirculatory disturbance in acute pancreatitis[J].Hepatobiliary Pancreat Dis Int,2009,8(4):351-357.

[32] 葉飛,洪廣秋,湯強.TXA_2、PGI_2、MDA、SOD檢測對急性胰腺炎病情的評估價值[J].放射免疫學(xué)雜志,2011,24(5):530-532.

[33] Mohmand H,Goldfarb S.Renal dysfunction associated with intra-abdominal hypertension and the abdominal compartment syndrome[J].J Am Soc Nephrol,2011,22(4):605-621.

[34] 葉欣，趙洪川.急性胰腺炎合并全身炎癥反應(yīng)綜合征的危險因素分析[J].醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報，2012,25(3):274-278.

[35] 李文超,張銳.烏司他汀治療多臟器功能衰竭患者48例的臨床療效觀察[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析,2015,15(2):159-161.[36] Pavlidis P,Crichton S,Lemmich Smith J,et al.Improved outcome of severe acute pancreatitis in the intensive care unit[J].Crit Care Res Pract,2013,2013:897107.

(責(zé)任編輯：周麗萍)

2015-11-11

郭亞民，主任醫(yī)師，E-mail：gym135@yeah.net。

R657.5+1

A

1009-8194(2016)04-0101-03

10.13764/j.cnki.lcsy.2016.04.040