類風(fēng)濕血管炎2例分析并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

陳麗明，石小樂(lè)，郭春燕，吳　銳

(1.南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，南昌 330006； 2.井岡山大學(xué)附屬醫(yī)院中醫(yī)科，江西 吉安 343000)

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類風(fēng)濕血管炎2例分析并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

陳麗明1，石小樂(lè)2，郭春燕1，吳銳1

(1.南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，南昌 330006； 2.井岡山大學(xué)附屬醫(yī)院中醫(yī)科，江西 吉安 343000)

目的探討類風(fēng)濕血管炎的臨床特點(diǎn)，提高對(duì)其的認(rèn)識(shí)，以指導(dǎo)臨床治療并改善患者預(yù)后。方法回顧分析2例類風(fēng)濕血管炎患者的臨床資料，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果類風(fēng)濕血管炎臨床常見表現(xiàn)為皮膚壞疽、下肢麻木，紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)顯著升高，類風(fēng)濕因子(RF)、抗環(huán)瓜氨酸抗體(抗CCP抗體)均為高滴度，低補(bǔ)體血癥，神經(jīng)傳導(dǎo)提示運(yùn)動(dòng)及感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)異常。外周神經(jīng)病變對(duì)激素及免疫抑制劑治療效果反應(yīng)不佳。結(jié)論高滴度的RF、抗CCP抗體，ESR和CRP顯著升高的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，需警惕類風(fēng)濕血管炎的可能。臨床應(yīng)早期診斷、綜合判斷病情，才能合理選擇治療方案。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎； 血管炎； 皮膚潰瘍； 神經(jīng)病變； 治療

類風(fēng)濕血管炎(RV)是一種累及中小血管極具破壞性的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎并發(fā)癥，臨床表現(xiàn)多樣，以皮膚潰瘍及外周神經(jīng)病變最為常見。RV雖然發(fā)生率及病死率很高，但是早期積極的聯(lián)合治療可以降低病死率并能夠改善預(yù)后。

1　病例資料

例1：女，52歲，因“多關(guān)節(jié)腫痛3年，再發(fā)伴胸悶3天”于2014年7月16日收入南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院。關(guān)節(jié)癥狀首發(fā)表現(xiàn)為雙足疼痛，逐漸出現(xiàn)雙手近端指間關(guān)節(jié)、雙手掌指關(guān)節(jié)、雙腕關(guān)節(jié)、雙膝關(guān)節(jié)、雙踝關(guān)節(jié)、雙足跖趾關(guān)節(jié)腫痛，伴晨僵，持續(xù)1 h 以上，口干、雙眼視物模糊，雙下肢麻木，以足底麻木顯著。曾就診于外院，予以甲氨蝶呤及來(lái)氟米特免疫調(diào)節(jié)治療(具體劑量不詳)，癥狀改善不明顯。3 d前出現(xiàn)胸悶，無(wú)胸痛、發(fā)熱及咯血，為進(jìn)一步診治入本院。入院查體：T 36.4 ℃，P 88次·min-1，R 20次·min-1，BP 110/60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，雙手近端指間關(guān)節(jié)、雙手掌指關(guān)節(jié)、雙腕關(guān)節(jié)、雙膝關(guān)節(jié)、雙踝關(guān)節(jié)、雙足跖趾關(guān)節(jié)腫脹，壓痛陽(yáng)性，活動(dòng)受限，雙手各指尺側(cè)偏斜。雙下肢感覺(jué)減退。

輔助檢查：血小板528×109L-1，類風(fēng)濕因子(RF) 2180 U·mL-1，C-反應(yīng)蛋白(CRP) 74.9 mg·L-1，抗環(huán)瓜氨酸抗體(抗CCP抗體) 657 RU·mL-1，紅細(xì)胞沉降率(ESR) 67 mm·h-1，C3 0.66 g·L-1，C4 0.09 g·L-1。雙手正位片示雙手掌指骨骨質(zhì)疏松，左足正斜位片示左足骨骨質(zhì)疏松。關(guān)節(jié)彩超示雙手腕關(guān)節(jié)(滑膜厚0.25 cm)、雙手第2～4近端指間關(guān)節(jié)(滑膜厚0.18 cm)、左膝關(guān)節(jié)(滑膜厚0.4 cm)、雙側(cè)踝關(guān)節(jié)(滑膜厚0.3 cm)滑膜炎，均見血流信號(hào)。神經(jīng)傳導(dǎo)提示左側(cè)正中神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常，波幅降低；雙側(cè)脛神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)肌肉復(fù)合電位，遠(yuǎn)端潛伏期延長(zhǎng)，波幅放大后隱約；雙側(cè)腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度、左側(cè)股神經(jīng)神經(jīng)肌肉復(fù)合電位、雙側(cè)腓腸神經(jīng)感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度未引出。入院診斷：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)、RV，入院后予以益賽普(注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白)25 mg biw、甲氨蝶呤12.5 mg qw、雷公藤20 mg tid、羥氯喹0.2 g bid及潑尼龍30 mg qd治療后，關(guān)節(jié)腫痛癥狀減輕，但雙足底麻木及疼痛無(wú)明顯緩解。后自行停用益賽普，再次加用地塞米松10 mg聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療后，癥狀仍改善不明顯。

例2：女，71歲，因“全身多關(guān)節(jié)腫痛1個(gè)月余，加重5 d”于2015年3月20日收入本院。癥狀主要表現(xiàn)為雙足跖趾關(guān)節(jié)、雙踝關(guān)節(jié)、雙膝關(guān)節(jié)腫痛及雙小腿疼痛為主，伴雙耳痛及頭痛，無(wú)惡心、嘔吐，無(wú)頭暈，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，治療效果不佳。5 d前出現(xiàn)左手第2及3掌指關(guān)節(jié)、左腕關(guān)節(jié)、左肘關(guān)節(jié)腫痛，伴晨僵，時(shí)間>1 h，右下肢水腫及右小腿脛前距踝關(guān)節(jié)5 cm處皮膚變黑起水泡，雙下肢麻木，右側(cè)為甚，無(wú)胸悶、氣逼，無(wú)發(fā)熱，無(wú)咳嗽、咳痰，無(wú)顏面部皮疹。光過(guò)敏及脫發(fā)，無(wú)雷諾現(xiàn)象。入院查體：T 36.4 ℃，P 88次·min-1，R 20次·min-1，BP 110/60 mmHg，左手第2及3掌指關(guān)節(jié)、左腕關(guān)節(jié)、左肘關(guān)節(jié)、雙膝關(guān)節(jié)腫脹，壓痛陽(yáng)性，活動(dòng)受限。右小腿脛前距踝關(guān)節(jié)5 cm處皮膚變黑伴水泡。

輔助檢查：血常規(guī)示白細(xì)胞17.55×109L-1，血小板441×109L-1，血紅蛋白85 g·L-1；ESR126 mm·h-1，CRP 52.64，RF 479 U·mL-1，抗CCP抗體23 RU·mL-1，C4 0.11 g·L-1。雙手正位片示雙手骨質(zhì)疏松、左手第2及3指、右手第3指遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)異常改變，考慮退變；右手第3指遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)呈半脫位改變。關(guān)節(jié)彩超示雙膝、雙踝滑膜炎及左腕關(guān)節(jié)伸肌腱鞘滑膜炎，內(nèi)有血流信號(hào)，左手第3近端指間關(guān)節(jié)積液。雙下肢神經(jīng)傳導(dǎo)示左腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度偏慢，波幅明顯降低；右腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常，波幅明顯降低；左、右脛神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度偏慢，波幅降低，右側(cè)為甚；左股神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常，波幅可，但較對(duì)側(cè)降低；右股神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常，波幅正常；左腓淺神經(jīng)感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常，波幅正常；左右腓腸神經(jīng)感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度未引出。入院診斷：RA、RV。予甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg靜脈滴注qd、雷公藤20 mg tid、羥氯喹0.2 g bid、環(huán)磷酰胺免疫調(diào)節(jié)治療，潰瘍面愈合，麻木較前略有減輕，出院。

2　討論

2.1RV的發(fā)病率

由于近年來(lái)甲氨蝶呤和生物制劑的應(yīng)用，RV作為RA最嚴(yán)重的并發(fā)癥越來(lái)越少見，其發(fā)生率僅占1%～2%[1]，史玉媛[2]認(rèn)為RA合并外周神經(jīng)病變及皮膚病變的發(fā)生率約為5.7%，而RA患者尸檢材料顯示RV的發(fā)病率可高達(dá)25%[3]，這可能與一些臟器受累的RV臨床容易漏診有關(guān)。

2.2RV的發(fā)病機(jī)制

RV的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，一項(xiàng)來(lái)自14個(gè)研究超過(guò)了1500名RA患者的meta分析顯示RV與HLA-DRB1有關(guān)，其相關(guān)基因主要有*0401/*0401、*0401/*0404、*0101/*0401[4]，而 Nishimura等[5]在對(duì)巴西RV人群的基因研究中發(fā)現(xiàn)HLA-C/*0802可以阻止RV皮膚表現(xiàn)的進(jìn)展。RV發(fā)生的危險(xiǎn)因素包括了男性、病程長(zhǎng)、吸煙、血清高滴度類風(fēng)濕因子及抗CCP抗體、循環(huán)冷球蛋白、低補(bǔ)體血癥、類風(fēng)濕結(jié)節(jié)和關(guān)節(jié)破壞等。來(lái)自Watts等[6]發(fā)現(xiàn)RV平均病程為15.6年，而 Makol等[7]回顧性分析了美國(guó)Mayo臨床中心10年中收治的86位RV患者，其平均病程為10.8年，平均年齡為63歲，其中1/3患者吸煙。然而本文2例患者均為女性，發(fā)病時(shí)間長(zhǎng)短不一，均伴周圍神經(jīng)病變，因而對(duì)于出現(xiàn)了關(guān)節(jié)外臨床癥狀且ESR、CRP升高明顯的患者，無(wú)論是男性還是女性都需警惕類風(fēng)濕血管炎的可能。

2.3RV的臨床表現(xiàn)

RV臨床表現(xiàn)主要見于：遠(yuǎn)端動(dòng)脈炎(包括片狀出血、甲襞梗死、壞疽)、皮膚潰瘍(包括壞疽性膿皮病)、周圍神經(jīng)病(多發(fā)性單神經(jīng)病)、內(nèi)臟動(dòng)脈炎(包括心臟、肺、腸、腎、肝、脾、胰、淋巴結(jié)和睪丸)、皮下結(jié)節(jié)、紫癜等癥狀[1]，超過(guò)80%的RV患者有皮膚及外周神經(jīng)受累[8]。紫癜性皮損最為常見，伴或不伴中等血管受累的血管炎，踝部深在的皮膚潰瘍是RV的標(biāo)志。神經(jīng)血管病可以是血管炎的唯一表現(xiàn)，常見的兩種類型是輕度末梢感覺(jué)神經(jīng)病和嚴(yán)重的感覺(jué)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病(多發(fā)性單神經(jīng)炎)，神經(jīng)活檢發(fā)現(xiàn)后者有嚴(yán)重的動(dòng)脈損傷。較輕類型的癥狀可表現(xiàn)為與末梢觸覺(jué)減退和刺痛感相關(guān)的感覺(jué)異?；蜃悴孔茻岣?；有多發(fā)性單神經(jīng)炎的患者除了感覺(jué)異常外，還表現(xiàn)為乏力(如足下垂)，癥狀和體征類似于多發(fā)性動(dòng)脈炎。池淑紅等[9]對(duì)11例合并周圍神經(jīng)病變的RA患者研究發(fā)現(xiàn)，10例有神經(jīng)系統(tǒng)主訴，9例肌電圖提示感覺(jué)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)均有受累。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累雖然罕見，但也有個(gè)案[10-11]報(bào)道。

RV臟器病變一般表現(xiàn)為動(dòng)脈供血的器官受累或梗死，可表現(xiàn)為冠狀動(dòng)脈炎、心肌炎、心包炎、腸系膜血管梗塞、壞死性膽囊炎、心絞痛和心肌梗死；血管炎還可出現(xiàn)腦、腎、肝、脾和腸淀粉樣變性；也常并發(fā)全身性感染如敗血癥、膿毒血癥和肺炎等。RV出現(xiàn)臟器病變，多提示血管炎病變廣泛，預(yù)后不良[12]。

2.4RV的診斷

RV的診斷除了依靠上述典型的臨床表現(xiàn)之外，高滴度RF及抗CCP抗體[13]，ESR、CRP顯著升高以及補(bǔ)體下降也是診斷RV的重要輔助檢查。血管的病理活檢依舊是目前診斷RV金標(biāo)準(zhǔn)。其基本病理改變[1]有3種類型：1)肉芽腫型動(dòng)脈炎：此種病理改變很少出現(xiàn)臨床癥狀，病理上與RA結(jié)節(jié)相似，也可有輕度動(dòng)脈周圍淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。2)壞死性動(dòng)脈炎：為中、小動(dòng)脈的全層動(dòng)脈炎，血管中層有纖維蛋白樣壞死，外層有淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)，血管腔內(nèi)有血栓形成，在這些受累血管壁上有顆粒狀I(lǐng)gM和補(bǔ)體C3等免疫復(fù)合物沉積[14]，與類風(fēng)濕因子、補(bǔ)體和冷球蛋白都參與免疫復(fù)合物介導(dǎo)的病理和生理表現(xiàn)相符，這種病理改變多伴有嚴(yán)重的臨床癥狀，如腸系膜血管梗死。3)閉塞性動(dòng)脈內(nèi)膜炎：多發(fā)生在指、趾動(dòng)脈，特點(diǎn)為小動(dòng)脈內(nèi)膜結(jié)締組織、平滑肌細(xì)胞和蛋白多糖等增生，導(dǎo)致血管閉塞和纖維化，乃至動(dòng)脈壞死。另外，也有RA相關(guān)性靜脈炎的報(bào)道[15]?；颊呷艉喜⒂械脱a(bǔ)體血癥，則血管周圍浸潤(rùn)細(xì)胞含中性粒細(xì)胞；若補(bǔ)體正常，則以淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為主。遺憾的是，本文中報(bào)道的2例患者均沒(méi)有血管病理活檢資料。此外，Verschueren等[16]研究發(fā)現(xiàn)RV患者肌肉活檢的敏感性很高，將來(lái)有望被應(yīng)用于新的診斷標(biāo)準(zhǔn)中。

2.5RV的預(yù)后

RV死亡危險(xiǎn)性為RA的1.26倍，5年死亡率可達(dá)到26%[7]，比單純RA的死亡率略高，但無(wú)顯著差異[17]。一旦確診RV，則需要更為積極的治療。有皮膚及外周神經(jīng)受累的中等活動(dòng)的RV可予以激素聯(lián)合甲氨蝶呤或硫唑嘌呤治療；更為嚴(yán)重的器官受累的RV則需要大劑量激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺或生物制劑治療。目前越來(lái)越多的研究[18-20]認(rèn)為生物制劑可用于治療RV，如英夫利昔單抗、利妥昔單抗，其中利妥昔單抗可有效降低RF及抗CCP抗體滴度[21]。但也有研究[22-23]認(rèn)為生物制劑有誘發(fā)RV的風(fēng)險(xiǎn)。由于生物制劑的療效與安全性尚存在爭(zhēng)議，因此目前RV臨床首選治療方案仍是糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤或硫唑嘌呤等。

RV作為RA最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，臨床醫(yī)師對(duì)于一些存在RV高危因素的RA患者需要提高警惕，應(yīng)根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、肌電圖、神經(jīng)電生理和病理活檢等進(jìn)行綜合判斷，才有利于早期診斷及治療方案的選擇[24]，有效地改善患者的預(yù)后。雖然生物制劑為RV的治療提供了一種新的思路，但是臨床使用也需慎重。

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(責(zé)任編輯：羅芳)

2015-10-22

吳銳，主任醫(yī)師，教授，E-mail：tcmclinic@163.com。

R593.22

A

1009-8194(2016)06-0013-03

10.13764/j.cnki.lcsy.2016.06.005