B和T淋巴細(xì)胞弱化因子在感染性疾病中的免疫作用

寧書蔚　臧彬

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B和T淋巴細(xì)胞弱化因子在感染性疾病中的免疫作用

寧書蔚臧彬

【摘要】B和T淋巴細(xì)胞弱化因子（B and T lymphocyte attenuator，BTLA）是繼程序性死亡因子－1 （programmed death－1，PD－1）、細(xì)胞毒性T細(xì)胞活化抗原4（cytotoxic T lymphocyte Antigen－4，CTLA－4）后發(fā)現(xiàn)的第三個(gè)屬于CD28免疫球蛋白超家族的負(fù)性共刺激分子，抑制或下調(diào)T細(xì)胞的活化和細(xì)胞因子的產(chǎn)生。BTLA參與不同感染性疾病的發(fā)生和發(fā)展。本文根據(jù)國內(nèi)外的研究進(jìn)展，對(duì)BTLA在感染過程中的免疫作用做簡要綜述。

【關(guān)鍵詞】B淋巴細(xì)胞；T淋巴細(xì)胞；弱化因子；感染性疾病

T細(xì)胞活化與增殖依賴于雙信號(hào)系統(tǒng)，第一信號(hào)來自抗原呈遞細(xì)胞（antigen－presenting cell，APC）呈遞的抗原肽－人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）復(fù)合物，由特殊T細(xì)胞抗原受體（T cell antigen receptor，TCR）識(shí)別，并將信號(hào)傳遞給T細(xì)胞。第二信號(hào)是共刺激信號(hào)，共刺激信號(hào)決定了T細(xì)胞是活化增殖、抑制或轉(zhuǎn)變?yōu)闊o反應(yīng)狀態(tài)甚至凋亡，根據(jù)共刺激分子的功能將其分為正性共刺激分子和負(fù)性共刺激分子，前者傳遞正性信號(hào)促進(jìn)T細(xì)胞的活化，后者傳遞負(fù)性信號(hào)引發(fā)T細(xì)胞的無應(yīng)答、耐受或細(xì)胞凋亡［1］。B和T淋巴細(xì)胞弱化因子 （B and T lymphocyte attenuator，BTLA）是繼程序性死亡因子－1（programmed death－1，PD－1）、細(xì)胞毒性T細(xì)胞活化抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen－4，CTLA－4）后發(fā)現(xiàn)的第三個(gè)屬于CD28免疫球蛋白超家族的負(fù)性共刺激分子［2］，抑制或下調(diào)T細(xì)胞的活化和細(xì)胞因子的產(chǎn)生。BTLA參與不同感染性疾病的發(fā)生和發(fā)展。本文根據(jù)國內(nèi)外的研究進(jìn)展，對(duì)BTLA在感染過程中的免疫作用做簡要綜述。

1　BTLA及其配體的生物學(xué)特點(diǎn)

1.1BTLA的生物學(xué)特點(diǎn)2003年Bernard等［3］在用Affymetrix array方法進(jìn)行小鼠基因篩選實(shí)驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)不知名的Th1特異性表達(dá)的序列片段，從小鼠cDNA文庫中分離出該序列，并將其命名為BTLA。BTLA是分布于細(xì)胞膜表面的I型跨膜糖蛋白，其相對(duì)分子質(zhì)量為34 500，基因定位于3號(hào)染色體3q13.2，與小鼠具有48%的同源性。BTLAmRNA大量表達(dá)于所有成熟B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、脾巨噬細(xì)胞及成熟的骨髓來源的樹突狀細(xì)胞。BTLA在活化或靜止的T細(xì)胞中均有表達(dá)，BTLA僅選擇性地表達(dá)于極化的Th1細(xì)胞，而在極化的Th2細(xì)胞上不表達(dá)［4］。Otsuki等［5］對(duì)單克隆抗體（mAbs）抗人BTLA的研究中發(fā)現(xiàn)極化的Th1、Th2細(xì)胞均有BTLA陽性和陰性表達(dá)，隨著培養(yǎng)時(shí)間的延長，Th1及Th2細(xì)胞上的BTLA表達(dá)逐漸減弱。BTLA的蛋白結(jié)構(gòu)與CTLA－4和PD－1相似，包括胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞漿區(qū)。胞外區(qū)是IgV樣結(jié)構(gòu)域。胞漿區(qū)包含三個(gè)高度保守的酪氨酸基序：蛋白生長因子受體結(jié)合蛋白2潛在結(jié)合位點(diǎn)，免疫受體酪氨酸抑制基序、免疫受體酪氨酸轉(zhuǎn)換基序。BTLA與配體結(jié)合磷酸化后，免疫受體酪氨酸抑制基序可募集酪氨酸磷酸酶SHP－1和SHP－2來下調(diào)淋巴細(xì)胞表面抗原以達(dá)到抑制淋巴細(xì)胞活化的作用［6，7］。

1.2BTLA配體的分子結(jié)構(gòu)與表達(dá)分布BTLA分子與CTLA－4、PD－1在結(jié)構(gòu)和功能上相似，所以最初人們認(rèn)為BTLA 和CTLA－4、PD－1的配體一樣，同屬于共刺激分子B7家族。2005年Sedy等［8］研究并未找到BTLA和B7x結(jié)合的證據(jù)，BTLA不與表達(dá)B7x的胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合。隨后Sedy等構(gòu)建了脾臟來源淋巴細(xì)胞的逆轉(zhuǎn)錄病毒cDNA文庫，在該文庫中經(jīng)4輪篩選得到了與BTLA特異性結(jié)合的蛋白，經(jīng)RT－PCR檢測發(fā)現(xiàn)主要的mRNA為HVEM mRNA，且進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，BTLA可結(jié)合表達(dá)單純皰疹病毒介導(dǎo)子 （herpevirus entry mediator，HVEM）全長cDNA的人B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞系細(xì)胞上，但并不結(jié)合未轉(zhuǎn)染的人B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞系細(xì)胞，由此發(fā)現(xiàn)HVEM是BTLA的配體。同年，Cheung等［9］通過競爭性結(jié)合分析和誘變，發(fā)現(xiàn)BTLA與HVEM的結(jié)合位點(diǎn)存在于HVEM富半胱氨酸結(jié)構(gòu)域1（CRD1）中的一個(gè)賴氨酸殘基上，這就進(jìn)一步證實(shí)HVEM是BTLA的配體。

HVEM是I型跨膜糖蛋白，人 HVEM基因定位于1p36.2～36.3。HVEM廣泛表達(dá)于外周血T細(xì)胞和B細(xì)胞、單核細(xì)胞、未成熟樹突狀細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和NK細(xì)胞［10，11］。HVEM胞外有四個(gè)CRD區(qū)，其通過CRD1、CRD2和CRD3分別與皰疹病毒糖蛋白D（herpes virus glycoprotein，HSV gD）、LIGHT及LTα受體相結(jié)合。然而HVEM的受體并非只有BTLA，HVEM的受體屬于兩大家族：腫瘤壞死因子家族成員 （LIGHT和LTα）和Ig相關(guān)膜蛋白家族成員（BTLA和CD160）。HVEM與不同受體結(jié)合后發(fā)揮不同免疫調(diào)節(jié)作用：LIGHT和LTα分別與CRD2和CRD3結(jié)合發(fā)揮正向激發(fā)作用，即刺激T細(xì)胞和B細(xì)胞的增殖和活化、誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)且為T細(xì)胞活化提供第二刺激信號(hào)；HSV－gD結(jié)合HVEM的CRD1可促進(jìn)HSV感染靶細(xì)胞；BTLA和LIGHT均與CRD1結(jié)合，但其產(chǎn)生負(fù)向調(diào)節(jié)作用，抑制淋巴細(xì)胞的活化與增殖［12，13］。

2　BTLA在免疫細(xì)胞中的作用

2.1BTLA在中性粒細(xì)胞中的作用中性粒細(xì)胞是機(jī)體固有免疫應(yīng)答的重要組成細(xì)胞之一。在感染早期，感染部位聚集大量中性粒細(xì)胞，中性粒細(xì)胞通過吞噬病原菌、脫顆粒釋放蛋白酶等物質(zhì)殺滅病原體，也可以通過胞外誘捕網(wǎng)在局部形成高濃度的抗菌多肽及ROS以達(dá)到抗炎目的［14］。近期有研究發(fā)現(xiàn)BTLA參與了感染早期中性粒細(xì)胞聚集的過程。程婷婷等［15］將實(shí)驗(yàn)小鼠分為對(duì)照組、急性肺損傷（acute lung injury，ALI）組和6A6（BTLA激動(dòng)性抗體）干預(yù)組。采用Western blot檢測發(fā)現(xiàn)BTLA在ALI模型組肺組織中表達(dá)較對(duì)照組明顯升高，HE染色肺組織時(shí)發(fā)現(xiàn)6A6干預(yù)組較ALI模型組小鼠肺組織病理學(xué)形態(tài)損傷加重，且6A6干預(yù)組較ALI模型組小鼠死亡率顯著升高。經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)6A6干預(yù)組MPO活性（評(píng)估中性粒細(xì)胞數(shù)量指標(biāo)）顯著高于ALI模型組，表明膿毒癥ALI時(shí)，BTLA可能會(huì)增加肺組織中性粒細(xì)胞聚集和活性，中性粒細(xì)胞大量釋放蛋白水解酶、活性氧、一氧化氮、細(xì)胞因子、趨化因子等損傷鄰近肺內(nèi)皮和上皮細(xì)胞，在中性粒細(xì)胞遷移過程中可導(dǎo)致肺泡上皮變性壞死、肺泡水腫等ALI的病理改變。同時(shí)BTLA也激活了肺組織促炎因子TNF－α誘導(dǎo)肺上皮、內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、白細(xì)胞遷移、粒細(xì)胞脫顆粒和毛細(xì)血管滲漏，促進(jìn)ALI的發(fā)生、發(fā)展，由此加重了肺損傷程度，并增加ALI小鼠的病死率。

2.2BTLA在T和B淋巴細(xì)胞中的作用機(jī)體在經(jīng)受細(xì)菌、病毒和寄生蟲嚴(yán)重感染或腫瘤生長的狀態(tài)下會(huì)出現(xiàn)一種被稱作T細(xì)胞耗竭的狀態(tài)，表現(xiàn)為T淋巴細(xì)胞逐漸損耗，共激活受體表達(dá)減少 （CD86、CD58等），共抑制性受體表達(dá)增加（PD－1、BTLA、CTLA4等）。BTLA通過影響不同T淋巴細(xì)胞及其受體發(fā)揮負(fù)性調(diào)節(jié)作用。

T細(xì)胞抗原受體（T cell receptor，TCR）是所有T細(xì)胞表面的特征性標(biāo)志，其主要起著識(shí)別抗原的作用。T細(xì)胞活化過程中BTLA可結(jié)合磷酸化的TCR并抑制磷酸化的TCR向免疫突觸中聚集［16］，以此達(dá)到抑制免疫應(yīng)答的作用。細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（cytotoxic lymphocyte，CTL）作為一種特異T細(xì)胞，專門分泌各種細(xì)胞因子參與免疫作用。對(duì)某些病毒、腫瘤細(xì)胞等抗原物質(zhì)具有殺傷作用，B7x與其相應(yīng)受體BTLA結(jié)合，能抑制細(xì)胞周期的進(jìn)展，減少T細(xì)胞的增殖，減少IL－2、IL－10的分泌，同時(shí)也能抑制CD8＋CTL的增殖和成熟，下調(diào)CTL的殺傷力［17］。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory cells，Tregs）是一類控制體內(nèi)自身免疫反應(yīng)性的T細(xì)胞亞群，其與自身免疫性疾病的發(fā)生關(guān)系密切。Foxp3是Treg的主要標(biāo)志性分子，其可以抑制Tregs的功能。2013年Hanai等［18］研究發(fā)現(xiàn)Foxp3＋Treg會(huì)加重克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎的腸道炎癥反應(yīng)。2015年Zhang等［19］用葡聚糖硫酸鈉（dextran sulphate sodium salt，DSS）誘導(dǎo)建立潰瘍性結(jié)腸炎小鼠模型，應(yīng)用流式細(xì)胞儀檢測發(fā)現(xiàn)DSS小鼠的外周血單個(gè)核細(xì)胞中的BTLA＋CD4＋T細(xì)胞較對(duì)照組多，且DSS小鼠的腸道固有層單核細(xì)胞中的BTLA CD4＋T細(xì)胞也比對(duì)照組多。就Foxp3的表達(dá)而言，BTLA陽性的DSS小鼠較BTLA陰性的DSS小鼠多。由此發(fā)現(xiàn)BTLA在CD4＋T細(xì)胞中的表達(dá)可能與Foxp3有關(guān)，但是BTLA和Foxp3之間的關(guān)系仍需進(jìn)一步研究［19］。

目前關(guān)于BTLA功能的研究主要集中在其對(duì)T淋巴細(xì)胞的免疫抑制作用，而BTLA對(duì)B細(xì)胞的作用機(jī)制研究較少。最近Thibult等［20］認(rèn)為，BTLA與HVEM介導(dǎo)的信號(hào)途徑可抑制CG二核苷酸，從而抑制B細(xì)胞的功能。Vandel等［21］研究發(fā)現(xiàn)，BTLA與HVEM結(jié)合后可通過募集酪氨酸磷酸酶Src并減弱BCR下游信號(hào)強(qiáng)度（B細(xì)胞連接蛋白、磷脂酶ε2、核轉(zhuǎn)錄因子－κB等），使B細(xì)胞增殖受抑制。

3　BTLA和感染性疾病

3.1BTLA和寄生蟲感染2007年Lepenies等［22］用伯氏瘧原蟲感染小鼠建立腦型瘧疾模型，采用流式細(xì)胞儀檢測發(fā)現(xiàn)正常小鼠腦中幾乎檢測不到T細(xì)胞，而在腦型瘧疾小鼠的腦部發(fā)現(xiàn)大量BTLA＋CD4＋T細(xì)胞和BTLA＋CD8＋T細(xì)胞聚集。用抗6A6阻斷BTLA－HVEM的結(jié)合后腦型瘧疾的發(fā)生率明顯降低。2011年Adler等［23］用非致命性約氏瘧原蟲株17nl感染小鼠建立寄生蟲血癥模型并檢測小鼠外周血瘧原蟲數(shù)量的變化。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)BTLA缺乏小鼠強(qiáng)烈抑制了寄生蟲血癥的發(fā)生并且較對(duì)照組提前3－6 d完全清除了寄生蟲血癥。同樣，2015年Breloer等［24］研究發(fā)現(xiàn)感染鼠類圓線蟲的小鼠BTLA＋CD4＋T細(xì)胞較對(duì)照組多，并且BTLA或HVEM缺乏的小鼠在感染鼠類圓線蟲后其體內(nèi)的黏膜肥大細(xì)胞產(chǎn)生脫顆粒反應(yīng)使小腸中的成蟲及幼蟲減少。BTLA不是唯一與HVEM相互作用的配體，HVEM也可以同LIGHT和CD160相互作用增強(qiáng)免疫反應(yīng)，改變HVEM的表達(dá)可能會(huì)影響B(tài)TLA缺乏小鼠的免疫傳導(dǎo)通路。該研究還發(fā)現(xiàn)BTLA缺乏小鼠的CD4＋和CD8＋T細(xì)胞上的HVEM表達(dá)較野生小鼠多。因此BTLA缺乏小鼠對(duì)寄生蟲免疫力的提高可能混合著兩個(gè)因素：一是由于缺少BTLA導(dǎo)致小鼠對(duì)寄生蟲免疫力的抑制減弱；二是因?yàn)镠VEM的增多激活HVEM－LIGHT通路而提高小鼠對(duì)寄生蟲的免疫能力。

由此可見，感染寄生蟲時(shí)BTLA會(huì)抑制機(jī)體對(duì)寄生蟲的免疫應(yīng)答反應(yīng)。干擾BTLA－HEVM的相互作用會(huì)增強(qiáng)機(jī)體的免疫力，改善病情和提高生存率。BTLA可能會(huì)成為治療寄生蟲感染的新的靶點(diǎn)，但目前大量研究僅處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究階段，對(duì)于人類感染寄生蟲時(shí)BTLA的表達(dá)及機(jī)制仍處于空白，尚待進(jìn)一步研究。

3.2BTLA和細(xì)菌感染2013年Shubin等［25］通過建立膿毒癥小鼠模型檢測BTLA在CD4＋和CD8＋T細(xì)胞上的表達(dá)時(shí)發(fā)現(xiàn)BTLA在膿毒癥休克小鼠中表達(dá)量較正常小鼠多。隨后研究者又采集全身炎癥反應(yīng)綜合征 （systemic inflammatory response syndrome，SIRS）患者發(fā)病第4日（APACHE II 16.6）的外周血和膿毒癥患者（APACHE II 20）第21天的外周血，利用流式細(xì)胞儀檢測BTLA在CD4＋T細(xì)胞上的表達(dá)情況，數(shù)據(jù)顯示較健康對(duì)照組BTLA均高表達(dá)于CD4＋T細(xì)胞上，SIRS患者的BTLA＋CD4＋T淋巴細(xì)胞較膿毒癥患者少，BTLA＋CD4＋T在淋巴細(xì)胞中的表達(dá)量越高，發(fā)生院內(nèi)感染的幾率也隨之增加且病死率也越高。2015年Shao等［26］以336例患者作為研究對(duì)象，用流式細(xì)胞儀檢測24 h內(nèi)患者CD4＋T細(xì)胞上BTLA的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)膿毒癥發(fā)生24 h內(nèi)BTLA在CD4＋T細(xì)胞上的表達(dá)隨著感染的加重而減少，嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克患者的BTLA＋CD4＋T淋巴細(xì)胞比SIRS患者顯著降低，隨著感染嚴(yán)重程度的加深病死率也會(huì)隨之增高。由此可見BTLA可能會(huì)對(duì)膿毒癥分級(jí)有所作用。BTLA可能會(huì)抑制自身免疫系統(tǒng)造成感染的加重，其機(jī)制可能是BTLA通過影響自身免疫細(xì)胞的Toll樣受體4信號(hào)傳導(dǎo)途徑 （toll－like receptor 4，TLR4）來抑制感染的進(jìn)展。TLR4介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑主要分為MyD88依賴性信號(hào)傳導(dǎo)途徑（MyD88）和非MyD88依賴性信號(hào)傳導(dǎo)途徑（TRIF）。BTLA與配體結(jié)合磷酸化后，ITIM可募集并活化SHP－2引發(fā)MyD88和TRIF的抑制，使自身免疫系統(tǒng)抑制［27］。

上述兩個(gè)觀察性研究發(fā)現(xiàn)BTLA在CD4 T細(xì)胞上的表達(dá)所得結(jié)論有所矛盾，這可能跟檢測時(shí)間不同有關(guān)。Shao選擇的是研究患者感染24 h內(nèi)BTLA＋在CD4＋T淋巴細(xì)胞中的表達(dá)量，而Shubin等檢測的是感染發(fā)生第4天及第21天的BTLA＋CD4＋T淋巴細(xì)胞。以往研究發(fā)現(xiàn)PD－1在CD8＋T細(xì)胞上的表達(dá)隨著感染時(shí)間的延長而增加［28］。BTLA同PD－1一樣均屬于CD28免疫球蛋白超家族的共抑制分子受體，BTLA在細(xì)胞上的表達(dá)特性可能與PD－1相似。但BTLA和細(xì)菌感染的關(guān)系目前只有體外研究及小規(guī)模臨床研究，BTLA在CD4＋T細(xì)胞上的表達(dá)與感染時(shí)間和嚴(yán)重程度關(guān)系及機(jī)制仍需大規(guī)模研究證實(shí)。

3.3BTLA和病毒感染肝炎病毒感染是一個(gè)世界性公共問題，可嚴(yán)重影響個(gè)體的健康。當(dāng)大量肝炎病毒感染機(jī)體時(shí)，巨噬細(xì)胞可作為病毒復(fù)制的宿主，凝血酶原酶（FGL2）高表達(dá)于病變肝臟組織的巨噬細(xì)胞中，使纖維蛋白原大量沉積在肝臟和脾臟，導(dǎo)致肝細(xì)胞廣泛壞死［29］。Yang等［30］用3型鼠肝炎病毒（MHV－3）分別感染BTLA缺乏小鼠與正常野生小鼠，誘發(fā)其發(fā)生暴發(fā)性肝炎，所有野生小鼠在感染MHV－3后9 d內(nèi)全部死亡，而87.5%的BTLA缺乏的小鼠存活了20多天。野生小鼠在感染MHV－3 2 d后其肝臟、脾臟嚴(yán)重壞死，相反，BTLA缺乏小鼠的肝臟、脾臟無明顯壞死表現(xiàn)。ELISA數(shù)據(jù)提示FGL2在野生小鼠的肝臟上的表達(dá)比BTLA缺乏小鼠高，可見BTLA的減少與巨噬細(xì)胞大量凋亡有關(guān)。對(duì)于慢性肝炎來說，BTLA信號(hào)途徑封閉后可增強(qiáng)外周單個(gè)核細(xì)胞和肝組織內(nèi)T淋巴細(xì)胞的增殖及相關(guān)細(xì)胞因子的分泌，使耗竭的T淋巴細(xì)胞功能得到部分恢復(fù)。

2010年 Xia等［31］用單純角膜皰疹病毒（herpetic stromal keratitis，HSK）感染小鼠也發(fā)現(xiàn)了BTLA的高表達(dá)。BTLA只存在于正常小鼠的角膜上皮細(xì)胞。但感染了HSK后，在小鼠的角膜上皮、基質(zhì)和內(nèi)皮細(xì)胞找到了BTLA的表達(dá)，另外小鼠的角膜基質(zhì)中有很多炎性細(xì)胞也高度表達(dá)BTLA。研究者用流式細(xì)胞儀檢測到BTLA在HSK感染小鼠的外周血CD4＋T細(xì)胞上也高度表達(dá)，這說明BTLA參與了HSK引起的免疫應(yīng)答反應(yīng)。

CD4＋T細(xì)胞是人類免疫缺陷病毒－1（human immunodeficiency virus，HIV－1）感染的靶細(xì)胞，在HIV－1感染過程中CD4＋T細(xì)胞進(jìn)行性減少，機(jī)體免疫功能出現(xiàn)缺陷，有兩個(gè)機(jī)制參與了T細(xì)胞丟失：一是細(xì)胞內(nèi)HIV活動(dòng)性復(fù)制殺傷CD4＋T細(xì)胞；二是病毒持續(xù)誘導(dǎo)的免疫活化作用。在HIV新發(fā)／急性感染期各亞群T細(xì)胞上BTLA的表達(dá)水平高于正常人［32］，這與人類巨細(xì)胞病毒感染人機(jī)體急性階段，病毒特異性T細(xì)胞BTLA表達(dá)水平升高的結(jié)果一致［33］。HIV－1慢性期除了memory CD8＋T細(xì)胞外，各亞群T細(xì)胞BTLA表達(dá)水平明顯降低，且CD4＜400的感染者比CD4＞400的感染者其BTLA表達(dá)水平更低，隨著病情發(fā)展，BTLA的表達(dá)水平進(jìn)行性下降［34］?？梢奌IV感染早期BTLA作為免疫調(diào)節(jié)分子，其表達(dá)反饋性升高，以終止過度的免疫應(yīng)答。HIV感染晚期BTLA的表達(dá)下降使患者體內(nèi)活化信號(hào)與抑制信號(hào)失衡，從而導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)淋巴細(xì)胞廣泛活化，推動(dòng)了獲得性免疫缺陷綜合征的發(fā)展。近期有研究［35］表明阻斷IFN－α或pDC（漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞）可以防止BTLA的表達(dá)下調(diào)。IFN－α通路的激活可能是導(dǎo)致HIV－1感染晚期BTLA在CD4T細(xì)胞表達(dá)下降的機(jī)制。

BTLA在病毒感染中起著重要的作用且作用較為復(fù)雜，在對(duì)HIV感染不同階段，BTLA的表達(dá)量不盡相同，其可能會(huì)成為區(qū)分HIV早期與晚期病程的又一有效指標(biāo)，且可能成為治療病毒感染的又一新靶點(diǎn)。但目前對(duì)于BTLA在病毒感染中的作用研究尚少，仍需進(jìn)一步研究。

4　結(jié)語

隨著對(duì)BTLA的深入研究，我們發(fā)現(xiàn)BTLA可通過不同方式調(diào)節(jié)T、B淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等免疫細(xì)胞在感染性疾病中的作用。BTLA－HVEM信號(hào)途徑廣泛參與多種臨床疾病的發(fā)生、發(fā)展。BTLA在不同疾病中的變化和作用不盡相同，可見BTLA在免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)中的作用十分復(fù)雜。但既往的研究均為小樣本研究或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，這些研究結(jié)論是否適用于臨床還待進(jìn)一步研究?？傊?fù)性共刺激分子在感染性疾病中的作用機(jī)制及臨床意義值得進(jìn)一步探究。

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作者單位：110000沈陽市，遼寧省沈陽市和平區(qū)三好街盛京醫(yī)院（南湖院區(qū)）第一重癥監(jiān)護(hù)室

通訊作者：寧書蔚：E－mail：734146717＠qq.com

doi：10.3969／j.issn.1674－7151.2016.02.013

收稿日期：（2016－05－03） （本文編輯：張志成）