尼可地爾治療舒張性心力衰竭的臨床療效觀察

董志華

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尼可地爾治療舒張性心力衰竭的臨床療效觀察

董志華①

【摘要】目的：觀察尼可地爾對舒張性心力衰竭患者的臨床療效。方法：選擇2012年7月-2014年12月于本院心內(nèi)科住院診療的DHF患者70例，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對照組和治療組，每組35例。對照組給予舒張性心力衰竭的常規(guī)治療，治療組在給予舒張性心力衰竭常規(guī)治療的同時口服尼可地爾，5 mg/次，3次/d，療程12周。觀察兩組患者的臨床療效、治療前后二尖瓣舒張早期流速峰值（E）、二尖瓣舒張晚期流速峰值（A）、二尖瓣環(huán)舒張早期流速峰值（e′）、E/A、E/e′、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）及6 min步行試驗(yàn)距離（6MWT）。同時監(jiān)測藥物不良反應(yīng)。結(jié)果：經(jīng)12周治療后，治療組的顯效率及總有效率均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組治療后E、e′、E/A及6 min步行試驗(yàn)距離較治療前均明顯升高，A、E/e′及NT-proBNP水平較治療前均明顯降低，且治療組的改善水平均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。兩組均無明顯不良反應(yīng)。結(jié)論：舒張性心力衰竭患者在常規(guī)治療的同時口服尼可地爾能夠有效改善臨床癥狀及心功能。

【關(guān)鍵詞】尼可地爾； 舒張性心力衰竭； N末端腦鈉肽前體

①遼寧省遼陽市中心醫(yī)院 遼寧 遼陽 111000

First-author’s address：The Central Hospital of Liaoyang City，Liaoyang 111000，China

舒張性心力衰竭（diastolic heart failure，DHF），也稱射血分?jǐn)?shù)正?；蛏溲?jǐn)?shù)保留的心力衰竭，約占全部心力衰竭患者的50％，且發(fā)病率逐年上升，死亡率和收縮性心力衰竭（systolic heart failure，SHF）相當(dāng)[1]，嚴(yán)重危害患者的身體健康和生活質(zhì)量，日益受到人們的關(guān)注和重視。尼可地爾（Nicorandil）是第一個用于臨床的ATP敏感的鉀離子通道開放劑，具有舒張血管平滑肌、擴(kuò)張冠狀動脈和微血管、改善心肌灌注作用[2]，臨床上用于心絞痛、充血性心力衰竭等疾病的治療，但對DHF作用報道較少。本研究旨在觀察尼可地爾對DHF患者的臨床療效，現(xiàn)具體報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料 選擇2012年7月-2014年12月于本院心內(nèi)科住院診療的DHF患者70例，均符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》中制定的舒張性心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。心功能等級符合美國紐約心臟病學(xué)會（NYHA）分級。并排除以下標(biāo)準(zhǔn)：（1）瓣膜性心臟病、先天性心臟病，心包疾病、肺源性心臟病、心源性休克患者；（2）嚴(yán)重肝腎功能不全、惡性腫瘤、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、貧血、青光眼患者；（3）對尼可地爾過敏或不能耐受患者。將70例患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和治療組，每組各35例。兩組患者的年齡、性別、疾病種類、心功能HYHA分級等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1　兩組一般資料比較

1.2治療方法 兩組患者入院后均給予心力衰竭常規(guī)治療，包括限鹽、休息，酌情選用利尿劑、拜阿司匹林、他汀類、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等。治療組在上述治療同時給予口服尼可地爾，5 mg/次，3次/d，療程12周。

1.3療效判定標(biāo)準(zhǔn) （1）顯效：主要臨床癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn)，心功能改善Ⅱ級或以上；（2）有效：臨床癥狀、體征有所好轉(zhuǎn)，心功能改善I級以上；（3）無效：臨床癥狀、體征無好轉(zhuǎn)或心功能改善不明顯，甚至病情出現(xiàn)惡化[4]?？傆行剩剑@效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總例數(shù)×100％。

1.4觀察指標(biāo) （1）應(yīng)用美國惠普HP5500心臟彩色多普勒超聲顯像儀取四腔切面和兩腔切面測定三個心動周期的二尖瓣舒張早期流速峰值（E）、二尖瓣舒張晚期流速峰值（A）、二尖瓣環(huán)舒張早期流速峰值（e′），取平均值，并計算E/A、E/e′比值；（2）兩組患者均于入院次日和治療12周結(jié)束清晨空腹采肘靜脈血5 mL，應(yīng)用上海普美瑞診斷儀干式快速免疫熒光法檢測血漿NT-proBNP水平；（3）6 min步行試驗(yàn)：在30 m走廊測量，采用Bittner方案[5]，取患者6 min能完成的最大步行距離。1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 13.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計數(shù)資料以率（％）表示，比較采用 χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組臨床療效比較 經(jīng)12周治療后，治療組的顯效率及總有效率均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（ χ2＝5.5102，P＝0.0189； χ2＝4.5902，P＝0.0322），見表2。

表2　兩組臨床療效比較　例（％）

2.2兩組治療前后心功能指標(biāo)比較 兩組治療后E、e′、E/A較治療前均明顯升高，A、E/e′較治療前均明顯降低，且治療組的改善水平均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01），見表3。

表3　兩組治療前后心功能指標(biāo)比較（±s）

表3　兩組治療前后心功能指標(biāo)比較（±s）

*P＜0.05，**P＜0.01，與同組治療前比較；△與對照組比較，P＜0.05

組別　　時間　E（cm/s）　A（cm/s）　e′（cm/s）　E/A　E/e′對照組（n＝35）　　治療前　47.32±8.16　65.27±10.32　 3.15±1.20　0.72±0.25　15.62±5.28治療后　55.46±9.34*　58.51±9.75*　4.76±1.89*　0.94±0.36*　11.82±3.15*治療組（n＝35）　　治療前　48.13±8.20　66.37±10.39　 3.18±1.21　0.73±0.28　15.46±5.28治療后　62.57±10.16**△　50.82±8.10**△　6.36±2.45**△　1.22±0.47**△　9.27±2.36**△

2.3兩組血漿NT-proBNP及6 min步行試驗(yàn)距離比較 兩組治療后血漿NT-proBNP水平較治療前均明顯降低，6 min步行試驗(yàn)距離較治療前均明顯增加，且治療組的改善水平均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01），見表4。

表4　兩組血漿NT-proBNP及6 min步行試驗(yàn)距離比較（±s）

表4　兩組血漿NT-proBNP及6 min步行試驗(yàn)距離比較（±s）

*P＜0.05，**P＜0.01，與同組治療前比較；△與對照組比較，P＜0.05

組別　　時間　NT-proBNP （pg/mL）6 min步行試驗(yàn)（m）對照組（n＝35）　治療前　938.6±85.7　 229.5±28.8治療后　 543.5±32.5*　426.2±50.1*治療組（n＝35）　治療前　941.9±86.3　 235.1±26.9治療后　 432.4±30.8**△497.4±61.5**△

2.4不良反應(yīng) 兩組治療第2、4、8、12周分別復(fù)查血尿常規(guī)、肝腎功、電解質(zhì)等均未見異常改變。治療組發(fā)現(xiàn)輕微頭痛、惡心1例，未影響繼續(xù)治療。對照組未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

3　討論

舒張性心力衰竭（DHF）是由于左心室舒張期主動松弛能力受損和心肌順應(yīng)性降低，心肌細(xì)胞肥大伴間質(zhì)纖維化使其僵硬度增加，導(dǎo)致左心室在舒張期的充盈受損，心搏量減少，左室舒張末期壓增高而發(fā)生的心衰。DHF的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，有研究表明細(xì)胞內(nèi)Ca2＋循環(huán)異常是導(dǎo)致DHF舒張功能受損的重要原因[6]。心肌缺血等多種原因可致使舒張期胞質(zhì)內(nèi)鈣超載，使Ca2＋與肌鈣蛋白不易解離，原肌凝蛋白不能恢復(fù)原位，肌凝蛋白和肌動蛋白不能正常解離，致使舒張期心肌持久性攣縮，舒張阻力增加；此外，胞質(zhì)內(nèi)Ca2＋濃度升高可激活細(xì)胞內(nèi)Ca2＋依賴ATP酶，使ATP降解增加，導(dǎo)致能量代謝障礙，ATP減少使Ca2＋轉(zhuǎn)運(yùn)和分布異常，同時質(zhì)膜上的Na＋-K＋-ATP酶因ATP缺乏使細(xì)胞內(nèi)外Na＋-K＋轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，細(xì)胞內(nèi)高Na＋激活Na＋-Ca2＋交換體，使過量的Ca2＋進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)加重Ca2＋超載，形成惡性循環(huán)。DHF的治療主要以經(jīng)驗(yàn)性治療為主，尚無循證依據(jù)證明有對DHF特別有效的治療方案，現(xiàn)有的大型臨床試驗(yàn)仍較少，目前主要集中于控制血壓、緩解心肌缺血、應(yīng)用利尿劑減輕肺充血等方面，多數(shù)認(rèn)為聯(lián)合應(yīng)用ACEI、ARB、β-受體阻滯劑可發(fā)揮改善舒張障礙及延緩心室肥大的作用。

尼可地爾是一種尼克酰胺衍生物，是日本研制的一種抗心絞痛新藥[7]。因其具有硝酸類藥物和KATP通道開放的雙重藥理作用，能增加冠脈血流，降低心臟前后負(fù)荷，具有抗心絞痛作用和相似于β受體阻滯劑及鈣通道拮抗劑的安全性，臨床用于各種類型心絞痛治療[8-10]。但是尼可地爾是否對DHF有同樣的臨床療效報道較少。本研究對DHF患者采用常規(guī)抗心力衰竭藥物治療的同時加用尼可地爾，結(jié)果顯示治療組的舒張功能指標(biāo)E、e′、E/A均明顯升高，A、E/e′均明顯降低，與對照組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），表明尼可地爾能夠改善DHF患者舒張功能，機(jī)制可能與其具有獨(dú)特的KATP通道開放作用有關(guān)。尼可地爾可使心肌細(xì)胞膜和線粒體上的K＋通道開放，促進(jìn)K＋內(nèi)流入線粒體，使細(xì)胞膜超極化，抑制了電壓依賴的Ca2＋通道開放，減少Ca2＋內(nèi)流，減輕鈣超載，改善心室舒張功能，同時恢復(fù)線粒體的功能，促進(jìn)腺苷三磷酸的生成，恢復(fù)心肌細(xì)胞能量代謝，減少心肌細(xì)胞凋亡壞死，對心肌細(xì)胞起到保護(hù)作用[11]。

BNP的分泌主要決定于心室容量負(fù)荷和心室壁張力，具有排鈉、排尿、舒張血管和降壓等多重作用，血漿BNP能反應(yīng)當(dāng)時心室負(fù)荷的程度[12]。當(dāng)心力衰竭發(fā)生時，心室容量和壓力負(fù)荷增加，BNP合成、分泌增多。NT-proBNP和BNP有同源性，與BNP相比，具有半衰期長、穩(wěn)定性強(qiáng)、靈敏度高等優(yōu)點(diǎn)。NT-proBNP對于舒張性心力衰竭的早期診斷有更高價值[13]。臨床試驗(yàn)表明：舒張功能不全導(dǎo)致患者出現(xiàn)呼吸困難等癥狀時NT-proBNP水平明顯升高，舒張功能障礙中的延遲松弛、假正常、限制型變化均表現(xiàn)為NT-proBNP高值[14]。尼可地爾具有煙酰胺和硝酸酯基結(jié)構(gòu)，能激活細(xì)胞鳥苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷升高和細(xì)胞內(nèi)Ca2＋降低，松弛血管平滑??；同時也是ATP敏感的鉀通道開放劑，可增加K＋離子從細(xì)胞內(nèi)流出，使靜息膜電位負(fù)值增大，動作電位縮短，Ca2＋內(nèi)流減少，細(xì)胞內(nèi)Ca2＋水平下降，導(dǎo)致血管平滑肌松弛和血管舒張[15]。雙重作用共同使動靜脈擴(kuò)張，從而降低心臟容量和壓力負(fù)荷。本研究結(jié)果亦顯示治療12周后，治療組患者NT-proBNP水平較對照組明顯降低（P＜0.05）。同時，治療組的6 min步行試驗(yàn)距離亦明顯高于對照組（P＜0.05）。表明尼可地爾可能通過降低心室的容量負(fù)荷、改善室壁張力來降低NT-proBNP水平，改善心功能，同時能增加患者運(yùn)動耐量。

綜上所述，尼可地爾能夠改善DHF患者心臟舒張功能，在一定程度上改善臨床癥狀，增加運(yùn)動耐量，提高生活質(zhì)量，且安全性高，值得臨床推廣應(yīng)用。尼可地爾對DHF舒張功能改善的具體機(jī)制及是否對DHF患者遠(yuǎn)期預(yù)后產(chǎn)生有利影響，有待于進(jìn)一步研究。

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Clinical Effect Observation of Nicorandil for the Treatment of Diastolic Heart Failure

/DONG Zhihua.//Medical Innovation of China，2016，13（02）：119-122

【Abstract】Objective：To observe the therapeutic effect of Nicorandil for the treatmnet of diastolic heart failure.Method：Seventy patients with diastolic heart failure admitted to Department of cardiology in our hospital from July 2012 to December 2014 were selected and divided into the control group and the treatment group according to the random number table method，35 cases in each group.The control group received routine treatment for diastolic heart failure，while the treatment group was given Nicorandil（5 mg per time，3 times a day for 12 weeks） on the basis of routine treatment.The therapeutic effect，early diastolic velocity of mitral valve（E），peak diastolic velocity of mitral valve（A），early diastolic velocity of mitral annulus（e′），E/A，E/e′，NT-proBNP and 6MWT between the two groups were observed and compared before and after 12 weeks’treatment，and the adverse drug reactions were monitored at the same time.Result：After 12 weeks’treatment，the marked effective rate and total effective rate of the treatment group were significantly higher than those of the control group，the differences were statistically significant（P＜0.05）.The E，e′，E/A and 6MWT of the two groups after treatment were significantly higher than before treatment，the A，E/e′ and NT-proBNP level of the two groups after treatment were significantly lower than before treatment，and the improvement levels of above indexes in the treatment group were significantly better than those in the control group，the differences were statistically significant（P＜0.05 or P＜0.01）.There were no obvious adverse reactions in the two groups.Conclusion：Oral Nicorandil on the basis of conventional therapy can improve the clinical symptoms and cardiac function in patients with diastolic heart failure.

【Key words】Nicorandil； Diastolic heart failure； N-terminal pro-brain natriuretic peptide

收稿日期：（2015-07-15） （本文編輯：歐麗）

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.02.033

通信作者：董志華