硅藻土在藥用輔料中崩解作用的研究

李佳芮，黃幫蕊，馬方圓，陳宇婷，叢瑜，任象玉，金向群※

(1．吉林大學(xué)藥學(xué)院，長春?130021；?2．白山市科學(xué)技術(shù)研究所，吉林?白山?134300)

硅藻土(Diatomite)是自然發(fā)生的、柔軟的硅質(zhì)沉積巖，通常易碎成白色粉末，其主要成分為SiO2，占80%～90%，另外還有2%～4%的Al2O3及0.5%～2.0%的Fe2O3。在我國，硅藻土礦藏豐富，高度集中于吉林省、云南省等地，其中，吉林省長白山地區(qū)硅藻土礦是世界上最具開發(fā)價(jià)值的礦床之一。

研究表明[1]，硅藻土是2∶1的鏈狀結(jié)構(gòu)，由氧和羥基連接的硅氧四面體構(gòu)成，顆粒精細(xì)，具有表面積大、吸附性能強(qiáng)、化學(xué)穩(wěn)定性高、吸水性強(qiáng)、滲透性強(qiáng)、無毒、耐酸等諸多優(yōu)點(diǎn)，已被廣泛應(yīng)用于環(huán)保、建材、農(nóng)業(yè)、食品及醫(yī)藥等方面[2]。硅藻土在藥學(xué)方面的應(yīng)用主要包括作為色譜固定相載體、助濾劑、催化劑載體等[3]，還有報(bào)道稱其具有對(duì)鉛中毒的解毒效果及治療胃病的作用[4]。近年來，與硅藻土有相似硅氧四面體結(jié)構(gòu)的膨潤土因其良好的吸水膨脹性已被人們發(fā)現(xiàn)可作為藥用輔料，而膨潤土用作片劑崩解劑已在國際上應(yīng)用多年[5]，因此，硅藻土在藥用輔料方面的研究應(yīng)用也具有十分重要的價(jià)值。然而，將硅藻土作為藥物制劑輔料的報(bào)道一直是硅藻土用途的空白，本試驗(yàn)主要研究硅藻土作為藥用崩解劑的作用效果，用以探討硅藻土在藥學(xué)方面的應(yīng)用價(jià)值。

1 儀器與材料

LB-881B六管崩解儀(上海五久自動(dòng)化設(shè)備有限公司)，電子分析天平(梅特勒-托利多儀器上海有限公司)，W201恒溫水浴鍋(上海申生科技有限公司)，電熱鼓風(fēng)干燥箱(上海實(shí)驗(yàn)儀器廠有限公司)，旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)(湖南中誠制藥機(jī)械廠)，C30玻璃儀器氣流烘干器(西安常儀儀器設(shè)備有限公司)，不銹鋼電熱蒸餾水器(上海三申醫(yī)療器械有限公司)。

甲巰咪唑原料藥(湖北帝鑫化工制造有限公司)，硅藻土(白山市科學(xué)技術(shù)研究所，提純3個(gè)批次，批號(hào)分別為20130512、20130725、20130920)，玉米淀粉(吉林帝達(dá)淀粉生化有限公司)，交聯(lián)聚維酮(PVPP，上海昌為醫(yī)藥輔料技術(shù)有限公司)，速崩王(CMS-Na)、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)(湖州展望藥業(yè)化學(xué)有限公司)，鹽酸(北京化工廠，批號(hào)：20141008)。

2 方法與結(jié)果

2.1 硅藻土對(duì)甲巰咪唑片的崩解效果

2.1.1處方篩選篩選甲巰咪唑片崩解時(shí)限合格的處方，得到填充劑為玉米淀粉、8%淀粉漿為粘合劑時(shí)(處方3)，甲巰咪唑片的崩解時(shí)間及片劑質(zhì)量合格。在此基礎(chǔ)上將玉米淀粉替換為硅藻土，研究硅藻土的崩解性能，先以13∶1作為崩解劑用量(處方4)，結(jié)果顯示，此用量下甲巰咪唑片的崩解時(shí)間合格，并且與處方3時(shí)間相近，表明片劑中加入硅藻土其崩解時(shí)間不會(huì)導(dǎo)致崩解時(shí)間延長并且能使片劑迅速崩解(≤2min)。結(jié)果見表1。

表1處方篩選結(jié)果

Table 1Result of prescription screening

2.1.23批硅藻土不同用量對(duì)甲巰咪唑片崩解效果的影響將3批硅藻土作為甲巰咪唑片的崩解劑，對(duì)3批數(shù)據(jù)進(jìn)行ANOVA方差分析，比較3批硅藻土不同用量下崩解時(shí)間的差異，結(jié)果顯示，崩解時(shí)間差異不顯著(P>0.05)，表明該實(shí)驗(yàn)重復(fù)性好，硅藻土崩解性質(zhì)穩(wěn)定(表2、3)。同時(shí)，逐漸加大硅藻土用量，甲巰咪唑片的崩解時(shí)間均在規(guī)定范圍內(nèi)(≤15min)，并且隨其用量增加崩解時(shí)間有縮短趨勢(圖1)。

表2方差齊性檢驗(yàn)結(jié)果

Table 2Result of homogeneity test of variances

表33批硅藻土崩解時(shí)間ANOVA方差分析

Table 3Result of ANOVA analysis of variance on disintegration time about three batches of diatomite

圖1 硅藻土崩解時(shí)間曲線

2.2 硅藻土與常用崩解劑的崩解時(shí)間比較結(jié)果

將“2.1.2”項(xiàng)各處方中的硅藻土替換為常用崩解劑CMS-Na、PVPP、L-HPC，比較片劑崩解時(shí)間。結(jié)果顯示，盡管所有片劑的崩解時(shí)間均在規(guī)定范圍內(nèi)(≤15min)，但CMS-Na及L-HPC的崩解時(shí)間隨著用量的增加有明顯上升趨勢，而PVPP、硅藻土的崩解時(shí)間平穩(wěn)，可見硅藻土的崩解性能雖不及PVPP明顯，但崩解曲線平穩(wěn)，并且不像CMS-Na、L-HPC那樣隨著用量的增加而出現(xiàn)崩解時(shí)間延長的現(xiàn)象，因此，在作為崩解劑時(shí)，硅藻土用量可根據(jù)實(shí)際情況自由選擇(表4，圖2)。

表4不同崩解劑與硅藻土崩解時(shí)間比較結(jié)果

Table 4Result comparison of diatomite and conventional disintegrants on disintegration time

圖2 硅藻土與常用崩解劑崩解時(shí)間曲線

2.3 硅藻土在不同pH下對(duì)崩解時(shí)間的影響

在蒸餾水、人工胃液、人工腸液、pH 3.5和pH 4.5的鹽酸溶液中比較硅藻土對(duì)甲巰咪唑片的崩解時(shí)間，結(jié)果顯示，不同pH對(duì)片劑的崩解時(shí)間無影響，硅藻土對(duì)在不同酸性條件的性質(zhì)穩(wěn)定，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理后不存在顯著性差異(P>0.05)(表4、表5、圖3)。

表5方差齊性檢驗(yàn)結(jié)果

Table 5Result of homogeneity test of variances

表6硅藻土在不同pH下崩解時(shí)間的ANOVA方差分析結(jié)果

Table 6Result of ANOVA analysis of variance on disintegration time about diatomite in different pH

圖3 硅藻土在不同pH下的崩解時(shí)間曲線

3 結(jié)論與討論

本試驗(yàn)將硅藻土作為甲巰咪唑片的崩解劑時(shí)片劑的崩解時(shí)間(≤3min)均明顯小于規(guī)定時(shí)間(15min)，并且3批樣品的崩解時(shí)間在統(tǒng)計(jì)學(xué)處理后無顯著性差異(P>0.05)，表明結(jié)果不是偶然的。同時(shí)，通過與藥用常用崩解劑CMS-Na、PVPP、L-HPC的崩解時(shí)間相比較發(fā)現(xiàn)，隨著崩解劑用量的增加，硅藻土的崩解時(shí)間平穩(wěn)，明顯好于CMS-Na及L-HPC，它們的崩解時(shí)間隨著用量的增多而延長，所以在制備片劑時(shí)的用量要嚴(yán)格控制，而硅藻土的崩解時(shí)間與用量關(guān)系并不明顯，甚至隨用量增多而呈遞減趨勢，但其崩解效果不及PVPP。同時(shí)，研究硅藻土在不同酸度溶液中對(duì)崩解時(shí)間影響發(fā)現(xiàn)，在以硅藻土作為崩解劑的甲巰咪唑片的崩解時(shí)間不隨溶液酸度變化而呈明顯變化，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理后無顯著性差異(P>0.05)?？梢?，將硅藻土作為片劑崩解劑的意義重大，其不僅能使片劑崩解時(shí)間在規(guī)定范圍內(nèi)，也具有不受酸度影響的特性，并且其片劑的崩解時(shí)間不隨崩解劑的用量改變而發(fā)生變化。

通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)顯示[6]，大部分崩解劑都呈現(xiàn)出崩解劑用量越多，崩解時(shí)間越長的情況，CMS-Na就是典型的例子[7，8]，當(dāng)其作為崩解劑的用量加大時(shí)，會(huì)表現(xiàn)出很強(qiáng)的親水性能，在片劑表面形成水化膜，繼而發(fā)展為凝膠，這反而阻止了水分的滲入，使其崩解性能降低；而PVPP則與其它崩解劑相反，它的不溶性完全沒有形成凝膠的傾向[9]。通過本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，H-LPC在用量加大時(shí)崩解時(shí)間也延長，表明其可能存在凝膠傾向，而硅藻土則不顯示出這種傾向，其用量對(duì)片劑的崩解時(shí)間無明顯影響，因此硅藻土相比于CMS-Na及L-HPC有明顯優(yōu)勢，但其真正的崩解機(jī)制尚不明確，這將是以后研究的重點(diǎn)，為其作為藥用崩解劑的價(jià)值做進(jìn)一步探究。

[1]楊宇翔,陳榮三.硅藻土的結(jié)構(gòu)特征及其應(yīng)用[J].江蘇化工.市場七日訊,1989,(3):11-13.

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[9]崔德福.藥劑學(xué)[M].第8版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2012:256-257.