李川 王冰 楊建旭 安靚
450000 鄭州,鄭州人民醫(yī)院病理科(李川);450000 鄭州,河南省人民醫(yī)院肝移植科(王冰),重癥監(jiān)護(hù)病房(楊建旭);510515 廣州,南方醫(yī)科大學(xué)腫瘤研究所(安靚)
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E-cadherin和巢蛋白在鼻咽癌組織中的表達(dá)及臨床意義
李川王冰楊建旭安靚
450000 鄭州,鄭州人民醫(yī)院病理科(李川);450000 鄭州,河南省人民醫(yī)院肝移植科(王冰),重癥監(jiān)護(hù)病房(楊建旭);510515 廣州,南方醫(yī)科大學(xué)腫瘤研究所(安靚)
【摘要】目的研究E-鈣黏蛋白(E-cadherin)、巢蛋白、Ki67和P53在鼻咽癌組織中的表達(dá)及其臨床意義。方法應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)E-cadherin、巢蛋白、Ki67和P53在鼻咽癌組織(鼻咽癌組)和鼻咽炎組織(對(duì)照組)中的表達(dá)情況,并分析E-cadherin和巢蛋白的表達(dá)與鼻咽癌臨床病理參數(shù)的關(guān)系。結(jié)果在鼻咽癌組織中E-cadherin和巢蛋白陽(yáng)性表達(dá)率分別為11.63%和69.77%,在鼻咽炎組織中的陽(yáng)性表達(dá)率分別為85.72%和9.52%,2組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05);Ki67和P53在鼻咽癌組織中的陽(yáng)性表達(dá)率分別為93.02%和88.37%,在鼻咽炎組織中的陽(yáng)性表達(dá)率分別為9.52%和4.76%,2組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。E-cadherin在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組和無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組的陽(yáng)性表達(dá)率分別為3.33%和30.77%, 巢蛋白在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組和無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組的陽(yáng)性表達(dá)率分別為90.00%和23.08%,2組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05),E-cadherin和巢蛋白的表達(dá)與其他病理參數(shù)無(wú)關(guān)(P>0.05);巢蛋白的表達(dá)與E-cadherin的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)(P<0.01)。 結(jié)論E-cadherin和巢蛋白的表達(dá)與鼻咽癌淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移有一定關(guān)系,兩者有可能通過(guò)共同作用影響鼻咽癌的轉(zhuǎn)移。
【關(guān)鍵詞】E-鈣黏蛋白;巢蛋白;鼻咽癌;免疫組織化學(xué)
鼻咽癌是我國(guó)常見(jiàn)的一種頭頸部惡性腫瘤,因鼻咽黏膜下間質(zhì)富含淋巴組織,易早期發(fā)生淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移,預(yù)后較差。因此探討鼻咽癌的發(fā)生發(fā)展機(jī)制,尋找鼻咽癌轉(zhuǎn)移的分子靶向治療靶點(diǎn)將為治療鼻咽癌提供新的思路和方法。E-鈣黏蛋白(E-cadherin)是上皮組織中的一類依靠Ca2+的細(xì)胞間黏連跨膜糖蛋白分子,在維持細(xì)胞間黏附的穩(wěn)定和細(xì)胞極性中發(fā)揮重要作用。E-cadherin的表達(dá)與腫瘤的侵襲能力呈負(fù)相關(guān)。E-cadherin的表達(dá)下調(diào)或抑制會(huì)開(kāi)啟上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT),并導(dǎo)致腫瘤的浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移。巢蛋白是第四類中間絲蛋白,早期主要用于神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤干細(xì)胞的研究,新近研究發(fā)現(xiàn)巢蛋白在多種惡性腫瘤中均有表達(dá),且巢蛋白的表達(dá)與腫瘤的惡性程度及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率呈正相關(guān)[1-4]。本研究采用免疫組織化學(xué)的方法檢測(cè)鼻咽癌組織中E-cadherin、 巢蛋白及腫瘤預(yù)后指標(biāo)Ki67和P53的表達(dá)情況,分析其與鼻咽癌轉(zhuǎn)移的相關(guān)性。
對(duì)象與方法
收集鄭州人民醫(yī)院2011年7月至2015年1月在病理科活組織檢查(活檢)確診為鼻咽癌的患者43例,男25例、女18例,年齡30~78歲,其中臨床分期Ⅰ期4例、Ⅱ期8例、Ⅲ期18例、Ⅳ期13例;有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移30例,無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移13例;非角化性癌35例,角化性鱗狀細(xì)胞癌8例。另外收集21例經(jīng)病理活檢確診為鼻咽部慢性炎癥患者作為對(duì)照組,其中男10例、女11例,年齡15~67歲。
即用型鼠抗人單克隆抗體、SP檢測(cè)試劑盒、DAB顯色劑均購(gòu)自福建邁新生物公司。新鮮切除標(biāo)本立即10%福爾馬林固定,然后進(jìn)行后續(xù)的制片。免疫組織化學(xué)方法采用SP法,按照試劑盒說(shuō)明書方法染色。用PBS代替一抗為陰性對(duì)照,陽(yáng)性對(duì)照采用已知強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)的組織。
巢蛋白主要表達(dá)于腫瘤細(xì)胞細(xì)胞質(zhì),E-cadherin主要表達(dá)于腫瘤細(xì)胞細(xì)胞膜或者細(xì)胞質(zhì),Ki67和P53主要表達(dá)于腫瘤細(xì)胞細(xì)胞核。
采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。E-cadherin和巢蛋白等免疫標(biāo)記物在不同組間表達(dá)差異采用χ2檢驗(yàn);E-cadherin和巢蛋白在鼻咽癌組織表達(dá)的相關(guān)性用交叉分類2×2列聯(lián)表的關(guān)聯(lián)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
結(jié)果
鼻咽癌組織中,E-cadherin染色陽(yáng)性細(xì)胞在細(xì)胞膜或者細(xì)胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)棕黃色顆粒(圖1A);巢蛋白染色陽(yáng)性細(xì)胞為細(xì)胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)棕黃色顆粒(圖1B);Ki67和P53染色陽(yáng)性細(xì)胞為細(xì)胞核內(nèi)出現(xiàn)棕黃色顆粒(圖1C、1D)。
鼻咽癌組E-cadherin、巢蛋白、Ki67和P53的陽(yáng)性表達(dá)率與對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05),見(jiàn)表1、2。
表1 不同鼻咽組織中E-cadherin和巢蛋白的表達(dá)情況
表2 不同鼻咽組織中Ki67和P53的表達(dá)情況
圖1 E-cadherin、巢蛋白、Ki67和P53在鼻咽癌細(xì)胞中的表達(dá)(SP,×100)
A:E-cadherin在鼻咽癌細(xì)胞中的陽(yáng)性表達(dá);B:巢蛋白在鼻咽癌細(xì)胞中的陽(yáng)性表達(dá);C:Ki67在鼻咽癌細(xì)胞中的陽(yáng)性表達(dá);D:P53在鼻咽癌細(xì)胞中的陽(yáng)性表達(dá)
E-cadherin和巢蛋白在鼻咽癌不同組織學(xué)類型非角化性癌和角化性癌中的陽(yáng)性表達(dá)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均>0.05);不同臨床分期的鼻咽癌組織中陽(yáng)性表達(dá)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05);無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的鼻咽癌組E-cadherin的陽(yáng)性表達(dá)明顯高于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的鼻咽癌組,2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.644,P<0.05)。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的鼻咽癌組巢蛋白的陽(yáng)性表達(dá)明顯高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的鼻咽癌組,2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=19.258,P<0.01),見(jiàn)表3。
表3 E-cadherin和巢蛋白在鼻咽癌各臨床病理特征之間的關(guān)系
注:與無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組比較,aP<0.001
38例E-cadherin蛋白表達(dá)陰性的鼻咽癌組織中有29例巢蛋白表達(dá)陽(yáng)性,9例表達(dá)陰性;5例E-cadherin蛋白表達(dá)陽(yáng)性的鼻咽癌組織中有1例巢蛋白表達(dá)陽(yáng)性,4例表達(dá)陰性。關(guān)聯(lián)分析顯示,E-cadherin和巢蛋白在鼻咽癌中表達(dá)呈負(fù)相關(guān)(P<0.01)。
討論
上皮細(xì)胞癌是人類惡性腫瘤的最常見(jiàn)類型,其轉(zhuǎn)移是腫瘤患者死亡的主要原因。細(xì)胞間的黏附作用對(duì)于維持組織細(xì)胞的正常形態(tài)及穩(wěn)定非常重要,當(dāng)其發(fā)生異常時(shí),有可能會(huì)引起細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。E-cadherin是上皮組織中的一類依靠Ca2+的細(xì)胞間黏連跨膜糖蛋白分子,因此維持穩(wěn)定的細(xì)胞連接需要E-cadherin的存在,當(dāng)E-cadherin下調(diào)或者消失就破壞了細(xì)胞間的連接,在發(fā)育和腫瘤浸潤(rùn)過(guò)程中,EMT隨著E-cadherin功能的喪失而發(fā)生。EMT是胚胎發(fā)育中的一個(gè)基本過(guò)程,它使在特殊部位產(chǎn)生的上皮細(xì)胞從上皮組織分離并遷移到其它位置,是正常發(fā)育、傷口愈合及惡性上皮腫瘤發(fā)生的基礎(chǔ)。在細(xì)胞生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的絡(luò)氨酸或絲/蘇氨酸(Ser/Thr)激酶受體、整合素及其下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的刺激下,導(dǎo)致E-cadherin的下調(diào)和細(xì)胞骨架蛋白的改變而發(fā)生EMT。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGFβ)是EMT的誘導(dǎo)劑,作用于受體Ser/Thr激酶從而使胞漿的Smads活化入核,激活抑制劑E-cadherin的Snail家族誘導(dǎo)EMT[1]。有文獻(xiàn)報(bào)道,在食管腺癌中,轉(zhuǎn)錄因子Slug通過(guò)抑制E-cadherin轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)子而抑制E-cadherin的轉(zhuǎn)錄,最終與其他信號(hào)分子一起參與EMT過(guò)程[5]。在黑色素瘤中,ET-1上調(diào)Snail mRNA,同時(shí)下調(diào)E-cadherin mRNA,ET-1在卵巢癌中誘導(dǎo)EMT,促進(jìn)腫瘤的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移[6]。本研究顯示在鼻咽癌組織中E-cadherin的陽(yáng)性表達(dá)率明顯低于對(duì)照鼻咽炎組織,分析其與鼻咽癌各臨床病理特征之間的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)E-cadherin的陽(yáng)性表達(dá)率在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組明顯低于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組,與鼻咽癌的組織學(xué)類型及臨床分期無(wú)關(guān)。提示E-cadherin的低表達(dá)可能與鼻咽癌的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移有關(guān)。E-cadherin可能通過(guò)某種信號(hào)通路誘導(dǎo)開(kāi)啟EMT,參與腫瘤細(xì)胞的遷移與侵襲。目前國(guó)內(nèi)還無(wú)相關(guān)研究。
巢蛋白最初被檢測(cè)到主要表達(dá)于胚胎發(fā)育時(shí)期的神經(jīng)干細(xì)胞和前體細(xì)胞,在成體中,巢蛋白僅在小部分的組織和細(xì)胞中表達(dá),但在缺血、炎癥及腦損傷等病理狀態(tài)下,巢蛋白也呈現(xiàn)返祖性表達(dá)[7]。巢蛋白可表達(dá)于肝癌組織中的新生血管內(nèi)皮細(xì)胞,定量檢測(cè)并對(duì)比癌組織和癌旁組織巢蛋白的表達(dá),結(jié)果顯示,兩者的表達(dá)強(qiáng)度之間存在著顯著差異,推測(cè)巢蛋白可以作為肝癌新生血管的標(biāo)記物[8]。血管發(fā)生對(duì)于腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移是非常重要的。有文獻(xiàn)報(bào)道,高度血管化的腫瘤具有非常差的預(yù)后[9-11]。CD34和CD31是血管內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記,然而在增生的血管內(nèi)皮細(xì)胞卻只能檢測(cè)到巢蛋白的表達(dá)。基于這個(gè)原因,巢蛋白被認(rèn)為是在生理和病理?xiàng)l件下新生血管的重要標(biāo)記[12]。隨著對(duì)巢蛋白研究的深入,發(fā)現(xiàn)在多種類型的實(shí)體瘤中都檢測(cè)到巢蛋白的表達(dá)。并且發(fā)現(xiàn)巢蛋白的表達(dá)與腫瘤的惡性分型有很大的關(guān)系。2004年Thomas等[13]報(bào)道,低度惡性和低轉(zhuǎn)移潛力的神經(jīng)母細(xì)胞瘤歸因于低水平的巢蛋白的表達(dá)。在神經(jīng)外胚層腫瘤中,高水平的巢蛋白就意味著最惡性的細(xì)胞類型,在高轉(zhuǎn)移的人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和星形細(xì)胞瘤的浸潤(rùn)部分,巢蛋白的表達(dá)增高,巢蛋白在黑色素瘤的腫瘤侵襲中也發(fā)揮作用[14-18]。生物信息學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)巢蛋白 DNA序列中含有與Snail/Slug高度親和的E-box序列,從而推測(cè),巢蛋白可能通過(guò)Snail/Slug相互作用而參與腫瘤的轉(zhuǎn)移和惡性表型的發(fā)生過(guò)程。本研究結(jié)果表明在鼻咽癌組織中巢蛋白的陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于鼻咽炎組織,并且巢蛋白的陽(yáng)性表達(dá)率與患者淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移有關(guān),與鼻咽癌的組織學(xué)類型及臨床分期無(wú)關(guān)。這個(gè)結(jié)果提示巢蛋白可能通過(guò)促進(jìn)新生血管的生長(zhǎng)及某些信號(hào)通路參與鼻咽癌的浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移。
本實(shí)驗(yàn)初步分析了E-cadherin和巢蛋白在鼻咽癌組織中陽(yáng)性表達(dá)的相關(guān)性,兩者呈負(fù)相關(guān)。最近研究結(jié)果報(bào)道,Snail,E12/E47等E-cadherin轉(zhuǎn)錄抑制子可以通過(guò)E-cadherin啟動(dòng)子近端的E-box 相互作用而抑制E-cadherin的表達(dá),而生物信息學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)巢蛋白 DNA序列中含有與Snail/Slug高度親和的E-box序列,因此E-cadherin和巢蛋白可能通過(guò)共同的信號(hào)通路開(kāi)啟EMT,增加腫瘤的遷移能力,促進(jìn)新生血管的生成,增加鼻咽癌的侵襲力,參與鼻咽癌淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移,影響鼻咽癌的進(jìn)展[19-20]。
Ki67是反映惡性腫瘤細(xì)胞增殖活性的一項(xiàng)重要指標(biāo),P53是反映惡性腫瘤預(yù)后的一項(xiàng)重要指標(biāo),Ki67和P53的表達(dá)越高就意味著腫瘤有著更差的預(yù)后[21]。本研究結(jié)果顯示Ki67和P53在鼻咽癌組織的陽(yáng)性表達(dá)均高于鼻咽炎組織,與巢蛋白的表達(dá)一致,即Ki67、P53和巢蛋白高表達(dá)的鼻咽癌有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高風(fēng)險(xiǎn),預(yù)示著該腫瘤有較差的預(yù)后。因此綜合檢測(cè)巢蛋白、Ki67和P53對(duì)于預(yù)測(cè)鼻咽癌的生物學(xué)行為有一定意義。
綜上所述,免疫組織化學(xué)聯(lián)合檢測(cè)E-cadherin、 巢蛋白及腫瘤預(yù)后指標(biāo)Ki67和P53,有利于預(yù)測(cè)鼻咽癌患者轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn),為尋找新的分子靶向治療靶點(diǎn)提供新線索。
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(本文編輯:楊江瑜)
Expression and clinical significance of E-cadherin and Nestin in nasopharyngeal carcinoma
LiChuan,WangBing,YangJianxu,AnJing.
DepartmentofPathology,ZhengzhouPeople’sHospital,Zhengzhou450000,China
【Abstract】ObjectiveTo investigate the expression and clinical significance of E-cadherin,Nestin,Ki67 and P53 in nasopharyngeal carcinoma. MethodsThe expression E-cadherin, Nestin, Ki67 and P53 in nasopharyngeal carcinoma (nasopharyngeal carcinoma group) and nasopharyngitis tissues (control group) were detected by immunohistochemical staining. The relationship between E-cadherin and Nestin and clinicopathological parameters was analyzed. ResultsThe positive rate of E-cadherin and Nestin expression in nasopharyngeal carcinoma group were 11.63% and 69.77% , significantly differing from 85.72% and 9.52% in the control group (both P<0.05). The positive rate of Ki63 and P53 in the nasopharyngeal carcinoma group was 93.02% and 88.37%, significantly higher compared with 9.52% and 4.76% in the control group (both P<0.05). The positive rate of E-cadherin expression was 3.33% and 30.77% in patients with and without lymph node metastasis, and the Nestin expression were 90.00% and 23.08% for the Nestin expression with statistical significance (all P<0.05). The expression of E-cadherin and Nestin was not correlated with alternative pathological parameters (both P>0.05).The expression of E-cadherin was negatively associated with Nestin expression(P<0.01). ConclusionThe expression of E-cadherin and Nestin was correlated with the lymph node metastasis of nasopharyngeal carcinoma, which probably together affects the metastasis of nasopharyngeal carcinoma.
【Key words】E-cadherin; Nestin; Nasopharyngeal carcinoma; Immunohistochemistry
(收稿日期:2015-11-06)
Corresponding author,An Jing,E-mail: anjing77@gmail.com
通訊作者,安靚,E-mail: anjing77@gmail.com
DOI:10.3969/j.issn.0253-9802.2016.02.013
·臨床研究論著·