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    瑞加德松的全合成研究

    2016-03-23 23:36:37劉偉羅劍飛張志剛
    上海醫(yī)藥 2016年3期
    關(guān)鍵詞:工藝改進(jìn)純化合成

    劉偉+羅劍飛+張志剛

    摘 要 目的:改進(jìn)瑞加德松的合成工藝,提高收率與質(zhì)量,獲得良好的生產(chǎn)工藝。方法:以2-氯腺苷的羥基為原料,經(jīng)叔丁基二甲基硅烷保護(hù),與水合肼反應(yīng)得2, 3, 5-三叔丁基二甲基硅氧基-2-肼基腺苷,再和2-甲?;?3-氧代丙酸乙酯環(huán)合后經(jīng)甲胺化得帶保護(hù)的瑞加德松,最后脫去保護(hù)基得到瑞加德松。結(jié)果:產(chǎn)品純度和收率分別提高到99.0%和47.2%。結(jié)論:優(yōu)化后工藝收率高,產(chǎn)品質(zhì)量好,操作簡(jiǎn)便,適合工業(yè)化生產(chǎn)。

    關(guān)鍵詞 瑞加德松 合成 工藝改進(jìn) 純化

    中圖分類號(hào):O626.21 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A 文章編號(hào):1006-1533(2016)03-0073-03

    Total synthesis of regadenoson

    LIU Wei*, LUO Jianfei, ZHANG Zhigang

    (Shanghai Ziyuan Pharmaceutical Co. Ltd., Shanghai 201108, China)

    ABSTRACT Objective: To improve the process for the synthesis of regadenoson and its quality. Methods: Regadenoson

    was synthesized from 2-chloroadenosine via etherification with t-butyldimethylchlorosilane, reaction with hydrazine hydrate to give 2,3,5-tri-(tert-butyldimethylsiyl)oxy-2-hydrazinyl adenosine, which was cyclized with ethyl 2-formyl-3-oxopropanoate, and finally the protecting groups were removed. Results: The purity and yield of regadenoson were improved up to 99.0% and 47.2%, respectively. Conclusion: The improved process can be easily operated with high yield and quality, and is suitable to industrial production.

    KEY WORDS regadenoson; synthesis; process improvement; purification

    瑞加德松(regadenoson,1)是一種具有高度選擇性的腺苷A2A受體激動(dòng)劑,可通過(guò)激活A(yù)2A腺苷受體,促進(jìn)冠脈舒張和增加冠脈血流量,在心肌灌注造影研究中顯示其應(yīng)激安全、有效[1-2]。本品由CV Therapeutics公司開(kāi)發(fā),2008年4月美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市,用于心肌灌注顯像。

    文獻(xiàn)報(bào)道的合成路線主要有以下兩條:①以2-氯腺苷為底物,與水合肼反應(yīng),生成2-肼基腺苷,然后與2-甲?;?3-氧代丙酸乙酯環(huán)合生成1-(6-氨基-9-β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯,該化合物在50~70 ℃下在壓力反應(yīng)器中與甲胺水溶液反應(yīng),生成化合物1[3-4],總收率約43%,但需要在加熱條件下于壓力反應(yīng)器中反應(yīng),對(duì)設(shè)備要求較高,導(dǎo)致成本升高,安全系數(shù)降低,不利于放大生產(chǎn)。②以1H-吡唑-4-羧酸為原料,酯化所得1H-吡唑-4-羧酸甲酯與甲胺反應(yīng)得N-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺,再與2-碘腺苷在強(qiáng)堿作用下得1[5-6],此法路線較短,總收率約36%,但需用昂貴的2-碘腺苷。本文參考路線①的方法,針對(duì)上述問(wèn)題加以研究與改進(jìn),優(yōu)化了反應(yīng)及純化等條件,提高了產(chǎn)品收率和質(zhì)量,使整個(gè)合成工藝能夠滿足工業(yè)化生產(chǎn)的要求。

    1 儀器與試藥

    400 MR核磁共振儀(美國(guó)Agilent公司);RE-52C旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(鞏義市予華儀器有限公司);JH50熔點(diǎn)儀(上海佳航儀器儀表有限公司);電子天平(上海伊準(zhǔn)電子科技有限公司)。

    2-氯腺苷(純度99%)、叔丁基二甲基氯化硅、2-甲?;?3-氧代丙酸乙酯和四丁基氟化銨(邁瑞爾化學(xué)有限公司);水合肼、甲胺、N, N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈和無(wú)水乙醇(國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司);其他試劑均為市售分析純。

    2 方法

    以國(guó)內(nèi)已有批量供應(yīng)的2-氯腺苷為起始原料,經(jīng)過(guò)5步反應(yīng)合成目標(biāo)產(chǎn)物瑞加德松(圖1)。

    2.1 2, 3, 5-三叔丁基二甲基硅氧基-2-氯腺苷(2)的制備

    將2-氯腺苷((50.0 g,0.17 mol)溶于500 ml吡啶中,攪拌下加入叔丁基二甲基氯硅烷(210 g,1.40 mol)和咪唑(90.0 g,1.32 mol),室溫反應(yīng)24 h。減壓濃縮除去吡啶,加入500 ml二氯甲烷使剩余固體溶解。然后,先用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次,再用飽和氯化鈉溶液洗滌三次,二氯甲烷相用無(wú)水硫酸鈉干燥,過(guò)濾,減壓濃縮,得化合物2(91.8 g,收率86%),純度92%;ESI-MS(m/z):666[M+Na]+;1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 8.32 (s,1H),7.82 (s,2H),5.80 (d,J=6.1 Hz,1H),4.95–4.79 (m,1H),4.31 (s,1H),3.97 (s,2H),3.70 (dd,J=13.2,6.7 Hz,1H),0.87(d,J=13.6 Hz,18H),0.71 (s,9H),0.12–0.02 (m,12H),-0.13 (s,3H),-0.35(s,3H)。

    2.2 2, 3, 5-三叔丁基二甲基硅氧基-2-肼基腺苷(3)的制備[7]

    將化合物2(50.0 g,0.078 mol)溶解于200 ml無(wú)水乙醇中,50 ℃下攪拌溶解。氮?dú)獗Wo(hù)下,加入80%一水合肼(80.0 g,1.28 mol),溫度升至70 ℃反應(yīng)20 h。將反應(yīng)液緩慢倒入2 L冰水中,攪拌1 h,過(guò)濾。濾餅用純化水洗滌三次,過(guò)濾,干燥得化合物3(46.7 g,收率94.0%),純度92%;ESI-MS(m/z):662[M+Na]+;1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 7.92 (s,1H),7.28 (s,1H),6.83 (s,2H),5.78 (d,J=6.3 Hz,1H),4.87–4.63(m,1H),4.22 (s,1H),4.03–3.81 (m,4H),3.71(d, J=8.0 Hz,1H),0.88 (d,J=5.0 Hz,18H),0.72 (s,9H),0.06 (d,J=8.8 Hz,12H),-0.11 (s,3H),-0.31 (s,3H)。

    2.3 1-(6-氨基-9-β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的叔丁基二甲基硅基保護(hù)衍生物(4)的制備[8]

    在氮?dú)獗Wo(hù)下將化合物3(50.0 g,0.078 mol)溶解于500 ml異丙醇中,加熱至80 ℃,加入2-甲?;?3-氧代丙酸乙酯(13.0 g,0.090 mol),反應(yīng)2 h。將反應(yīng)液倒入4 L冰冷的純化水中,攪拌30 min,過(guò)濾,以冰冷的異丙醇-水(1∶6)的混合液洗滌濾餅2次,每次100 ml,濾餅經(jīng)55 ℃真空干燥得化合物4(52.6 g,收率90.0%),純度88%;ESI-MS(m/z):770[M+Na]+;1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 8.37 (s, 1H),8.04 (s, 1H), 7.83 (s, 2H), 5.90 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.98(s, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.24 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.08 – 3.91(m, 2H), 3.72 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz,4H), 0.87 (d, J = 18.6 Hz, 18H), 0.70 (s, 9H), 0.08 (dd, J= 20.6, 9.9 Hz, 12H), -0.12 (s, 3H), -0.32 (s, 3H)。

    2.4 1-(6-氨基-9-β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤-2-基)-N-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(1)的制備[9]

    在常壓下,將化合物4(25.0 g,0.033 mol)溶解于500 g含甲胺的甲醇溶液(40%)中,升溫至65 ℃,反應(yīng)24 h。30 ℃減壓除去甲胺,常溫下,向反應(yīng)液中直接加入四丁基氟化銨(25.0 g,0.096 mol),反應(yīng)12 h。固體析出,過(guò)濾,濾餅加入乙醇-水(1∶5)的混合液200 ml,攪拌2 h,過(guò)濾,濾餅用30 ml純化水洗滌,于55 ℃減壓烘干,得白色固體(7.16 g,收率64.9%),mp 179~186 ℃。純度99.0%(圖2) [HPLC法:色譜柱Agilent XDB-C18柱(4.6 mm×150 mm,10 μm);流動(dòng)相A:水;B:乙腈,梯度洗脫(0→5 min: A95%;5→30 min: A95%→90%;30→50 min: A90%→50%);檢測(cè)波長(zhǎng)254 nm;柱溫25 ℃;流速1.0 ml/min]。ESIMS(m/z):413[M+Na]+;1HNMR(400 MHz,CD3OD)δ 9.05 (s,1H),8.38 (s,1H),7.11 (s,1H),6.06 (d,J=6.4 Hz,1H),4.64 (m,1H),4.34 (d,J=6.4 Hz,1H),4.13 (d,J=4.8 Hz,1H),3.91 (m,1H),3.78 (m,1H),2.90 (s,3H);13C NMR (100 MHz,DMSO-d6) δ 162.1,156.8,151.0,150.7,141.3,140.4,130.0,120.6,118.3,87.3,86.2,74.1,71.0,61.9,26.0。

    3 結(jié)果

    按上述步驟多次試驗(yàn),結(jié)果表明本工藝操作簡(jiǎn)便,反應(yīng)容易控制,產(chǎn)品收率與質(zhì)量穩(wěn)定,產(chǎn)品純度經(jīng)HPLC檢測(cè)達(dá)到了99.0%,產(chǎn)品總收率以2-氯腺苷計(jì)達(dá)到了47.2%,高于文獻(xiàn)報(bào)道路線①的43%,產(chǎn)品經(jīng)NMR,MS,熔點(diǎn)等分析確證結(jié)構(gòu)。

    4 討論

    第1步采用叔丁基二甲基硅基作為2-氯腺苷的糖苷保護(hù)基,提高了中間體的穩(wěn)定性,使得后續(xù)反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率提高,過(guò)程雜質(zhì)更容易得到控制。反應(yīng)結(jié)束后只需用飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉溶液萃洗即可得到純度較高中間體。

    第4步為胺酯交換反應(yīng),文獻(xiàn)中使用了加壓設(shè)備,本實(shí)驗(yàn)通過(guò)改換反應(yīng)溶劑和溫度,使得該反應(yīng)在常壓反應(yīng)容器中能夠順利進(jìn)行,降低了對(duì)反應(yīng)設(shè)備的要求,操作更加簡(jiǎn)便,更適合放大生產(chǎn)。反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單處理,不需純化即可進(jìn)行下一步反應(yīng)。

    參考文獻(xiàn)

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