我院臨床常用藥物代謝規(guī)律、相互作用及不良反應(yīng)簡表的建立

方昱+沈筱云+祝德秋

摘 要 目的：對我院臨床常用藥物的代謝規(guī)律、相互作用和不良反應(yīng)相關(guān)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，為預(yù)測個體患者藥物治療效果和不良反應(yīng)的發(fā)生提供參考。方法：對臨床各科室的用藥情況進(jìn)行調(diào)查，統(tǒng)計(jì)和歸納。結(jié)果：各科室用藥特點(diǎn)不一，統(tǒng)計(jì)簡表的建立可在很大程度上減少潛在的用藥風(fēng)險(xiǎn)和不良反應(yīng)。結(jié)論：藥物使用的統(tǒng)計(jì)資料能為臨床治療方案的制定提供參考，可提高患者的依從性，避免可能發(fā)生的不良反應(yīng)和事件。

關(guān)鍵詞 藥物代謝 不良反應(yīng) 相互作用

中圖分類號：R969 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：C 文章編號：1006-1533（2016）03-0054-04

Establishment of statistical tables for the metabolic rules， interactions and adverse reactions of drugs generally used in clinic

FANG Yu， SHEN Xiaoyun， ZHU Deqiu

（Shanghai Tongji Hospital， Shanghai 200065， China）

ABSTRACT Objective： To add up the metabolic rules， interactions and adverse reactions of drugs generally used in clinic in our hospital to provide a reference for prediction of the efficacy and adverse reactions in individual patient. Methods： The data of clinical medication from departments of our hospital were investigated and statistically inducted. Results： Because there were differences of medication among departments， the establishment of statistical tables could reduce the potential risks of medication and adverse drug reactions to great extent. Conclusion： The statistics of drug use can provide a reference for the formulation of clinical treatment programs， improve patient compliance， and avoid the possible occurrence of adverse reactions and events.

KEY WORDS drug metabolism； drug interactions； adverse drug reactions

藥物是臨床醫(yī)師對疾病治療的重要手段之一，其效果直接影響患者的依從性和對醫(yī)生的信任。目前，臨床大多數(shù)藥物的代謝途徑比較明確，參與其代謝的酶系以及相關(guān)的誘導(dǎo)劑、抑制劑均較明確，但缺乏完整的統(tǒng)計(jì)資料。筆者將臨床上一些常用藥物的代謝規(guī)律和相互作用的資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和歸納，為臨床醫(yī)生提供相關(guān)知識，為患者的個體化治療提供依據(jù)，以提高治療效果，降低不良反應(yīng)的發(fā)生。另外，也可根據(jù)統(tǒng)計(jì)資料對臨床發(fā)現(xiàn)的可疑不良反應(yīng)作出正確的判斷并及時加以處理，并對臨床治療方案的制定和調(diào)整提供幫助，保證治療效果。

1 重視有意義的藥物代謝及相互作用

藥物在體內(nèi)代謝主要經(jīng)歷兩步反應(yīng)，第一步是I相反應(yīng)，是藥物被氧化、還原或水解為極性更大的代謝物的過程，I相反應(yīng)主要由細(xì)胞色素P450酶（CYP450酶）系催化，該酶系在肝細(xì)胞中含量最高，可將親脂性藥物轉(zhuǎn)化為可被腎臟消除的極性化合物，是藥物在體內(nèi)代謝的關(guān)鍵步驟，可影響藥物的生物利用度，藥物在體內(nèi)的藥動學(xué)個體差異往往是由于參與代謝的CYP450酶活性存在差異所致。第二步是Ⅱ相反應(yīng)，在此反應(yīng)中，藥物及其代謝物與內(nèi)源性物質(zhì)結(jié)合后隨尿或膽汁排出體外，是解毒途徑，包括糖苷結(jié)合、硫酸化、甲基化、乙?；?、氨基酸結(jié)合、谷胱甘肽結(jié)合、脂肪酸結(jié)合、縮合等反應(yīng)[1]。

臨床上常聯(lián)合用藥，不同藥物代謝的過程可能競爭同一個酶，或是多種酶競爭同一個底物，或是兩個藥物競爭同一種酶，是引起臨床藥物不良反應(yīng)的最常見原因。另外，控制酶表達(dá)的基因又常具有個體差異，這些相互作用和變化是藥物毒性不良反應(yīng)發(fā)生的基礎(chǔ)。大多數(shù)藥物代謝酶與藥物反應(yīng)的相關(guān)性尚未完全明確，目前也缺乏成熟的臨床藥理資料，因此要以此為依據(jù)來指導(dǎo)臨床個體化給藥方案的制定還需要展開大量工作。

藥物代謝性相互作用普遍存在，因此，既要避免不重視其相互作用，又要避免過度重視，即應(yīng)重視有意義的藥物代謝性相互作用。如何判斷一個藥物相互作用是否具有臨床意義，可以聯(lián)用藥物前后的血漿血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）變化為指標(biāo)（不適用于安全范圍窄，需要進(jìn)行監(jiān)測的藥物， 如地高辛、 抗癲癇藥等）。 FDA 在其頒布的指南中提供了酶抑制劑（或誘導(dǎo)）活性的分級標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)體內(nèi)試驗(yàn)中 CYP450 酶抑制劑 （或誘導(dǎo)劑） 對合用的敏感底物藥物的AUC升高的倍數(shù)，對CYP450 酶抑制劑（或誘導(dǎo)劑）進(jìn)行分級，如果受試藥物使敏感底物的 AUC 增加≥5 倍，則定義為強(qiáng)抑制劑；如果敏感底物的AUC 增加≥2 倍而<5倍，則定義為中等抑制劑，如果敏感底物 的AUC 增加在1.25～2倍間，則定義為弱抑制劑。表1列舉了常見酶抑制劑的分級[2]。開展大量CYP介導(dǎo)的藥物-藥物相互作用研究，如何研究，如何決策，都需要不斷的探索分析[3]。

2 重視A型藥物不良反應(yīng)的可預(yù)測性

藥物不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）是指合格的藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。最新ADR的分型有A、B、C這3種。A型ADR又稱為劑量相關(guān)性不良反應(yīng)，由藥物本身或其代謝物所引起，為固有藥理作用增強(qiáng)或持續(xù)所致，具有劑量依賴性和可預(yù)測性，發(fā)生率較高，但危險(xiǎn)性小，病死率低，個體易感性差異大，與年齡、性別、病理狀態(tài)等因素有關(guān)，包括藥物的副作用、毒性作用以及繼發(fā)反應(yīng)、首劑效應(yīng)、后遺效應(yīng)等。B型ADR又稱劑量不相關(guān)的不良反應(yīng)，與藥物固有的正常藥理作用無關(guān)，而與藥物變性和人體特異體質(zhì)有關(guān)，發(fā)生率較低，危險(xiǎn)性大，病死率高。C型ADR是與藥品本身藥理作用無關(guān)的異常反應(yīng)，一般在長期用藥后出現(xiàn)，潛伏期長，難以用試驗(yàn)重復(fù)，發(fā)生機(jī)理不清，有待于進(jìn)一步研究和探討。

其中A型不良反應(yīng)依賴于藥物濃度，由藥物本身或其代謝物所引起，藥物血漿或組織濃度高于正常水平就有發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。長期以來藥物代謝過程中所引起的不良反應(yīng)還沒有得到足夠的重視，是藥物個體差異最主要的因素，也是很多正常劑量下因?yàn)樗幬锎x酶活性的差別而引起嚴(yán)重不良反應(yīng)的原因。

由于藥物之間的相互作用可能導(dǎo)致藥物濃度的改變，就有可能發(fā)生與劑量相關(guān)的A型不良反應(yīng)，因此，在了解藥物之間相互作用的基礎(chǔ)上，臨床醫(yī)師在用藥前可以預(yù)測其不良反應(yīng)發(fā)生率，從而調(diào)整用藥方案或用藥劑量。

3 我院臨床科室常用藥物的歸納統(tǒng)計(jì)

基于以上原因，筆者對本院臨床常用藥物進(jìn)行了歸納和統(tǒng)計(jì)。例如，CYP3A4酶參與多種麻醉藥物的代謝，如阿片類（芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、右美沙芬）、苯二氮？類（咪噠唑侖、安定）和局麻藥（利多卡因、羅比卡因）。因這些麻醉藥清除率個體間變異可能是由于CYP3A4表達(dá)的差異和CYP3A4相關(guān)藥物的相互作用。CYP2C亞家族酶可使安定、三環(huán)類抗抑郁藥去甲基，還可氧化奧美拉唑。對CYP2D6酶的研究很多，該酶參與大量藥物的代謝，如異喹胍、三環(huán)類抗抑郁藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、鎮(zhèn)痛藥（可待因、右美沙芬）、抗心律失常藥、β-受體阻滯劑等。

鑒于統(tǒng)計(jì)表格過于龐大，筆者從各科室提取了一些常用藥物的資料，將部分藥物的資料進(jìn)行了歸納（表2）。

雖然在查閱文獻(xiàn)過程中參考了很多研究成果，但在實(shí)際工作中不能全部參照，不排除還有較多未知的因素，實(shí)際工作中應(yīng)當(dāng)結(jié)合臨床具體情況，當(dāng)然，如果今后有條件對患者的基因型進(jìn)行檢測，則更有利于個體化治療的實(shí)現(xiàn)，這也需要臨床藥學(xué)工作者不斷努力，加強(qiáng)專業(yè)學(xué)習(xí)和研究，更好地為臨床服務(wù)。

參考文獻(xiàn)

[1] 方昱， 祝德秋. 關(guān)注代謝差異引起的藥物不良反應(yīng)[J]. 上海醫(yī)藥， 2013， 34（19）： 19-21.

[2] 劉治軍. 關(guān)注藥物相互作用細(xì)節(jié)， 準(zhǔn)確指導(dǎo)臨床藥物治療[J]. 中國醫(yī)院用藥評價與分析， 2012， 12（3）： 193-197.

[3] 劉彥卿， 洪燕君， 曾蘇. 代謝性藥物-藥物相互作用的研究進(jìn)展[J]. 浙江大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）， 2009， 38（2）： 215-224.