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    川芎嗪對重癥急性胰腺炎大鼠的治療作用及其機制

    2016-03-23 11:09:35史玉郭永澤王建華李校天
    山東醫(yī)藥 2016年1期
    關鍵詞:鈣超載重癥急性胰腺炎川芎嗪

    史玉,郭永澤,王建華,李校天

    (1河北工程大學醫(yī)學院,河北邯鄲056029;2河北工程大學附屬醫(yī)院)

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    川芎嗪對重癥急性胰腺炎大鼠的治療作用及其機制

    史玉1,郭永澤2,王建華2,李校天2

    (1河北工程大學醫(yī)學院,河北邯鄲056029;2河北工程大學附屬醫(yī)院)

    摘要:目的 探討川芎嗪(TMP)對重癥急性胰腺炎(SAP)大鼠的治療作用及其機制。方法 采用5%?;悄懰徕c溶液胰膽管注射誘發(fā)SAP大鼠模型。32只大鼠隨機分為4組,A組(假手術組)、B組(SAP模型組)、C組、D組,每組8只。C組關腹30 min后腹腔內注射脂多糖(LPS,2 mg/kg體質量),A、B組在關腹30 min后腹腔內注射與C組相同容積生理鹽水,D組關腹30 min后腹腔內注射TMP(10 mg/ 100 g體質量)。干預后6 h,采用鱟試驗檢測血漿LPS;免疫組織化學法檢測胰腺組織內Toll樣受體4(TLR4);熒光分光光度計檢測胰腺腺泡細胞內鈣離子濃度。結果血LPS水平、胰腺組織TLR4水平、胰腺腺泡細胞鈣離子濃度B組均高于A組(P均<0.05),C組均高于A組及B組(P均<0.05);與B組相比,D組血LPS水平、胰腺組織TLR4水平、胰腺腺泡細胞內鈣離子濃度明顯下降(P均<0.05)。結論 TMP可通過干預LPS-TLR4通路緩解SAP大鼠胰腺腺泡細胞內鈣超載,從而發(fā)揮其治療作用。

    關鍵詞:重癥急性胰腺炎;川芎嗪;鈣超載;Toll樣受體4

    重癥急性胰腺炎(SAP)病情兇險,病死率30%~40%[1]。目前認為胰腺腺泡細胞損傷促使多種炎性因子的瀑布樣釋放,引起炎癥級聯(lián)反應[2],進而加重胰腺損傷。細胞內鈣超載是胰腺腺泡細胞損傷的核心事件,調節(jié)胰腺細胞內鈣離子的動態(tài)平衡,防止鈣超載是治療SAP的關鍵[3,4]。動物和臨床試驗研究表明,川芎嗪(TMP)可以緩解胰腺腺泡細胞鈣超載,對SAP有一定治療作用。以此為基礎,2014年5~12月,我們從細胞和組織水平上,通過對SAP大鼠及胰腺腺泡細胞的研究,探討TMP延緩腺泡細胞內鈣超載的機制。

    1材料與方法

    1.1材料實驗動物:成年健康雄性Sprague Dawley(SD)大鼠,體質量250~300 g,清潔級,由河北醫(yī)科大學實驗動物中心提供,許可證號:SCXK(冀)2008-1-003。實驗過程符合中華人民共和國的《實驗動物管理條例》及倫理要求。實驗藥品及主要試劑:?;悄懰徕c、LPS購自Sigma 公司;TMP購自中國藥品生物制品檢定所;內毒素試劑盒購自上海市醫(yī)學化驗所;兔抗TLR4多克隆抗體購自Santa Cruz公司;顯色法免疫檢測試劑盒購自Invitrogen公司。

    1.2動物模型制備及分組采用5%?;悄懰徕c溶液胰膽管注射誘發(fā)SAP大鼠模型。具體操作如下:動物用氯胺酮100 mg/ kg體質量腹腔注射麻醉后開腹,暴露胰膽管,在胰膽管出肝門端及腸端用絲線及動脈夾暫阻斷, 從近肝門端向胰膽管內加壓注射5%?;悄懰徕c溶液(0.1 ml/ 100 g體質量),10 min后去除結扎線及動脈夾。注射后約10 min見胰腺出現(xiàn)腫脹及點狀出血壞死,標志造模成功,關腹。假手術組鼠僅做剖腹并輕翻動胰腺。32只模型大鼠隨機分為四組:A組(假手術組)、B組(SAP模型組)、C組、D組,每組8只。C組關腹30 min后腹腔內注射脂多糖(LPS,2 mg/kg體質量),A組、B組在關腹30 min后腹腔內注射與C組相同容積生理鹽水,D組關腹30 min后腹腔內注射TMP(10 mg/ 100 g體質量)。干預后6 h,所有動物同批麻醉后,心臟采血備用。取新鮮胰腺組織分離胰腺腺泡細胞。

    1.3血漿LPS的檢測采用鱟試驗動態(tài)濁度法。按說明書操作。各組取0.1 mL血漿加入0.9 mL樣品處理液中,70 ℃孵育10 min,然后冷卻5 min。取上述樣品0.2 mL加入酶反應液中混勻,取0.1 mL混懸液加入微孔平板儀,再加0.1 mL鱟試劑混勻,上檢測儀器檢測。

    1.4胰腺組織內TLR4的檢測采用免疫組織化學SP法。胰腺組織石蠟切片5 mm,經脫蠟至水、微波抗原修復,加兔抗TLR4多克隆抗體(1∶80),二抗,DAB顯色,蘇木素復染。用PBS代替一抗進行上述染色作為空白對照。切片統(tǒng)一由專門病理醫(yī)師在光鏡下觀察,應用圖象分析軟件計算陽性面積。

    1.5胰腺腺泡細胞內鈣離子濃度([Ca2+]i)的檢測采用熒光分光光度計檢測。按膠原酶法分離提純大鼠原代胰腺腺泡細胞, 制成密度為105~106/L的細胞懸液(經臺盼藍染色測定細胞存活率達90%以上),在37 ℃的水浴中預溫5 min,加入熒光探針Fura-2/AM 37 ℃避光孵育1 h,每隔10分鐘振蕩1次。染色結束后,用D-Hanks液洗細胞3次,以充分洗去細胞外未負載的殘余熒光染料,用熒光分光光度計檢測熒光強度,以340、380 nm雙波長激發(fā)樣品, 發(fā)射波長510 nm。[Ca2+]i計算公式:[Ca2+]i=Kd[(R-Rmin)/(Rmax-R)](Fmin/Fmax)。

    2結果

    各組血漿LPS、胰腺TLR4陽性面積及腺泡細胞[Ca2+]i比較見表1。

    表1 各組血漿LPS、胰腺TLR4陽性面積

    注 與A組比較,*P<0.05; 與B組比較,#P<0.05;與C組比較,@P<0.01。

    3討論

    臨床試驗和動物實驗研究證實,SAP患者和動物模型的血液中LPS 水平明顯升高[5,6],后者可激活LPS-TLR4 通路,使SAP加重,對胰腺組織造成“二次打擊”。目前關于LPS-TLR4 參與SAP發(fā)生機制的研究主要集中在其下游細胞因子的炎性作用。其是否還通過其他途徑引起胰腺損傷尚未見報道。越來越多的實驗結果證實,胰腺腺泡細胞內Ca2+超載是SAP發(fā)生發(fā)展的“扳機點”。兩者之間是否相關、相關性如何目前尚不清楚。本實驗結果顯示,誘導SAP后,大鼠血漿LPS水平明顯升高,胰腺組織TLR4蛋白表達水平明顯增加,同時胰腺腺泡細胞[Ca2+]i升高。在此基礎上,給SAP大鼠腹腔內注射LPS,可見胰腺組織TLR4蛋白表達水平及腺泡細胞[Ca2+]i升高更明顯。說明在SAP發(fā)生時, 隨著LPS-TLR4 通路的活化,胰腺腺泡細胞[Ca2+]i明顯增加,并由此加重了胰腺損傷。

    TMP是從中藥川穹中分離提純的生物堿單體,又稱四甲基吡嗪。 研究[7,8]發(fā)現(xiàn)TMP對SAP大鼠有一定的治療作用,其可能機制之一是抑制胰腺細胞鈣超載[9]。但是其抑制鈣超載的相關信號通路未見報道。研究[10]發(fā)現(xiàn)TMP具有一定的抗LPS藥理作用,對LPS誘導的急性肺損傷大鼠有保護作用[11]。據此,我們推測其可能對LPS-TLR4通路有影響。本試驗結果顯示,TMP可以降低SAP大鼠血漿LPS含量及胰腺組織TLR4水平,進而緩解腺泡細胞鈣超載,這說明TMP可以減輕LPS-TLR4通路誘導的腺泡細胞鈣超載。

    綜上所述,TMP可以通過干預LPS-TLR4通路緩解鈣超載,從而發(fā)揮其治療作用,為臨床采用TMP治療SAP提供理論指導。至于LPS-TLR4通路具體通過何種信號分子影響了腺泡細胞內鈣信號,需要進一步研究。

    參考文獻:

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    [11] 張高峰,趙士弟,李佳,等.川芎嗪對內毒素誘導大鼠急性肺損傷的保護作用[J]. 蚌埠醫(yī)學院學報, 2014,39(8):997-1000.

    (收稿日期:2015-09-07)

    中圖分類號:R576

    文獻標志碼:A

    文章編號:1002-266X(2016)01-0033-03

    doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2016.01.011

    通信作者:郭永澤(E-mail:guoyongze69@126.com)

    基金項目:河北省科學技術廳資助項目(10276105D-49); 邯鄲市科學技術技局資助項目(0823108067-2)。

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