晚期非小細胞肺癌的中西醫(yī)結(jié)合藥物治療現(xiàn)狀

夏　凡,李　 平,張　 梅

(1.安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥　230038；2.安徽省立醫(yī)院中醫(yī)腫瘤科，

安徽 合肥　230001)

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晚期非小細胞肺癌的中西醫(yī)結(jié)合藥物治療現(xiàn)狀

夏凡1,李 平2,張 梅2

(1.安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥230038；2.安徽省立醫(yī)院中醫(yī)腫瘤科，

安徽 合肥230001)

摘要：近年來，肺癌在內(nèi)科藥物治療方面有較大進展，傳統(tǒng)化療、分子靶向藥物、靶向藥物耐藥的后續(xù)治療，以及免疫療法在晚期非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的綜合治療中扮演著不可替代的角色，但也存在一些不足之處，如化療及靶向藥物的毒副作用和耐藥等，5年生存率仍然很低。諸多臨床工作者為盡可能的延長晚期NSCLC患者的生存時間、提高患者的生活質(zhì)量而采用中西醫(yī)結(jié)合的治療手段，效果明顯。該文就晚期非小細胞肺癌的中西醫(yī)結(jié)合藥物治療現(xiàn)狀作一綜述。

關(guān)鍵詞：晚期非小細胞肺癌；中西醫(yī)結(jié)合；藥物治療；現(xiàn)狀

肺癌，又稱原發(fā)性肺癌，過去十年肺癌的發(fā)病率及死亡率雖變化不大，但仍居惡性腫瘤首位，在農(nóng)村其發(fā)病率已超過消化系統(tǒng)惡性腫瘤,成為第一[1]。肺癌中非小細胞肺癌約占的80%，且約70%NSCLC發(fā)現(xiàn)時即為腫瘤晚期(ⅢB、Ⅳ)[2]。

1中西醫(yī)對于肺癌的認識

1.1西醫(yī)對肺癌病因的認識西醫(yī)所稱支氣管肺癌即肺癌。然而，西醫(yī)對其病因的認識尚不明確，其中關(guān)系密切的為持續(xù)大量的吸煙；其次與職業(yè)和環(huán)境接觸、電離輻射、既往肺部慢性感染、遺傳因素、大氣污染有一定的相關(guān)性。臨床上主要的癥狀為干咳、咳痰、咯血及胸悶、發(fā)熱等[3]。

1.2中醫(yī)對肺癌病因病機認識中醫(yī)相關(guān)方面的古籍記載有“肺積”、“咯血”等內(nèi)容。李平等[4]認為腫瘤發(fā)生、發(fā)展的最基本的原因是正氣不足，機體本虛，易受到六淫邪氣侵犯，氣血痰濕瘀結(jié)，導致瘤毒形成。鄭紅剛等則主張?zhí)叼龆咀杞j是關(guān)鍵病機，最大的致病因素為煙毒[5]。孟曉等[6]通過研究分析180例NSCLC患者發(fā)現(xiàn)根本為本虛邪實，本虛主要有氣虛、陰虛、陽虛，邪實主要為痰濕、邪毒、氣滯、血瘀、熱毒，共八種。

2中醫(yī)藥制劑的臨床研究

隨著現(xiàn)代藥物制劑的發(fā)展，為了提高療效，打破中藥湯劑經(jīng)消化道吸收限制，降低中藥湯劑的不良反應，越來越多的抗癌及輔助抗癌的中藥注射劑及口服中成藥研制成功，豐富了給藥途徑。

2.1中藥湯劑辨證論治是中醫(yī)治療特色，但因?qū)τ诜伟┑淖C型無統(tǒng)一的標準，因此多種經(jīng)方、驗方?？v觀各家，司富春等[7]檢索1977年1月至2013年7月中國期刊全文數(shù)據(jù)庫收錄的中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合治療肺癌的臨床研究和個人經(jīng)驗報道類文獻，共收錄方劑1 162首，其中成方569首，共涉及中藥459味，結(jié)論表明以補虛藥、清熱藥、化痰止咳平喘藥、活血化瘀藥、利水滲濕藥、理氣藥最為常用，針對肺癌的組方用藥以化痰除濕、清熱解毒散結(jié)、行氣化瘀、補益肺脾、益氣養(yǎng)陰為主。

2.2中藥注射劑目前用于肺癌抗腫瘤及提高免疫力方面的中藥靜脈制劑較多，如欖香烯、康艾、艾迪、康萊特、消癌平、參附等。呂宇[8]探討康艾注射液聯(lián)合化療治療晚期非小細胞肺癌的臨床效果，實驗組和對照組各60例，對照組接受紫杉醇加鉑類方案化療，研究組在此基礎上加用康艾注射液，結(jié)果實驗組總有效率、KPS評分高于對照組，但不良反應較對照組無統(tǒng)計學差異。

2.3口服中成藥具有活血化瘀、散結(jié)消腫功用口服中成藥如平消膠囊、金龍膠囊、威麥寧膠囊、復方斑蝥膠囊、參蓮膠囊、益肺清化膏等，以及以扶正為基礎的貞芪扶正膠囊，參芪十一味顆粒、益血生膠囊、地榆升白片、健脾益腎沖劑、利可君片等。

3中藥聯(lián)合化療

對于驅(qū)動基因不明的晚期肺腺癌以及肺鱗癌患者含鉑的化療方案是目前晚期NSCLC的主要方案。含鉑的聯(lián)合方案具有相似的客觀緩解率(25%～35%)和生存率[9]。含鉑的化療方案能使患者中位生存期延長6～12周，1年生存率提高了10%～15%。以化療等為主的傳統(tǒng)治療手段已進入平臺期，根據(jù)美國Surveillance Epidemiology and End Results(SEER)的研究資料顯示2005—2011年肺癌的5年生存率約17.4%。非小細胞肺癌的5年生存率為21.2%，其中Ⅰ期為58.7%，Ⅱ期為30.6%，Ⅲ期為4.7%，Ⅳ期為12.8%。張生潭等[10]系統(tǒng)分析了對于1 323例肺癌患者中西醫(yī)結(jié)合治療與單純西醫(yī)療法的療效差異，結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合治療能更好的改善患者生存質(zhì)量方面，且能降低不良反應的發(fā)生率。

3.1防治不良反應化療藥物在對抗腫瘤細胞的同時對人體本身也造成損傷。主要有惡心、嘔吐、腹瀉等消化道反應；皮疹、發(fā)熱等過敏反應；骨髓抑制；肝腎功能損傷；靜脈炎；心臟毒性等[11]。中醫(yī)認為化療藥物多為攻伐之品，易損傷患者先天之本、后天之本以及肝臟。五臟六腑功能受損失調(diào)，患者的免疫力亦會下降。“腎為先天之本”，“生髓”，精髓為血生成的主要物質(zhì)基礎之一，先天之本受損，則出現(xiàn)骨髓抑制。升白方、八珍湯、鯽魚升白湯、三膠護髓湯、六君子湯加減等諸多經(jīng)方、驗方對化療不良反應均有一定療效?！捌⑽笧楹筇熘尽保瑩p及脾胃，向全身輸布水谷精微受損，氣血生化無源，就會出現(xiàn)血虛癥狀如乏力、頭暈等。脾胃居中焦，脾胃受損，氣機升降失司，胃氣上逆，即出現(xiàn)惡心、嘔吐等胃腸道不良反應。肺與大腸相表里，肺臟受損，大腸的傳導及吸收水分的功能降低，會出現(xiàn)大便異常如腹瀉。楊兆宇等[12]運用扶正防毒湯治療晚期非小細胞肺癌患者化療不良反應，觀察82例，對照組及實驗組各41例，結(jié)果顯示實驗組能有效的降低患者骨髓抑制、惡心、嘔吐等不良反應。汪傳香等[13]研究146例Ⅳ期NSCLC患者，觀察組(65例)，對照組(81例)，對照組用GP方案化療一周期，同時阿扎司瓊第1～4天，觀察組在此基礎上加小半夏加苓桂術(shù)甘湯合香砂六君子湯加減，結(jié)果顯示觀察組較對照組嘔吐癥狀發(fā)生率減少(P<0.05)。吳瓊等[14]通過動物實驗探討黃芩湯對伊立替康所致遲發(fā)性腹瀉的影響，結(jié)果表明黃芩湯通過增加NO在腸中的含量、降低PCNA表達，降低了腸黏膜損傷的程度，而起到預防及治療遲發(fā)性腹瀉的作用，同時減少中粒細胞抑制的情況。

3.2增效在晚期NSCLC治療中，中西醫(yī)結(jié)合的綜合治療手段起著較大作用[15]。近年來屢見中醫(yī)藥結(jié)合西醫(yī)提高晚期非小細胞肺癌療效的臨床報道，也為晚期非小細胞肺癌的治療提供了有力的循證依據(jù)。李叢煌[16]研究觀察223例首治的中晚期非小細胞肺癌患者，分為中西醫(yī)結(jié)合隊列和西醫(yī)隊列，中西醫(yī)結(jié)合隊列根據(jù)情況使用中藥湯劑、中成藥、注射劑等中醫(yī)綜合治療方法同時結(jié)合必要的西醫(yī)治療，結(jié)果表明中西醫(yī)結(jié)合隊列在中位生存期、1年累計生存率、2年累計生存率方面較西醫(yī)隊列具有優(yōu)勢，同時指出放化療前、放化療時、放化療后應辨證運用相應的治則，具有中醫(yī)與西醫(yī)的辨證結(jié)合的特色。劉苓霜等[17]自擬益氣養(yǎng)陰解毒，并通過隨機對照試驗對60例晚期NSCLC進行研究，結(jié)果表明此方聯(lián)合化療對病灶控制更好，從而有更好的近期療效，同時能提高機體免疫力。

4中藥聯(lián)合靶向治療

晚期非小細胞肺癌患者根據(jù)驅(qū)動基因不同可選擇不同的一線治療方案[18]。目前循證依據(jù)較多的治療靶點是表皮生長因子受體(EGFR)和棘皮動物微管結(jié)合蛋白4與間變淋巴瘤激酶融合基因(EML4-ALK)。針對驅(qū)動基因不明的晚期非小細胞肺癌患者主要的靶向治療為化療配合單克隆抗體。目前治療肺癌的靶向藥物包括：小分子酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)如厄羅替尼、吉非替尼、阿法替尼以及埃克替尼；EML4-ALK融合基因抑制劑如克唑替尼；單克隆抗體如西妥昔單抗、貝伐單抗。晚期NSCLC患者中僅有一部分患者表現(xiàn)為EGFR基因突變，對EGFR-TKIs治療敏感[19]。EGFR-TKIs可用于EGFR突變的復發(fā)轉(zhuǎn)移肺癌患者的一線、二線、三線及維持治療，其療效及安全性較化療好[20]，在一定程度上實現(xiàn)了診療的個體化。但所有的患者幾乎都不可避免的出現(xiàn)耐藥。研究表明中藥可延長靶向藥物的耐藥時間、提高患者生存質(zhì)量、延長患者生存期、降低不良反應的發(fā)生率?？敌〖t等[21]回顧分析40例晚期肺腺癌患者，結(jié)果表明治療組(肺巖寧方加靶向藥)的中位疾病進展時間為9.5個月,對照組(單純靶向藥)為12個月,治療組明顯延緩耐藥時間。

靶向藥物的不良反應也不容忽視,其中最常見的主要是皮疹或皮膚干癢和腹瀉[22]，容易挫傷患者治療的積極性，擾亂最佳給藥方法，因而限制了其在國內(nèi)的推廣和應用。劉浩等[23]一項關(guān)于中成藥對100例晚期NSCLC影響的研究中分為治療組(參一膠囊+吉非替尼)與對照組(吉非替尼)，結(jié)論顯示治療組相關(guān)不良反應發(fā)生率較少。

5中藥聯(lián)合對癥支持治療

傳統(tǒng)化療藥物不良反應嚴重，患者治療時常常無法耐受脫發(fā)、惡心、嘔吐、骨髓抑制、肝功能、腎功能損害等毒副作用從而停止化療的繼續(xù)治療。肺癌患者中約一半以上為老年患者，NSCLC中老年患者比重亦較大[24]。因老年患者年老體弱，無法耐受化療或無法持續(xù)耐受多次化療。靶向治療安全性及較高，但對于肺鱗癌患者療效卻有限，且一些肺腺癌患者因無法耐受皮疹、腹瀉等不良反應和無法承擔昂貴的價格而放棄治療。也有一些病患因排斥和恐懼而無法接受化療。晚期肺癌患者常常有多種癥狀如咳嗽、咳痰、咯血、胸悶、胸痛、心悸，甚則呼吸困難、大咯血、腫瘤惡液質(zhì)、昏迷等，其次可能出現(xiàn)高凝狀態(tài)和神經(jīng)內(nèi)分泌改變引起的電解質(zhì)紊亂，導致頻繁嘔吐、心律失常，甚至暈厥、精神錯亂等。對于這些患者臨床上中西結(jié)合綜合治療效果更佳。陳翠萍[25]回顧性研究37例NSCLC患者，對照組僅西醫(yī)支持對癥治療，治療組再次基礎上輔以復方苦參，結(jié)果治療組有更高的臨床收益率及生活質(zhì)量。王云啟等[26]收集湖南省腫瘤醫(yī)院60例NSCLC病例，治療組(肺復康方+對癥支持治療)、對照組(最佳支持對癥治療)各30例，結(jié)果表明治療組的生活質(zhì)量較對照組有所提高。

臨床實踐及諸多文獻證明，中藥參與晚期非小細胞肺癌的綜合治療手段得到越來越多的臨床工作者認同。中醫(yī)藥結(jié)合能起到良好的減毒增效、延緩耐藥的作用，也提高了患者的依從性，加速患者體質(zhì)恢復、提高患者生活質(zhì)量、延長疾病進展時間。雖然無法完全治愈晚期肺癌，但隨著中西醫(yī)的不斷發(fā)展，臨床工作者的不斷努力，必會取得更好的臨床療效。

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Integration of traditional Chinese and western medicine for the treatment of advanced non-small cell lung cancer

XIA Fan1,LI Ping2,ZHANG Mei2

(1.TheFirstAffiliatedHospitalofAnhuiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Hefei,Anhui230038,China;2.AnhuiProvincialHospital,Hefei,Anhui230001,China)

Abstract:There is a great development in the medical treatment of non-small cell lung cancer recently. Chemotherapy,molecular targeted therapy,measures to treat TKI therapy resistant cases,and immune therapy all play irreplaceable roles in the treatment of advanced non-small cell lung cancer. However,there are still some deficiencies including side effects and drug resistance of chemotherapy and targeted therapy as well as low 5-year survival rate. Therefore,integration of traditional Chinese and western medicine plays an important role in improving the life quality and prolonging patients’ life. This paper reviews the status quo of the currentintegrative treatment of advanced non-small cell lung cancer.

Key words:advanced non-small cell lung cancer;integration of traditional Chinese and western medicine;drug therapy;status quo

(收稿日期：2015-10-11，修回日期：2015-12-08)

通信作者：李平，男，主任醫(yī)師，博士生導師，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合腫瘤，E-mail:liping64@sina.com

作者簡介：夏凡，女，碩士研究生

基金項目：國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)腫瘤學重點學科經(jīng)費資助項目(國中醫(yī)藥發(fā)[2009]30號)

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.03.055