西黃丸抗腫瘤作用的研究現(xiàn)狀△

徐秋萍　胡文靜　劉寶瑞#南京中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院，南京0008南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院腫瘤中心，南京大學(xué)臨床腫瘤研究所，南京0008

西黃丸抗腫瘤作用的研究現(xiàn)狀△

徐秋萍1胡文靜2劉寶瑞2#1
南京中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院，南京210008
南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院腫瘤中心，南京大學(xué)臨床腫瘤研究所，南京210008

西黃丸為抗腫瘤治療的經(jīng)典中藥方劑。近十年，該藥的抗腫瘤機制及臨床應(yīng)用得到了廣泛的研究，本文就西黃丸抗腫瘤作用的機制及臨床研究進(jìn)行綜述，并且對此研究存在的不足提出了自己的見解，以便為該藥的進(jìn)一步研究及應(yīng)用提供參考。

西黃丸；抗腫瘤；機制

西黃丸，又名犀黃丸，出自于清代名醫(yī)王洪緒所著的《外科全生集》卷四。該藥由牛黃、麝香、乳香（醋制）和沒藥（醋制）組成，具有清熱解毒、活血化瘀、消腫止痛等作用，為外科治療“乳巖”等病而設(shè)。現(xiàn)代臨床常用于乳腺癌、肝癌、肺癌、腸癌、淋巴瘤、白血病等疾病的輔助治療，以改善臨床癥狀，提高生活質(zhì)量?，F(xiàn)代劑型還包括膠囊、滴丸等。本文對近10年西黃丸復(fù)方的抗腫瘤研究進(jìn)行歸納整理，具體內(nèi)容如下。

1　組方藥材研究

現(xiàn)代藥理已經(jīng)證實西黃丸的組方藥材中含有豐富的抗腫瘤成分。方中牛黃為君藥，吳志遠(yuǎn)等[1]研究報道，人工牛黃單用或與環(huán)磷酰胺合用均具有抑制小鼠乳腺癌細(xì)胞肺轉(zhuǎn)移的潛在作用，并與環(huán)磷酰胺有一定協(xié)同作用。劉化俠等[2]研究發(fā)現(xiàn)酶育牛黃（CBCG）在小鼠體內(nèi)、體外對肉瘤S180均有顯著的抑制作用，且免疫器官指數(shù)均有所提高，結(jié)果顯示CBCG具有較好的免疫調(diào)節(jié)作用。劉佳琪等[3]證實體外培育牛黃可顯著改善晚期肝細(xì)胞癌（HCC）患者的生活質(zhì)量，顯著提高患者血清白細(xì)胞介素-2（IL-2）水平，降低血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平，其機制可能與提高機體免疫力，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡有關(guān)。麝香為臣藥，馬偉等[4]研究發(fā)現(xiàn)，麝香提取物可抑制體外培養(yǎng)肺腺癌細(xì)胞GLC-82的增殖，且存在時間和劑量依賴性。麝香酮是麝香的重要組成部分，劉永惠等[5]研究顯示，麝香酮可通過降低荷瘤小鼠VEGF的表達(dá)，顯著抑制乳腺癌的生長。乳香、沒藥共為佐藥，是臨床常用的藥對，肖娟等[6]研究表明，乳香揮發(fā)油能抑制肝癌細(xì)胞株SMMC-7721的增殖，并可能通過上調(diào)線粒體內(nèi)Bax/Bcl-2的表達(dá)比例誘導(dǎo)SMMC-7721細(xì)胞的凋亡，而且其誘導(dǎo)的凋亡具有細(xì)胞周期依賴性。沒藥對C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞、A2708細(xì)胞、SK-OV-3細(xì)胞、shikawa細(xì)胞和A2708細(xì)胞等均表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性。沒藥作為組方中的重要成分之一，其提取物β-欖香烯可通過激活p38 MAPK信號通路表現(xiàn)出對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的抗增殖作用[7]。

2　復(fù)方研究

2.1抗腫瘤機制研究

2.1.1抑制細(xì)胞增殖腫瘤細(xì)胞增殖是腫瘤生長、轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)，抑制腫瘤細(xì)胞增殖是抗腫瘤治療的重要方法之一。金沈銳等[8]研究顯示，西黃丸浸出液對人乳腺癌細(xì)胞株MDA-MB-231、肝癌細(xì)胞株SMMC-7721、膀胱癌細(xì)胞株T24、早幼粒細(xì)胞白血病細(xì)胞株HL-60、肺腺癌細(xì)胞株A549均有明顯的細(xì)胞增殖抑制作用，并呈劑量依賴關(guān)系。其中以MDA-MB-231、SMMC-7721最為敏感，IC50分別為193.61 μl/ml、234.03 μl/ml。多玥荷等[9]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)西黃丸可通過抑制人結(jié)腸癌荷瘤裸鼠腫瘤中ERK/MAPK信號通路，降低結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖能力，延緩腫瘤的形成并抑制腫瘤生長。

2.1.2誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡腫瘤細(xì)胞的凋亡與凋亡誘導(dǎo)基因和抑制基因等密切相關(guān)。Bcl-2基因是具有抑制凋亡作用的原癌基因，多個研究團(tuán)隊在體內(nèi)外實驗中均發(fā)現(xiàn)西黃丸可以抑制Bcl-2蛋白表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[10]。此外，李莉芳等[11]研究發(fā)現(xiàn)西黃丸含藥血清可通過升高細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+濃度，下調(diào)c-Myc蛋白表達(dá)，同時上調(diào)p53蛋白表達(dá)，來發(fā)揮誘導(dǎo)肝癌Bel-7402細(xì)胞凋亡的作用，且存在濃度和時間依賴性。陳筱婷等[12]發(fā)現(xiàn)西黃丸含藥血清可增加人結(jié)直腸癌SW480細(xì)胞Bax蛋白表達(dá)，從而降低SW480的細(xì)胞活力并增加細(xì)胞凋亡率，其機制可能與以線粒體為核心的凋亡途徑有關(guān)。

2.1.3干擾細(xì)胞周期金沈銳等[13]發(fā)現(xiàn)將西黃丸浸提液加入人肝癌SMMC-7721細(xì)胞培養(yǎng)基中，共培養(yǎng)72 h后，G0/G1期細(xì)胞比例顯著降低，G2/M期比例增多，且在移植性人宮頸癌U14荷瘤小鼠模型中也得出了一致的結(jié)論。研究提示，西黃丸可將腫瘤細(xì)胞阻滯在G2/M期發(fā)揮抑瘤效應(yīng)。此外，西黃丸對腫瘤干細(xì)胞也有一定的抑制作用。肖樺等[14]通過不同劑量的西黃丸干預(yù)肺癌干細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)西黃丸可通過抑制Wnt信號通路中關(guān)鍵蛋白Cyclin D1、β-catenin的表達(dá)，阻止肺癌干細(xì)胞從G1期向S期轉(zhuǎn)化，抑制肺癌干細(xì)胞增殖及克隆形成，從而達(dá)到抑制肺癌細(xì)胞增殖的治療作用。上述兩項研究表明，西黃丸并非將細(xì)胞阻滯在同一時期，推測可能與細(xì)胞種類不同，以及腫瘤干細(xì)胞的特殊性有關(guān)，此結(jié)論還需進(jìn)一步實驗驗證。

2.1.4抑制血管生成新生血管是腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移的物質(zhì)基礎(chǔ)。因此，抑制腫瘤血管生成是抗腫瘤藥物的重要靶標(biāo)。王思鋒等[15]研究顯示，西黃丸甲醇浸提液中，斑馬魚胚胎體節(jié)間血管生長被顯著抑制，據(jù)此作者又進(jìn)一步拆方研究了其成分對血管生成的影響[16]，結(jié)果顯示，人工牛黃、乳香提取物均具有明顯的抑制血管生成作用，其中乳香甲醇提取物對斑馬魚胚胎Ⅳ生成的抑制率達(dá)到了37%，提示乳香與人工牛黃可能是西黃丸中具有抑制血管生成作用的主要藥味。金沈銳等[17]則發(fā)現(xiàn)西黃丸浸提液可顯著降低肝癌細(xì)胞SMMC-7721分泌的VEGF水平，其抑制腫瘤新生微血管形成的作用可能是通過這一途徑實現(xiàn)的。

2.1.5抑制基質(zhì)蛋白酶水平孫莉娜等[18]研究顯示，西黃丸含藥血清可顯著降低體外培養(yǎng)的大腸癌LoVo細(xì)胞中MMP-2和MMP-9蛋白表達(dá)水平。金沈銳等[17]在肝癌SMMC-7721細(xì)胞中得出了一致的結(jié)論。此結(jié)論提示，西黃丸可通過抑制腫瘤細(xì)胞MMP的分泌，以阻止腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移。

2.1.6抗腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移陳筱婷等[19]研究發(fā)現(xiàn)，西黃丸含藥血清可抑制人結(jié)腸癌細(xì)胞SW480的體外侵襲及遷移，并影響上皮-間皮轉(zhuǎn)化（EMT）相關(guān)基因E-cadherin，PARP-1，Vimentin和Snail的mRNA表達(dá)，其機制可能與ERK/MAPK信號通路有關(guān)，為西黃丸抑制結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移提供了科學(xué)證據(jù)。此外，王邈等[20]利用高轉(zhuǎn)移性人結(jié)直腸癌細(xì)胞株LoVo研究發(fā)現(xiàn)，西黃丸可通過調(diào)節(jié)ZEB1-SCRIB環(huán)路來修復(fù)上皮表型和頂端連接復(fù)合物（AJC），這可能是西黃丸抗腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的機制之一。

2.1.7調(diào)節(jié)免疫功能機體的免疫功能在腫瘤發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移、消退中占有重要地位。王俊香等[21]研究顯示，西黃軟膠囊對S180肉瘤小鼠具有明顯的抑瘤作用，且增加荷瘤小鼠的脾指數(shù)、胸腺指數(shù)，顯著提高CD4+與CD8+T細(xì)胞數(shù)目，升高CD4+/CD8+的比值。王志宏等[22]在H22荷瘤小鼠移植瘤模型中得出了一致的結(jié)論，并發(fā)現(xiàn)西黃丸滴丸能顯著增加血清TNF-α、IL-1、IFN-γ的含量。結(jié)論提示，西黃軟膠囊可能是通過增強荷瘤小鼠的免疫功能來實現(xiàn)其抗腫瘤作用的。楊偉等[23]還發(fā)現(xiàn)西黃丸可顯著降低W256乳腺癌細(xì)胞建立的荷瘤大鼠外周血中抑制性因子IL-6、IL-10、TGF-β的水平，增強免疫清除功能，同時減少形成免疫抑制微環(huán)境的相關(guān)炎性因子，呈現(xiàn)出逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫逃逸的趨勢。王一堯等[24]研究發(fā)現(xiàn)，西黃丸可抑制4T1乳腺癌細(xì)胞荷瘤小鼠機體VEGF、MMP-9的含量，阻礙血管生成，同時抑制荷瘤小鼠腫瘤組織中免疫抑制性細(xì)胞MDSC及脾臟Treg的表達(dá)，改善腫瘤遷移微環(huán)境。

2.2臨床疾病研究

西黃丸出自于《外科全生集》，為外科治療“乳巖”等病而設(shè)，但現(xiàn)代臨床上已廣泛應(yīng)用于多種惡性腫瘤的治療。

2.2.1食管癌爨國慶等[25]對20例無法手術(shù)的食管癌患者采用西黃丸聯(lián)合5-Fu治療，結(jié)果顯示，相較于單純化療組，聯(lián)合用藥后患者半年、1年、2年的生存率分別達(dá)到了75%、60%、45%，生存率顯著提高，生活質(zhì)量也得到改善。程志強等[26]用奈達(dá)鉑（NDP）+5-Fu+CF化療治療晚期食管癌患者35例，并于化療同日給予患者口服西黃丸，結(jié)果顯示，近期療效及血液學(xué)毒性組間比較無顯著性差異，但聯(lián)合口服西黃丸組患者生活質(zhì)量提高程度、部分癥狀緩解率明顯優(yōu)于單純化療組。

2.2.2肺癌肖瑯等[27]采用放射性粒子植入和小劑量化療治療60例中晚期肺癌患者，治療組加用西黃膠囊。結(jié)果表明，兩組有效率（CR+PR）分別為80.0%和46.7%，具有顯著性差異。此外，兩組在癥狀改善率、不良反應(yīng)發(fā)生率、卡氏評分提高等方面均有顯著性差異。郭卉等[28]報道了西黃丸聯(lián)合長春瑞濱+順鉑治療中晚期非小細(xì)胞肺癌患者60例的相關(guān)研究，結(jié)果顯示，西黃丸聯(lián)合化療組有效率40%，臨床受益率46.67%，中位生存期11個月，疾病進(jìn)展時間6.8個月，1年生存期為50.00%，2年生存期為26.67%，均顯著優(yōu)于單純化療組。

2.2.3乳腺癌金娟等[29]采用西黃丸聯(lián)合CEF化療治療乳腺癌患者30例，另設(shè)30例單純化療為對照組。結(jié)果顯示，化療聯(lián)合口服西黃丸不僅顯著提高了總有效率（治療組：90.0%，對照組：63.3%），而且明顯增加了患者CD4+及CD8+T淋巴細(xì)胞比例，改善了患者的免疫功能，而單純化療組患者治療前后外周血CD4+及CD8+T淋巴細(xì)胞比例無明顯改變。周和超等[30]發(fā)現(xiàn)西黃膠囊協(xié)同放療治療乳腺癌術(shù)后患者，治療后患者血清T細(xì)胞亞群水平顯著提高，與單純放療組治療后比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，提示西黃膠囊可能具有放療協(xié)同作用，從而提高乳腺癌術(shù)后放療患者的免疫功能水平。

2.2.4肝癌劉博等[31]觀察了西黃丸聯(lián)合順鉑介入化療對中晚期原發(fā)性肝癌的治療效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，西黃丸聯(lián)合化療組臨床受益率42.50%，中位生存期9個月，疾病進(jìn)展時間5.4個月，1年生存期為45.00%，療效優(yōu)于單純化療組，且提高了患者的生存質(zhì)量。張中建[32]選擇了28例無法手術(shù)治療，或治療后復(fù)發(fā)的晚期肝癌患者，所有患者均有不同程度的肝區(qū)疼痛、肝大，或者伴隨惡心嘔吐、發(fā)熱、食欲缺乏、腹痛等癥狀，給予患者聯(lián)合西黃丸對癥支持治療后結(jié)果顯示，患者發(fā)熱、嘔吐、腹痛等癥狀明顯好轉(zhuǎn)，肝功能也得到了明顯改善，體現(xiàn)了中醫(yī)藥在治療晚期原發(fā)性肝癌方面的獨特優(yōu)勢。

2.2.5胃癌劉帆等[33]觀察扶正消瘤湯送服西黃膠囊對胃癌化療的增效減毒作用。實驗納入了52例患者，隨機分為試驗組和對照組，兩組均采用FAM（5-氟尿嘧啶、阿霉素、絲裂霉素）方案，其中試驗組同時加用自擬中藥扶正消瘤湯（協(xié)定方）送服西黃膠囊。結(jié)果表明，試驗組在近期療效、患者生存質(zhì)量、血象、免疫球蛋白、T細(xì)胞亞群水平及肝腎功能方面均顯著優(yōu)于對照組，實現(xiàn)了對胃癌化療的增效減毒作用。

2.2.6大腸癌李累等[34]發(fā)現(xiàn)使用西黃丸治療后，晚期大腸癌患者纖維蛋白原（Fib）水平顯著降低，提示西黃丸對于改善晚期大腸癌患者的預(yù)后具有一定意義。張曉玲等[35]觀察了XELOX方案聯(lián)合西黃膠囊輔助治療結(jié)腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的療效，結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組有效率明顯高于對照組，患者血清CEA、CA199水平均低于單獨化療組，表明西黃膠囊對結(jié)腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移具有輔助治療作用。此外，兩組治療后患者血清IL-17和IL-6水平均降低，但聯(lián)合用藥組較單獨化療組降低更明顯，提示西黃膠囊輔助化療治療結(jié)腸癌可以降低患者外周血IL-17和IL-6水平，有效調(diào)節(jié)機體免疫功能。

2.2.7胰腺癌張瑩等[36]采用西黃丸聯(lián)合吉西他濱治療中晚期胰腺癌患者，2個周期治療結(jié)束后，觀察發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥組臨床受益率優(yōu)于單純化療組，兩組在降低血清CA19-9水平、提高卡氏評分、癥狀改善率、白細(xì)胞減少方面均有顯著性差異。

2.2.8淋巴瘤、白血病王留晏等[37]報道了西黃丸聯(lián)合CHOP方案治療非霍奇金淋巴瘤患者30例，另設(shè)單純化療組30例。兩組于治療4個周期后進(jìn)行療效評定，并追蹤隨訪患者3年后生存狀況。結(jié)果顯示，從近期療效看，聯(lián)合用藥組的有效率和穩(wěn)定率、卡氏評分均高于單純化療組；從長期生存狀況看，聯(lián)合用藥組3年生存率明顯高于單純化療組（聯(lián)合用藥組：92%，單純化療組：78%）。王茂生等[38]報道了西黃丸聯(lián)合IL-2治療難治性白血病自體造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)患者1例，結(jié)果顯示，聯(lián)合治療增強了細(xì)胞免疫，且用藥期間患者未見明顯不良反應(yīng)，其安全性、耐受性均較好。

2.2.9其他西黃丸在疼痛等腫瘤伴隨癥狀的輔助治療中也發(fā)揮了重要作用。張傳雷等[39]采用西黃膠囊聯(lián)合鹽酸羥考酮緩釋片治療癌性疼痛，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合給予西黃膠囊可顯著提高總有效率，改善臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量。楊軍華等[40]觀察西黃膠囊聯(lián)合硫酸嗎啡緩釋片對中晚期胰腺癌患者的鎮(zhèn)痛效果，也得到了一致的結(jié)論。

3　展望

西黃丸是抗腫瘤經(jīng)典名方之一，歷史悠久?，F(xiàn)代藥理研究表明，西黃丸可通過多種機制產(chǎn)生抗腫瘤作用，如干擾腫瘤細(xì)胞周期、抗新生血管生成、抑制基質(zhì)蛋白酶水平、提高機體免疫功能等。在臨床上單獨或聯(lián)合放化療治療多種腫瘤具有較好的療效。但筆者總結(jié)發(fā)現(xiàn)，近年對西黃丸的實驗研究中相關(guān)體內(nèi)研究較少，體外研究雖較多，但多數(shù)集中在某種可能抗腫瘤機制的單一研究，缺乏對其機制的系統(tǒng)研究，同時缺少分子通路水平的抗腫瘤機制的深入探討。臨床研究方面，多以散在的經(jīng)驗報道或個案總結(jié)為主，缺乏根據(jù)盲法、隨機等原則設(shè)計的規(guī)范臨床研究資料，且多數(shù)是與放化療的聯(lián)合應(yīng)用，單獨應(yīng)用的文獻(xiàn)較少。據(jù)此，對西黃丸的作用機制及臨床應(yīng)用有待進(jìn)一步研究，以便為臨床抗腫瘤治療提供更大的幫助。

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R730.52

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.01.100

國家自然科學(xué)基金國際合作重大項目（81220108023）；國家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金（81401969）

（corresponding author），郵箱：baoruiliu@nju.edu.cn

2015-09-01）