視網(wǎng)膜靜脈阻塞治療新進(jìn)展

楊瑞芳，杜紅艷

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·文獻(xiàn)綜述·

視網(wǎng)膜靜脈阻塞治療新進(jìn)展

楊瑞芳1，杜紅艷2

視網(wǎng)膜靜脈阻塞是繼糖尿病性視網(wǎng)膜病變之后第二個常見的視網(wǎng)膜血管性疾病，它的病因和發(fā)病機(jī)制目前仍不十分清楚，黃斑水腫和視網(wǎng)膜缺血是患者視力下降的主要原因。本文從藥物、激光和手術(shù)方面闡述了視網(wǎng)膜靜脈阻塞的治療近況，并提出了視網(wǎng)膜靜脈阻塞未來治療的展望。

視網(wǎng)膜靜脈阻塞；黃斑水腫；抗血管內(nèi)皮生長因子；激光光凝；手術(shù)

引用：楊瑞芳，杜紅艷.視網(wǎng)膜靜脈阻塞治療新進(jìn)展.國際眼科雜志2016;16(9):1655-1660

0引言

視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)分為視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)和視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)，在視網(wǎng)膜血管性疾病中位居第二，僅次于糖尿病性視網(wǎng)膜病變。引起視網(wǎng)膜靜脈阻塞的原因有以下三方面：(1)血管外的壓迫：多見于視網(wǎng)膜動靜脈交叉處的動脈硬化壓迫同一動靜脈鞘內(nèi)的視網(wǎng)膜靜脈，最終導(dǎo)致靜脈阻塞；(2)靜脈血流淤滯：多見于視網(wǎng)膜動脈灌注壓不足或眼壓增高及血液粘滯度增高的患者，常發(fā)生于頸動脈供血不足、大量失血、低眼壓、青光眼、紅細(xì)胞增多癥、糖尿病、高血脂等病；(3)靜脈血管內(nèi)壁的損害：常由于視網(wǎng)膜血管所致，因此多見于年輕人及糖尿病患者；另外還有學(xué)者認(rèn)為血液因子異常也對RVO發(fā)病有關(guān)；但RVO具體的病因和發(fā)病機(jī)制仍不十分清楚。高血壓病、糖尿病、動脈粥樣硬化的人群是RVO的危險因素。研究認(rèn)為[1-2]視網(wǎng)膜靜脈阻塞后，靜脈受阻產(chǎn)生毛細(xì)血管無灌注和組織缺血,一些細(xì)胞因子(如血管內(nèi)皮生長因子，vascular endothelial growth factor，VEGF)表達(dá)增加，血-視網(wǎng)膜屏障被破壞，血管滲透性增加，從而導(dǎo)致黃斑水腫(macular edema,ME)。黃斑水腫和視網(wǎng)膜缺血是患者視力下降的主要原因。對于視網(wǎng)膜靜脈阻塞的治療，目前仍無特效的治療方法，主要是病因治療和對癥治療，盡量延緩視力下降，保護(hù)視功能。對患有基礎(chǔ)疾病如高血壓、高血糖、高血脂、高血液黏滯度的，首先應(yīng)控制血壓、血糖、血脂，降低血液黏度，在此基礎(chǔ)上給予對癥治療如促進(jìn)血栓溶解、促進(jìn)組織水腫的吸收等。本文總結(jié)了近年來臨床上治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞的方法。

1藥物治療

1.1抗VEGF藥物

1.1.1雷珠單抗雷珠單抗(ranibizumab)是一種重組化抗VEGF的單克隆抗體片段，2006-06美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)用于眼科臨床，于2010年通過FDA的批準(zhǔn)，用于治療RVO導(dǎo)致的ME。其分子量較小，能較好地穿透視網(wǎng)膜，玻璃體內(nèi)的生物利用度可達(dá)50%～60%，其整體安全性、有效性和給藥方式已在治療年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration, ARMD)的大量臨床和實(shí)驗(yàn)研究中被證實(shí)。Ranibizumab靶向抑制人血管內(nèi)皮生長因子A(VEGF-A)，它與VEGF-A亞型(即VEGF110、VEGF121和VEGF165)以較高的親和力結(jié)合，從而抑制VEGF-A與其受體VEGF-1和VEGF-2的結(jié)合。這樣就可以拮抗VEGF促血管內(nèi)皮增殖作用，抑制血管生成，降低血管通透性，從而使黃斑水腫患者視網(wǎng)膜內(nèi)滲液釋放減少，并促進(jìn)其吸收，達(dá)到消除水腫，減輕癥狀。雷珠單抗玻璃體腔注射常用劑量為：0.5mg/0.05mL，每月一次，連續(xù)3mo，3mo后按需給藥。Brynskov等[3]對BRVO患者57例，CRVO患者49例，行玻璃體腔注射雷珠單抗0.5mg，每月一次，連續(xù)3mo，第3次注射后隨訪1～2mo，如果視力和光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography, OCT)檢查有改善，但黃斑水腫未完全消退，可繼續(xù)玻璃體腔注射雷珠單抗1～3mo，如果視力沒變化或視力下降，或OCT檢查無改善，則不再行玻璃體腔注射雷珠單抗。對于BRVO患者，玻璃體腔注藥效果不滿意，可輔助激光光凝。CRVO患者視網(wǎng)膜有新生血管形成，可行全視網(wǎng)膜光凝。106例中有74例隨訪至少9mo，并納入12mo的統(tǒng)計分析，結(jié)果顯示BRVO患者視力平均改善11.6個ETDRS字母，CRVO患者視力平均改善1.8個ETDRS字母，BRVO患者中26.3%獲得≥15個ETDRS字母，CRVO患者為8.3%；中心凹視網(wǎng)膜厚度下降：BRVO患者為248μm，CRVO患者為222μm。Tan等[4]對BRVO患者治療組15例，接受玻璃體腔注射雷珠單抗0.5mg，每月1次，6次后根據(jù)情況按需給藥，對照組21例接受假注射，每月1次，6次后根據(jù)情況按需假注射，兩組患者在13、25wk根據(jù)激光治療標(biāo)準(zhǔn)的行格柵樣光凝，隨訪1a，結(jié)果顯示：平均BCVA(best-corrected visual acuity)變化：治療組提高12.5個ETDRS字母，對照組1.6個ETDRS字母；黃斑中心凹厚度減少：治療組361.7μm，對照組175.6μm；在13、25wk接受激光治療人數(shù)比例：治療組分別為6.7%、8.3%，對照分別為68.4%、50%。該研究表明，玻璃體腔注射雷珠單抗治療BRVO繼發(fā)ME在改善視力和減輕黃斑水腫優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)的格柵樣光凝。

1.1.2貝伐單抗貝伐單抗(bevacizumab)于2004-02獲得美國FDA批準(zhǔn)用于治療晚期結(jié)-直腸癌，目前還未批準(zhǔn)用于眼科臨床，是針對VEGF人工合成的一種重組人源化IgG1單克隆抗體，能夠特異性地結(jié)合VEGF，阻斷VEGF與其受體的相互作用，使VEGF不能發(fā)揮促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、血管滲漏和新生血管形成的作用，成為治療ME的藥物。Wang等[5]回顧性研究了CRVO繼發(fā)黃斑水腫60眼行玻璃體腔注射貝伐單抗(1.25mg/0.05mL,注射至少一次)，隨訪3mo，研究結(jié)果顯示，玻璃體腔注射貝伐單抗可以顯著改善CRVO患者的視力和黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度，隨訪期間未見眼部及全身不良反應(yīng)。

1.1.3阿柏西普阿柏西普(aflibercept)于2011-11獲得美國FDA批準(zhǔn)用于濕性ARMD,于2012-09獲得美國FDA批準(zhǔn)用于CRVO，2015年在歐盟獲批用于BRVO繼發(fā)黃斑水腫的治療。阿柏西普是一種重組人融合蛋白，是人VEGF受體VEGF-1和VEGF-2的細(xì)胞外區(qū)域部分與人免疫球蛋白G的Fc片段結(jié)合體，除了能有效結(jié)合、阻止VEGF-A，還可與VEGF-B和PDGF的所有亞型相結(jié)合并阻斷其活性，是繼雷珠單抗、貝伐單抗之后的新一代抗VEGF藥物,比雷珠單抗和貝伐單抗更有親和力，尤其抗VEGF-A作用時間長,可減少新生血管形成,降低血管通透性。阿柏西普最常見的不良反應(yīng)是結(jié)膜下出血、眼痛、白內(nèi)障、玻璃體脫離、玻璃體漂浮物及眼內(nèi)壓增加。Campochiaro等[6]做了一項24wk的VIBRANT(雙盲、設(shè)對照、隨機(jī)的Ⅲ期試驗(yàn))研究，分析了玻璃體腔注射aflibercept治療BRVO繼發(fā)ME的有效性和安全性，治療組91例，每4wk玻璃體腔注射aflibercept 2mg,共20wk，對照組92例，行激光光凝治療，12wk后按需治療，對比分析24wk后兩組的獲得≥15 ETDRS字母的百分比和BCVA和CRT(central retinal thickness)的平均變化量。結(jié)果顯示，治療組獲得≥15 ETDRS字母的百分比為52.7%，而對照組為26.7%，治療組BCVA平均改善為17.0 ETDRS字母，而對照組為6.9 ETDRS字母，治療組CRT平均減少280.5μm，而對照組128.0μm。研究期間，治療組有1例發(fā)生了白內(nèi)障，無眼內(nèi)炎發(fā)生，治療組非眼部的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率為8.8%，而對照組9.8%，該研究表明，玻璃體腔注射aflibercept治療BRVO繼發(fā)ME較激光光凝有效安全。Ogura等[7]做了一項隨機(jī)、雙盲的3期臨床試驗(yàn)，評價了玻璃體腔注射aflibercept治療CRVO繼發(fā)ME的療效，隨機(jī)分為兩組，治療組106例接受玻璃體腔注射aflibercept 2mg,每4wk 1次，直到20wk，從24wk到48wk，4wk隨訪一次，根據(jù)情況按需給藥;假注射組71例，4wk假注射一次，直到20wk，從24wk到48wk，4wk隨訪一次，接受假注射，從52wk到76wk，8wk隨訪一次，兩組患者按需行玻璃體腔注射aflibercept。結(jié)果顯示，24wk時治療組患者獲得≥15個字母的百分比為60.2%，而假注射組為22.1%(P<0.001)，52wk時分別為60.2%、32.4%(P<0.001)，76wk時分別為57.3%、29.4%(P<0.001)。視網(wǎng)膜中央厚度平均減少:24wk治療組448.6μm，假注射組169.3μm(P<0.001)，52wk分別為423.5、219.3μm(P<0.001)，76wk分別為389.4、306.4μm(P=0.1122)。該研究表明，CRVO繼發(fā)ME患者每月一次玻璃體腔注射aflibercept，在24wk時，視力和解剖結(jié)果的恢復(fù)最好，且早期玻璃體腔注射aflibercept更有好處。目前在國內(nèi)尚無阿柏西普用于臨床的報道。

1.1.4康柏西普康柏西普(conbercept)眼用注射液于2013-12-04由我國食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)用于治療濕性AMD,它是應(yīng)用生物工程技術(shù)生產(chǎn)的重組融合蛋白，核心區(qū)域由人VEGF受體(VEGFR)1中的免疫球蛋白樣區(qū)域2和VEGFR2中的免疫球蛋白樣區(qū)域3、4與人免疫球蛋白Fc片段經(jīng)融合而成，是全人源化氨基酸序列，能競爭性地抑制VEGF與受體結(jié)合并阻止VEGF家族受體的激活，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖及血管新生。它可以阻斷VEGF-A所有亞型、VEGF-B及胎盤生長因子，可完全穿透視網(wǎng)膜，具有多靶點(diǎn)、親和力強(qiáng)、作用時間長等特點(diǎn)。目前康柏西普治療RVO繼發(fā)ME的參考文獻(xiàn)較少。邢凱等[8]對38眼BRVO繼發(fā)ME行玻璃體腔注射康柏西普,術(shù)后1mo最小分辨率視力(VA)對數(shù)由術(shù)前0.59±0.21改善為0.35±0.21(P<0.01),3mo后為0.30±0.14(P<0.05)，1mo后視網(wǎng)膜黃斑中心凹厚度從術(shù)前572±134μm下降為212±97μm(P<0.05)。治療后1mo內(nèi)僅5例(15.15%)發(fā)生眼壓一過性眼壓增高，未見其他明顯眼部不良事件。

1.1.5哌加他尼鈉哌加他尼鈉(pegaptanib)是一種人工合成的選擇性的抗VEGF藥物，能特定地選擇VEGF-A亞型中的VEGF-A 165，與之結(jié)合抑制其活性，從而降低病變血管的滲透性減少滲漏，并可以抑制新生血管的形成。于2004-12被美國FDA批準(zhǔn)用于治療老年性黃斑變性。Wroblewski等[9-10]認(rèn)為玻璃體腔注射哌加他尼鈉可以提高視力、減輕黃斑水腫，除了BRVO患者中1眼出現(xiàn)視網(wǎng)膜脫離外，余未見其他眼部及全身并發(fā)癥。Udaondo等[11]研究了玻璃體腔注射哌加他尼鈉治療5例經(jīng)玻璃體腔注射TA或者貝伐單抗療效欠佳的難治性BRVO繼發(fā)ME患者，經(jīng)過3mo的隨訪，認(rèn)為玻璃體腔注射哌加他尼鈉治療BRVO繼發(fā)ME是安全有效的。因哌加他尼鈉只能選擇性地作用于VEGF-A 165,隨著新一代的抗VEGF藥物的出現(xiàn)而逐步被取代。

1.2糖皮質(zhì)激素

1.2.1曲安奈德20世紀(jì)90年代曲安奈德(triamcinolone acetonide，TA)開始試驗(yàn)性進(jìn)入眼科臨床使用，它可以減輕炎癥反應(yīng)，抑制增生性視網(wǎng)膜病變的發(fā)生和減少眼內(nèi)新生血管的形成。曲安奈德作為一種長效的類固醇激素，玻璃體腔注射后，通過阻滯花生四烯酸生成途徑，下調(diào)VEGF的表達(dá),因而可以降低血管通透性,穩(wěn)定血-視網(wǎng)膜屏障,減輕黃斑水腫。目前TA的應(yīng)用方法主要有玻璃體腔注射、球后注射和Tenon’s注射,玻璃體腔注射TA直接作用于病灶，起效快，但同時也有眼內(nèi)壓升高、白內(nèi)障、眼內(nèi)炎等并發(fā)癥的發(fā)生，相比玻璃體腔注射TA,球后注射和后Tenon’s注射并發(fā)癥較少，費(fèi)用較低，患者易于接受，但療效也較前者稍差。梁婧等[12]對23例RVO繼發(fā)ME患者行玻璃體腔注射TA(0.1mL/4mg),術(shù)后3mo發(fā)現(xiàn)，視力提高2行或以上12眼(52.17%)，視力波動在1行以內(nèi)8眼(30.43%)，視力無變化3眼(13.04%)；黃斑水腫減退、滲漏消失8眼(34.78%)，黃斑水腫減輕、滲漏明顯減少13眼(56.52%)，黃斑水腫、滲漏不變2眼(8.7%)；有1眼術(shù)后第1d出現(xiàn)了眼壓增高，用降眼壓藥物控制正常后無復(fù)發(fā)，1眼術(shù)后第1d出現(xiàn)了假性前房積膿，觀察1wk后積膿消失。本研究表明，玻璃體腔內(nèi)注射TA治療RVO繼發(fā)黃斑水腫是一種有效且安全可行的方法。李宇軍等[13]對30例30眼CRV0繼發(fā)的嚴(yán)重ME患者行玻璃體腔注射TA(0.1mL/4mg)，平均隨訪9mo，30眼中有22眼(73%)視力提高，3眼(10%)視力不變，2眼(7%)繼發(fā)性青光眼，2眼(7%)并發(fā)性白內(nèi)障，1眼(3%)視網(wǎng)膜脫離，本研究表明，玻璃體腔注射TA可以在短期內(nèi)有效地治療CRVO繼發(fā)的ME，但其并發(fā)癥不容忽視。陳智敏等[14]對50例60眼RVO繼發(fā)嚴(yán)重黃斑水腫行玻璃體腔注射TA(0.1mL/4mg)，隨訪6mo，發(fā)現(xiàn)所有患者治療后的LogMAR值均明顯小于治療前(P<0.05)，其中于治療后1mo的視力最好，之后視力又開始有所下降，治療后的CMT值均明顯小于治療前(P<0.05)，其中在治療后的2mo CMT值最小，之后又有所增加,術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)11例(22.0%)，其中術(shù)后1mo時復(fù)發(fā)3例，在術(shù)后3～6mo時復(fù)發(fā)8例，經(jīng)重復(fù)治療后療效顯著,50例患者中術(shù)后出現(xiàn)眼壓升高3例(6.0%)，經(jīng)對癥處理后控制良好，未出現(xiàn)其他嚴(yán)重并發(fā)癥。由于曲安奈德玻璃體腔注射可繼發(fā)白內(nèi)障，但費(fèi)用低，對于人工晶狀體眼和無晶狀體眼的RVO患者，行曲安奈德玻璃體腔注射是不錯的選擇。

1.2.2地塞米松植入物地塞米松植入物(dexamethasone intravitreal implant)于2009-06被美國FDA批準(zhǔn)用于治療由CRVO引起的ME,是世界上第一個生物降解型眼內(nèi)緩釋裝置，藥效長達(dá)6mo[15]。Capone等[16]對289例RVO患者接受2～9次(平均3.2次)單一(29.1%)或聯(lián)合玻璃體腔注射地塞米松植入物，發(fā)現(xiàn)BCVA和CRT得到了很好的改善，32.6%患者出現(xiàn)了眼壓增高(≥10mmHg),29.1%患者用了降眼壓藥物控制眼壓，僅僅1.7%患者需青光眼手術(shù)治療，該研究表明，單獨(dú)或聯(lián)合玻璃體腔注射地塞米松植入物治療RVO繼發(fā)ME可以改善視力和黃斑中心凹厚度，多次注射未見新的不良反應(yīng)發(fā)生。Augustin等[17]對87例患者至少玻璃體腔注射地塞米松植入物2次，研究結(jié)果顯示，注射間隔時間平均為5.03mo，有20%患者出現(xiàn)了眼壓增高(≥25mmHg),其中34%患者給予降眼壓藥物治療，未行手術(shù)治療，本研究表明，玻璃體腔注射地塞米松植入物0.7mg治療RVO繼發(fā)ME有很好的耐受性和有效性。Moisseiev等[18]對17例RVO患者行玻璃體腔注射地塞米松植入物，隨訪時間50.5mo，10例接受1次注射，7例接受2次注射，研究發(fā)現(xiàn)，所有患者黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度均減輕，但BRVO患者比CRVO患者有很好的視力預(yù)后。10例出現(xiàn)了白內(nèi)障加重，1例出現(xiàn)了眼壓增高，1例出現(xiàn)了新生血管和玻璃體積血，本研究表明，玻璃體腔注射地塞米松植入物治療RVO繼發(fā)ME有很好的長期的安全性，對于BRVO患者有很好的視力預(yù)后。玻璃體腔注射地塞米松植入物治療RVO繼發(fā)ME是有效的，但也存在繼發(fā)白內(nèi)障和眼壓增高的并發(fā)癥，且臨床具體給藥間隔時間仍未確定，我國尚未有應(yīng)用地塞米松植入物的研究報告。

1.3中藥治療中醫(yī)在整體觀念的指導(dǎo)下辨證施治,靈活組方,因人而宜,在RVO治療上取得了一定的經(jīng)驗(yàn)和療效。RVO屬中醫(yī)“暴盲”范疇，發(fā)病機(jī)制為脈絡(luò)瘀阻，血不循經(jīng)，溢于目內(nèi),治當(dāng)化瘀通脈。然而，祛瘀之藥固可消除離經(jīng)之血，但也有引起再次出血的可能，故治療眼底出血當(dāng)注重消滯化瘀通脈之法，用藥期間應(yīng)密切觀察眼底出血情況。劉建利[19]觀察了化瘀通脈湯治療RVO的療效，治療組30例31眼，用化瘀通脈湯：生蒲黃、炒蒲黃各5g，三七粉6g(沖服)，茜草10g，郁金10g，丹參15g，川牛膝15g，赤芍10g，黃芪15g。血熱者加生地15g，氣虛重者黃芪加至30g，氣滯明顯者加香附10g。1日1劑，煎煮2次，混合煎出液，早晚飯前分服。對照組30例，用和血明目片，5片， 3次/d，溫開水送服。結(jié)果顯示：總有效率治療組87.2%、對照組60.0%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。該研究表明：化瘀通絡(luò)湯治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞療效明顯。中成藥服用相對簡單,用量準(zhǔn)確,若證型相合則療效肯定。趙邵增[20]對100例RVO患者，隨機(jī)分成對照組(25例)與實(shí)驗(yàn)組(75例)，對照組進(jìn)行常規(guī)治療，實(shí)驗(yàn)組在對照組基礎(chǔ)上每日口服血栓通膠囊，3粒/次，3次/d，連續(xù)服用30d，結(jié)果顯示：實(shí)驗(yàn)組治療總有效率為94.67%，對照組治療總有效率為48.00%；實(shí)驗(yàn)組治療總有效率明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，兩組患者治療過程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。研究表明：復(fù)方血栓通膠囊治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞效果顯著，安全性高，值得臨床推廣應(yīng)用。

2激光治療

2.1激光光凝視網(wǎng)膜自1971年Krill首次報道激光治療BRVO以來,激光光凝應(yīng)用于視網(wǎng)膜靜脈阻塞治療已經(jīng)有40多年的歷史。激光光凝的作用機(jī)制：(1)通過激光的熱效應(yīng)降低病變區(qū)域視網(wǎng)膜耗氧量，改善阻塞區(qū)域缺血缺氧的狀況；(2)光凝部位局部粘連,有利于脈絡(luò)膜向視網(wǎng)膜內(nèi)層滲透和視網(wǎng)膜水腫的消散；(3)減少血液回流，在一定程度上緩解黃斑水腫；(4)光凝斑在中心凹和受累視網(wǎng)膜之間形成屏障,有利于保護(hù)黃斑功能；(5)封閉無灌注區(qū)，預(yù)防新生血管形成；(6)封閉新生血管、減少和防止玻璃體出血等。光凝的方法：格柵樣光凝、彌散性視網(wǎng)膜光凝和全視網(wǎng)膜光凝。汪雪梅[21]回顧性地分析了46例確診為RVO并行激光光凝治療的患者，結(jié)果顯示：視力提高者17眼，不變21眼，降低8眼，初始視力為0.2或更差的患者激光治療后視力預(yù)后較初始視力為0.2以上的患者差，經(jīng)1～3次光凝治療后，F(xiàn)FA檢查顯示視網(wǎng)膜出血吸收、黃斑水腫消退，無灌注區(qū)大部分消失，無新生血管形成。李昂等[22]應(yīng)用倍頻Nd：YAG激光儀治療RVO病例42例，采用不同的光凝方法進(jìn)行治療，42例RVO視力提高者(2行以上)4眼(10%)；視力無明顯變化者30眼(7l%)；視力下降者(2行以上)8眼(19%)；眼底熒光血管造影(fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA)檢查顯示視網(wǎng)膜出血吸收、黃斑水腫消退，治療有效者38眼(90%),該研究表明，倍頻Nd：YAG激光能有效地縮短病程，促進(jìn)視網(wǎng)膜出血吸收和視力恢復(fù)，預(yù)防和減少并發(fā)癥的發(fā)生。張偉等[23]回顧性分析了視網(wǎng)膜激光光凝治療的RVO患者103例103眼,結(jié)果顯示：不同病程RVO光凝治療后患者的最佳矯正視力提高率，視網(wǎng)膜出血、黃斑水腫吸收情況,黃斑中心凹厚度降低量,早期組優(yōu)于晚期組,非缺血型RVO優(yōu)于缺血型RVO,激光光凝治療效果BRVO優(yōu)于CRVO且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，該研究表明：RVO早期激光光凝干預(yù)治療,可以加速視網(wǎng)膜出血、黃斑水腫吸收,有效保護(hù)患者現(xiàn)有視力、促進(jìn)遠(yuǎn)期視力提高。RVO激光治療宜早期進(jìn)行，對于伴有黃斑水腫的RVO可行黃斑區(qū)格柵樣光凝，在距黃斑中心凹500μm外行環(huán)形激光光凝，激光參數(shù)：光斑直徑100～200μm，曝光時間0.1～0.2s，功率達(dá)到產(chǎn)生Ⅰ～Ⅱ級光斑，光斑間隔1個光斑直徑。對半側(cè)RVO或BRVO采用病變部位彌散性視網(wǎng)膜光凝，對CRVO進(jìn)行全視網(wǎng)膜光凝，激光參數(shù)：光斑直徑：200～500μm，曝光時間：0.20s，功率達(dá)到產(chǎn)生Ⅲ級光斑,光斑間隔0.5～1個光斑直徑。彌散性視網(wǎng)膜光凝或者全視網(wǎng)膜光凝對控制新生血管有效,但同時由于對視網(wǎng)膜組織和視細(xì)胞的損傷,會引起嚴(yán)重的局限性視野縮小。

2.2激光誘導(dǎo)的脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜靜脈吻合術(shù)1995年Mcallister等首次報告用激光誘導(dǎo)的脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜靜脈吻合術(shù)(laser-induced chorioretinal venous anastomosis,L-CRA)治療非缺血性CRVO，它的基本原理是用激光光凝的方法在視網(wǎng)膜分支靜脈旁同時將視網(wǎng)膜靜脈、視網(wǎng)膜色素上皮層和Bruch膜穿破，從而使瘀滯的血液繞過視網(wǎng)膜靜脈阻塞處引流到脈絡(luò)膜內(nèi)，以減輕或消除CRVO造成的靜脈回流障礙及由此引發(fā)的一系列眼底損害。它的適應(yīng)證主要適用于非缺血性CRVO。它的嚴(yán)重并發(fā)癥主要是玻璃體積血、視網(wǎng)膜前纖維增生、視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜新生血管形成。Mcallister等[24]評價了L-CVA治療非缺血型CRVO的療效，治療組55例，對照組53例，隨訪18mo，研究結(jié)果顯示：55例中42例(42.7%)形成了功能性的脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜靜脈吻合，治療組視力平均改善8.3個字母，而形成功能性的脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜靜脈吻合患者平均視力改善11.7個字母,對照組有20.8%轉(zhuǎn)換為缺血型CRVO,治療組僅9.6%，治療組有10例(18.2%)在治療部位并發(fā)新生血管形成，其中5眼因黃斑牽引或玻璃體出血需行玻璃體切割術(shù)，該研究表明：L-CRA治療非缺血型CRVO可以改善視力。由于此方法適用范圍不廣泛，且有嚴(yán)重的并發(fā)癥，在臨床并未得到廣泛的推廣。

3手術(shù)治療

3.1放射狀視神經(jīng)切開術(shù)放射狀視神經(jīng)切開術(shù)(radical optic neurotomy,RON) 用于CRVO治療，2001年Opremcak等[25]首次報道應(yīng)用RON手術(shù)治療CRVO，該手術(shù)設(shè)計的原理：松解受限制的鞏膜出口，改善了視網(wǎng)膜血供及血液回流；誘發(fā)了脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜分流血管，將視網(wǎng)膜循環(huán)排出至脈絡(luò)膜，可加速視網(wǎng)膜水腫的消退；玻璃體后皮質(zhì)及后界膜切除,有利于黃斑水腫的消退。但Singh Hayreh[26]等對RON手術(shù)方法提出質(zhì)疑，認(rèn)為：(1)阻塞的部位通常不在篩板,而是發(fā)生在篩板后的不同部位,切開一處篩板并不能解決問題。(2)篩板由堅韌、致密的膠原纖維組成,且不具彈性,鞏膜環(huán)切開后并不能達(dá)到減壓目的。(3)靜脈血栓的栓子形成后會在數(shù)天內(nèi)發(fā)生機(jī)化,或靜脈完全閉塞,不可能通過減壓使其再通。(4)手術(shù)容易傷及Zinn-Haller環(huán)和視網(wǎng)膜中央血管,繼發(fā)視神經(jīng)萎縮是手術(shù)最嚴(yán)重的并發(fā)癥。自2001年以來，國內(nèi)外不少學(xué)者對RON治療CRVO進(jìn)行了研究。史偉[27]對34例43眼CRVO患者行RON,結(jié)果發(fā)現(xiàn)34例患者的手術(shù)均成功，術(shù)后患者的視力較手術(shù)前顯著改善，無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，研究表明：放射狀視神經(jīng)切開術(shù)治療CRVO能夠顯著提高患者的視力，改善患者的臨床癥狀、體征，值得臨床推廣應(yīng)用。但該手術(shù)也有一定的風(fēng)險，其并發(fā)癥主要為視野缺損、撕裂視網(wǎng)膜中央動脈或靜脈、眼球穿孔、視網(wǎng)膜脫離、切開處脈絡(luò)膜新生血管、眼前節(jié)新生血管、玻璃體出血、視網(wǎng)膜下出血、視網(wǎng)膜中央動脈栓塞等。目前RON手術(shù)治療CRVO在病例和病程的選擇上沒有嚴(yán)格的界定，術(shù)后遠(yuǎn)期療效和手術(shù)的安全性尚未確定，還需臨床大樣本的研究和科學(xué)評估，因此本術(shù)式并未在臨床上得到推廣。

3.2動靜脈交叉鞘膜切開術(shù)BRVO多數(shù)發(fā)生于動靜脈交叉處,此處動靜脈由一共同的鞘膜包裹,當(dāng)動脈管壁硬化增厚或鞘膜厚時,均可導(dǎo)致靜脈壓迫,造成靜脈管腔狹窄,血流速度和性狀改變,繼而引起管壁內(nèi)皮腫脹、壞死和出血,誘發(fā)栓塞。Osterloh等[28]在1988年首創(chuàng)了BRVO減壓術(shù)(surgical decompression)或稱動靜脈交叉鞘膜切開術(shù)(arteriovenous crossing sheathotomy),希望通過早期干預(yù),能促進(jìn)黃斑水腫消退,出血吸收,預(yù)防視網(wǎng)膜新生血管和玻璃體出血。他提出此種手術(shù)方式有一定的適應(yīng)證,最好選取阻塞點(diǎn)靠近視乳頭的病例,因?yàn)檠芄軓捷^粗大,操作方便,危險性低。Stoffelns等[29]對BRVO 36眼(22眼為缺血性，14眼為長期黃斑水腫)行動靜脈交叉鞘膜切開術(shù)，隨訪平均26.4mo，結(jié)果36眼中24眼視力提高，8眼視力穩(wěn)定，22眼缺血性BRVO中有16眼出現(xiàn)了視野缺損，本研究表明，動靜脈交叉鞘膜切開術(shù)治療BRVO是令人鼓舞的，因?yàn)橛?7%患眼視力得到了提高，但是此手術(shù)的利弊仍然值得我們權(quán)衡。該手術(shù)并發(fā)癥有視野缺損、損傷靜脈壁引起出血、視網(wǎng)膜撕裂、視網(wǎng)膜脫離等。有關(guān)該手術(shù)的有效性和安全性以及最佳手術(shù)時機(jī),尚有待進(jìn)一步臨床對照試驗(yàn)研究。

3.3其他并發(fā)癥的手術(shù)治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞除了并發(fā)黃斑水腫外，還可以并發(fā)玻璃體積血、牽拉性視網(wǎng)膜脫離和并發(fā)新生血管性青光眼。玻璃體積血嚴(yán)重時可行玻璃體切割術(shù)。并發(fā)牽拉性視網(wǎng)膜脫離，可行視網(wǎng)膜脫離復(fù)位術(shù)。新生血管性青光眼先行玻璃體腔注射抗VEGF藥物，再行全視網(wǎng)膜光凝，必要時行小梁切除術(shù)或青光眼減壓閥植入。

4聯(lián)合治療

聯(lián)合治療往往能取得良好的療效。聯(lián)合治療的方法有：抗VEGF聯(lián)合激光治療、抗VEGF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素、糖皮質(zhì)激素聯(lián)合激光。張聰?shù)萚30]對確診為BRVO合并黃斑水腫的患者78例78眼,隨機(jī)分為A組26例26眼,行黃斑部格柵樣光凝，B組26例26眼,先行黃斑部格柵光凝,1wk后再行玻璃體腔注射ranibizumab治療，C組26例26眼,先行玻璃體腔注射ranibizumab治療,1wk后再行黃斑部格柵樣光凝,三組黃斑水腫無顯著性差異，隨訪6mo，結(jié)果表明：玻璃體腔注射Ranibizumab聯(lián)合格柵樣光凝治療可有效地減輕BRVO所致黃斑水腫,提升視力，其作用較單純格柵樣光凝治療起效更迅速、能更好地減輕黃斑水腫，于黃斑格柵樣光凝治療前先行玻璃體腔注射ranibizumab治療效果更為確切、穩(wěn)定性更強(qiáng)。Azad等[31]對30例30眼BRVO患者隨機(jī)分為3組，1組行玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合格柵樣光凝，2組行玻璃體腔注射貝伐單抗聯(lián)合格柵樣光凝，3組單行格柵樣光凝，隨訪6mo，觀察最佳矯正視力(BCVA)、中心凹厚度(central foveal thickness，CFT)和獲得Snellen視力表行數(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雷珠單抗和貝伐單抗聯(lián)合激光治療比單純激光治療效果更好。Azad等[32]對30例30眼BRVO患者隨機(jī)分為3組，1組行單純格柵樣光凝，2組行一次玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合格柵樣光凝，3組行3次玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)的激光治療，隨訪6mo，觀察BCVA和CMT(central macular thickness),結(jié)果表明，聯(lián)合治療在改善視力和降低CMT優(yōu)于單純格柵樣光凝，且行一次玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合格柵樣光凝治療效果更好。

5展望

對于RVO的治療，目前仍無根治的辦法，自抗VEGF藥物應(yīng)運(yùn)以來,以其安全、有效、簡單易行等優(yōu)點(diǎn),幾乎成為RVO繼發(fā)ME治療的主流,但是抗VEGF藥常需多次注射，且價格昂貴。聯(lián)合治療是近期研究的熱點(diǎn)，并取得了一定成效，但安全性、有效性及遠(yuǎn)期預(yù)后仍需要臨床大樣本的研究。RVO患者眼內(nèi)細(xì)胞因子的研究是近來國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)，研究人員力求能發(fā)現(xiàn)RVO治療的新靶點(diǎn)，從而為RVO的治療開辟另一條新的道路。我們更加期待隨著研究的進(jìn)展，從RVO病因和發(fā)病機(jī)制入手，研制一種新方法，不僅具有良好、持久的效果，而且有較小的副作用，能從根本上治愈RVO。

總之，RVO治療方法頗多，每一種治療方法都有它的優(yōu)缺點(diǎn)，在臨床應(yīng)用時，應(yīng)該根據(jù)患者的個體化差異，選擇最佳治療方案。另外，RVO的預(yù)后與其病程有關(guān)，病程短的預(yù)后好于病程長的，建議患者早期診斷、早期治療，密切隨訪。

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Advance in treatment of retinal vein occlusion

Rui-Fang Yang1, Hong-Yan Du2

1Baotou Medical College, Baotou 014040, Inn Mongolia Autonomous Region, China;2Department of Ophthalmology, Inn Mongolia People’s Hospital, Hohhot 010017, Inn Mongolia Autonomous Region, China

Correspondence to:Hong-Yan Du. Department of Ophthalmology, Inn Mongolia People’s Hospital, Hohhot 010017, Inn Mongolia Autonomous Region, China. dhynmg@163.com

2016-06-06Accepted：2016-08-03

Abstract

?Retinal vein occlusion is the second most common retinal vascular disease after diabetic retinopathy. The etiology and pathogenesis is still unclear. Macular edema and retinal ischemia is the main cause of vision loss. The article illustrates the advancement of retinal vein occlusion treated with medicine, laser and surgical treatment and mentions the prospects in the future．

?retinal vein occlusion; macular edema; anti-vascular endothelial growth factor; laser photocoagulation; surgery

1(014040)中國內(nèi)蒙古自治區(qū)包頭市，包頭醫(yī)學(xué)院；2(010017)中國內(nèi)蒙古自治區(qū)呼和浩特市，內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院眼科

楊瑞芳，畢業(yè)于華北煤炭醫(yī)學(xué)院，學(xué)士，主治醫(yī)師，研究方向：眼底病。

杜紅艷，畢業(yè)于內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院，碩士，主任醫(yī)師，研究方向：眼底病、眼肌.dhynmg@163.com

2016-06-06

2016-08-03

Yang RF, Du HY. Advance in treatment of retinal vein occlusion.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(9):1655-1660

10.3980/j.issn.1672-5123.2016.9.14