內(nèi)脂素在多囊卵巢綜合征中的研究進(jìn)展

張妍，張慧英

內(nèi)脂素在多囊卵巢綜合征中的研究進(jìn)展

張妍，張慧英△

多囊卵巢綜合征（PCOS）是一種常見的女性生殖功能障礙與糖代謝異常相關(guān)的內(nèi)分泌紊亂綜合征。內(nèi)脂素是脂肪因子家族新成員，近年研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)脂素在PCOS患者血漿中的表達(dá)升高，尤其在肥胖和胰島素抵抗（IR）的患者中升高更為明顯；內(nèi)脂素在子宮內(nèi)膜癌患者的血漿和內(nèi)膜組織中的表達(dá)增加，肥胖和IR能增加患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)，而子宮內(nèi)膜癌是PCOS的遠(yuǎn)期并發(fā)癥之一。內(nèi)脂素與PCOS中的IR、肥胖及遠(yuǎn)期并發(fā)癥子宮內(nèi)膜病變的發(fā)生密切相關(guān)，內(nèi)脂素可能是治療PCOS的新靶點(diǎn)，為研究IR、PCOS提供新的思路。

煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶；胰島素抗藥性；多囊卵巢綜合征；綜述

（J Int Reprod Health/Fam Plan，2016，35：506-509）

多囊卵巢綜合征（PCOS）是育齡期女性最常見的內(nèi)分泌疾病，患病率約為5%～10%[1]，臨床主要表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)、無排卵、高雄激素血癥、肥胖、胰島素抵抗（IR）、高胰島素血癥、不孕不育，遠(yuǎn)期并發(fā)癥為2型糖尿病、心血管疾病、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、血脂異常及子宮內(nèi)膜癌的患病風(fēng)險(xiǎn)增加[2]。內(nèi)脂素（Visfatin）是脂肪細(xì)胞因子家族新成員，可以結(jié)合并激活胰島素受體模擬胰島素作用，調(diào)節(jié)胰島素的敏感性從而降低血糖；內(nèi)脂素作為人體活躍的內(nèi)分泌器官，還能促進(jìn)脂肪組織的分化、合成及積聚，與多種代謝性疾病的發(fā)生有關(guān)[3]。PCOS患者臨床表現(xiàn)為IR、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）變化、內(nèi)分泌和代謝的紊亂，現(xiàn)對內(nèi)脂素與上述臨床表現(xiàn)的相關(guān)性綜述如下。

1　內(nèi)脂素的來源

內(nèi)脂素是脂肪來源的細(xì)胞因子，由Fukuhara等從內(nèi)臟脂肪組織中分離并命名，其蛋白結(jié)構(gòu)與前B細(xì)胞克隆增強(qiáng)因子（PBEF）相一致，故又稱PBEF。PBEF是從外周血淋巴細(xì)胞中的cDNA庫分離出來的，能夠促進(jìn)前B細(xì)胞克隆形成，是一種與B淋巴細(xì)胞增殖及成熟有關(guān)的分泌型細(xì)胞因子，是細(xì)胞自煙酰胺合成NAD+的重要限速酶，也稱為煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶（nicotinamide phosphosribosyltransferase，Nampt）。Visfatin/PBEF/Nampt的多種命名是其作為一種多功能蛋白的直接體現(xiàn)，其編碼蛋白由491個(gè)氨基酸殘基組成，相對分子質(zhì)量為52。人體的內(nèi)脂素基因位于染色體7q22.1～7q31.33之間，長為37.4個(gè)堿基對，包括11個(gè)外顯子和10個(gè)內(nèi)含子。內(nèi)脂素在肥胖人群中高表達(dá)，主要表達(dá)于內(nèi)臟脂肪組織的巨噬細(xì)胞中，且隨體質(zhì)量下降，體脂含量減少，內(nèi)脂素表達(dá)水平也隨之下降。

2　內(nèi)脂素的作用及作用機(jī)制

在對代謝綜合征（MS）相關(guān)性疾病的研究中發(fā)現(xiàn)，內(nèi)脂素有多種不同的生物活性，包括類胰島素活性、Nampt活性及誘導(dǎo)多種炎性因子表達(dá)的作用。內(nèi)脂素是細(xì)胞通過內(nèi)分泌、自分泌和旁分泌途徑而產(chǎn)生生長因子、脂肪因子和細(xì)胞因子，可通過與胰島素受體結(jié)合（與胰島素的結(jié)合位點(diǎn)不同）誘導(dǎo)胰島素受體磷酸化，激活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，表現(xiàn)為類胰島素樣作用。內(nèi)脂素與胰島素受體結(jié)合可引起胰島素受體自身磷酸化，活化的胰島素受體作用于胞質(zhì)中胰島素受體底物（insulin receptor substrate，IRS），通過級聯(lián)磷酸化反應(yīng)激活下游磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）及絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）/胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）2條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，發(fā)揮促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移、侵襲，抑制凋亡等作用。內(nèi)脂素的Nampt活性可以通過影響胰島β細(xì)胞的分泌調(diào)節(jié)血糖。內(nèi)脂素還能夠增加多種炎性介質(zhì)的分泌，如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素6（IL-6），進(jìn)一步刺激炎性活動(dòng)增加IR。

3　內(nèi)脂素與PCOS

3.1內(nèi)脂素在PCOS患者血漿中的表達(dá)PCOS的病因和發(fā)病機(jī)制仍不清楚，PCOS包括肥胖和IR、肥胖和胰島素敏感、正常體質(zhì)量和IR、正常體質(zhì)量和非IR等不同的表型[4]。多項(xiàng)研究顯示，PCOS患者血清內(nèi)脂素水平升高與正常對照組相比較，肥胖患者增高更為明顯[5-6]。一項(xiàng)關(guān)于PCOS患者中內(nèi)脂素水平的Meta分析結(jié)果表明，PCOS患者血清內(nèi)脂素水平顯著高于對照組（SMD=1.19，95%CI：0.77～1.60，P= 0.000）；分層分析和單因素分析結(jié)果顯示，升高的內(nèi)脂素水平與BMI、IR及總睪酮水平無相關(guān)性[7]。Tsouma等[8]研究表明在PCOS患者中血清和卵泡液中的內(nèi)脂素水平與BMI、脂蛋白（a）、三酰甘油呈正相關(guān)，與載脂蛋白A1呈負(fù)相關(guān)。楊學(xué)敏等[9]研究表明PCOS患者血清和卵泡液中內(nèi)脂素水平升高且兩者呈正相關(guān)；卵泡液中的內(nèi)脂素可能主要受到血清內(nèi)脂素的影響；IR指數(shù)（HOMA-IR）、腰臀比（WHR）、黃體生成激素（LH）/卵泡刺激素（FSH）與血清內(nèi)脂素呈正相關(guān)，提示內(nèi)脂素可能參與了PCOS的發(fā)病機(jī)制。Ozkaya等[10]研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過二甲雙胍治療3個(gè)月的PCOS患者，血清內(nèi)脂素水平顯著降低，這種治療還能夠顯著降低BMI、HOMA-IR、空腹胰島素、游離睪酮，主要機(jī)制是二甲雙胍能改善胰島素的敏感性，因此在PCOS中升高的內(nèi)脂素可能是一種代償機(jī)制預(yù)防IR的增加。在體質(zhì)量正常的PCOS患者中血清內(nèi)脂素水平也升高，這表明內(nèi)脂素是PCOS的一種內(nèi)在特性，可能有助于識別高危的PCOS患者。肥胖PCOS患者內(nèi)臟脂肪堆積，內(nèi)臟脂肪組織分泌的細(xì)胞因子能直接影響卵巢和腎上腺的功能，肥胖使胰島素與其受體的結(jié)合能力下降，降低胰島素的作用而引起胰島β細(xì)胞分泌功能亢進(jìn)形成IR。PCOS患者脂肪組織內(nèi)脂素表達(dá)水平升高，也可能是由于PCOS患者脂肪細(xì)胞的分解能力是正常人群的1倍。

但也有研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者與正常對照組血清內(nèi)脂素水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[5，11-12]。Farshchian等[11]研究表明PCOS患者血清抵抗素水平高于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），在肥胖的女性中血清內(nèi)脂素水平高于體質(zhì)量正常女性，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，通過Pearson相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，各組內(nèi)脂素與抵抗素均無相關(guān)性。Garruti等[13]研究顯示正常體質(zhì)量PCOS組與正常體質(zhì)量對照組比較，空腹血糖、胰島素水平及血清內(nèi)脂素水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；雖然這2組卵泡液內(nèi)脂素水平差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是正常體質(zhì)量PCOS組卵泡液內(nèi)脂素水平是正常體質(zhì)量對照組的1.6倍，而且這2組的胰島素水平均與BMI有關(guān)；2組均未發(fā)現(xiàn)卵泡液內(nèi)脂素水平與血清內(nèi)脂素、胰島素、HOMA-IR相關(guān)。

3.2內(nèi)脂素與胰島素及IR內(nèi)脂素具有類胰島素活性，內(nèi)脂素能結(jié)合胰島素受體上非胰島素結(jié)合部位，激活胰島素的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，發(fā)揮降低血糖的作用。Schuster等[14]研究表明內(nèi)脂素基因表達(dá)增加通過調(diào)控過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPARγ）的活性增強(qiáng)胰島素的敏感性和調(diào)節(jié)血脂代謝，內(nèi)脂素可能會成為治療IR的新靶點(diǎn)。還有研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)脂素可能通過調(diào)節(jié)體內(nèi)三酰甘油的代謝來調(diào)節(jié)血糖和胰島素敏感性[15]。

有多項(xiàng)研究表明糖尿病患者血清內(nèi)脂素水平升高，且與BMI、HOMA-IR呈正相關(guān)[16-17]。國外通過對73名肥胖的青少年的調(diào)查發(fā)現(xiàn)血清內(nèi)脂素水平肥胖者顯著高于非肥胖者，并且血清內(nèi)脂素水平與空腹血糖（FPG）、HOMA-IR、空腹胰島素呈正相關(guān)[18]。Esteghamati等[3]調(diào)查了76例2型糖尿病患者和76例非糖尿病者發(fā)現(xiàn)，糖尿病組的血清內(nèi)脂素水平顯著高于非糖尿病組，多元逐步回歸顯示血清內(nèi)脂素水平與三酰甘油和FPG有關(guān)，而且發(fā)現(xiàn)內(nèi)脂素是影響2型糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。常曦等[19]研究顯示，肥胖伴有IR組血清內(nèi)脂素水平高于肥胖無IR組，說明血清內(nèi)脂素水平可能與IR有關(guān)，血清內(nèi)脂素水平升高可能是對IR的一種代償反應(yīng)。2型糖尿病患者的血清內(nèi)脂素水平明顯高于非糖尿病人群，并且胰島素水平與HOMA-IR呈正相關(guān)。有研究顯示2型糖尿病合并MS組患者血清內(nèi)脂素水平明顯高于2型糖尿病組和正常對照組，提示血清內(nèi)脂素水平變化對MS的發(fā)生、發(fā)展起一定的作用。多元逐步回歸顯示，WHR是血清內(nèi)脂素的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可見內(nèi)脂素水平的升高與中心性肥胖密切相關(guān)，并且隨著HOMA-IR的增加，血清內(nèi)脂素含量也隨之升高。內(nèi)脂素是脂肪來源的細(xì)胞因子，能起到調(diào)節(jié)代謝的作用，其是IR的調(diào)節(jié)因子，在生理?xiàng)l件下內(nèi)脂素被認(rèn)為具有類胰島素活性可降低血糖水平。然而過多的內(nèi)脂素的表達(dá)不足以有效預(yù)防高血糖，尤其在肥胖、2型糖尿病及PCOS患者中還能增加IR，此外，內(nèi)脂素還能通過增強(qiáng)TNF-α和IL-6的分泌刺激炎性活動(dòng)進(jìn)一步增加IR。

Zhang等[20]研究共納入21例PCOS患者和21例對照，再根據(jù)HOMA-IR將這2組各自分為IR和非IR亞組。研究顯示IR組及非IR組血清內(nèi)脂素水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[（91.84±1.28）ng/mL vs.（91.84± 1.45）ng/mL，P=0.971]，研究還發(fā)現(xiàn)血清內(nèi)脂素水平與BMI、WHR、睪酮、LH/FSH無相關(guān)性。盡管血清內(nèi)脂素水平在IR對照組中與HOMA-IR呈正相關(guān)，在非IR PCOS組中與FPG呈負(fù)相關(guān)，但由于研究樣本量少，在分組之間進(jìn)行多變量分析的結(jié)果不一定可靠。此研究還發(fā)現(xiàn)在外周血單核細(xì)胞（peripheral blood monocytes，PBMCs）和外周血單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞（peripheral blood monocyte-derived macrophages，PBMMs）中內(nèi)脂素mRNA的表達(dá)，IR組及非IR組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

Seow等[21]對PCOS患者大網(wǎng)膜組織和PBMCs內(nèi)脂素的表達(dá)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，PCOS組無論是PBMCs還是脂肪組織中內(nèi)脂素的表達(dá)均高于對照組，說明在PCOS患者中單核細(xì)胞可能是一種潛在的內(nèi)脂素的來源。PBMCs中內(nèi)脂素的表達(dá)與BMI、胰島素、血糖、HOMA-IR無關(guān)，然而在脂肪組織中內(nèi)脂素mRNA的表達(dá)與餐后2 h血糖（r2=0.45，P=0.034）、HOMA-IR（r2=0.47，P=0.035）顯著相關(guān)，說明脂肪組織中內(nèi)脂素的高表達(dá)可能與PCOS患者的IR有關(guān)，但兩組PBMCs和脂肪組織中均未發(fā)現(xiàn)內(nèi)脂素的表達(dá)與BMI、睪酮的相關(guān)性，研究未發(fā)現(xiàn)PBMCs內(nèi)脂素水平與脂肪組織內(nèi)脂素mRNA表達(dá)的相關(guān)性。de Luis等[22]的研究顯示在MS患者中血清內(nèi)脂素與總膽固醇、C反應(yīng)蛋白（CRP）有關(guān)，多元逐步回歸分析顯示只有CRP與內(nèi)脂素相關(guān)，推斷出內(nèi)脂素與MS的危險(xiǎn)因素可能無關(guān)。

雖然內(nèi)脂素具有類胰島素樣作用，但由于內(nèi)脂素與胰島素受體結(jié)合部位和作用方式不同，可推測其生理作用的發(fā)揮與胰島素還是有所區(qū)別的，IR與內(nèi)脂素之間的關(guān)系還需進(jìn)一步研究。

3.3內(nèi)脂素與PCOS子宮內(nèi)膜病變PCOS的遠(yuǎn)期并發(fā)癥之一是子宮內(nèi)膜癌，子宮內(nèi)膜不典型增生是子宮內(nèi)膜癌的前期病變，而不典型增生又多是在子宮內(nèi)膜增生的基礎(chǔ)上逐漸發(fā)生、發(fā)展的。有研究顯示子宮內(nèi)膜癌患者的血清中內(nèi)脂素水平升高為子宮內(nèi)膜癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，子宮內(nèi)膜癌患者的內(nèi)膜組織中內(nèi)脂素的表達(dá)率顯著高于非腫瘤對照組，且晚期子宮內(nèi)膜癌患者內(nèi)脂素的表達(dá)率高于早期內(nèi)膜癌患者[23]。王忠民等[24]的研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌患者血清內(nèi)脂素水平高于非腫瘤對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），血清內(nèi)脂素水平與子宮內(nèi)膜癌的手術(shù)病理分期、病理類型、組織分級不相關(guān)（P＞0.05）。PCOS患者與子宮內(nèi)膜癌患者存在許多相同的病理生理特點(diǎn)，特別是肥胖和IR。臨床流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)肥胖和2型糖尿病可增加子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率和病死率[25]。有研究顯示子宮內(nèi)膜癌患者中有30%的患者合并肥胖，肥胖者與正常體質(zhì)量者相比患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)增加3倍，尤其是中心性肥胖與子宮內(nèi)膜癌的預(yù)后不良有關(guān)[26]。組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，肥胖者子宮內(nèi)膜增生與Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生密切相關(guān)[27]。PCOS被認(rèn)為是一種MS相關(guān)的疾病，而IR是連接PCOS的重要紐帶[28]，PCOS與正常人群相比較發(fā)現(xiàn)，其發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)增加3倍[29]。劉子瑜等[30]研究表明高胰島素水平和IR與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生有關(guān)。隨著體內(nèi)胰島素水平的升高，患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)可能會增加，控制IR，降低胰島素水平，可能會降低患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)。內(nèi)脂素作用于子宮內(nèi)膜癌及其他腫瘤的作用機(jī)制尚不明確，研究主要集中在PI3K/Akt、MAPK/ERK這2條信號通路，這2條通路也是胰島素作用的經(jīng)典通路，多種生長因子能夠激活這2條信號通路參與細(xì)胞增殖、凋亡及侵襲等多種生物學(xué)行為。

綜上所述，內(nèi)脂素是一種新的脂肪細(xì)胞因子，與PCOS、肥胖、糖尿病、心血管疾病等疾病有關(guān)聯(lián)，但其作用機(jī)制尚不明確，而2型糖尿病、心血管疾病又是PCOS的并發(fā)癥，但是PCOS的診斷主要是基于臨床特征和超聲檢查，缺少實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo)，需要進(jìn)一步深入研究，明確內(nèi)脂素在PCOS發(fā)生、發(fā)展過程中的作用機(jī)制，為PCOS的診斷、治療提供新的途徑。

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[本文編輯王昕]

Visfatin as a Potential Target in Polycystic Ovary Syndrome

ZHANG Yan,ZHANG Hui-ying.
Department of Obstetrics and Gynecology,Tianjin Medical University General Hospital,Tianjin 300052,China

Polycystic ovary syndrome（PCOS）,a common female reproductive dysfunction,is a endocrine disorder related with glycometabolism.Visfatin is a new member of the adipocytokine family.The level of serum visfatin was found to be higher in PCOS patients,expecially in those PCOS patients with obesity and insulin resistance (IR).The levels of visfatin were also increased in the serum samples and endometrial tissues of endometrial cancer.The risk of endometrial cancer was increased in those patients with obesity and IR,while the endometrial cancer was thought as one of the long-term complications of PCOS.Visfatin was closely related to IR,obesity and the long-term complications of endometrial lesions in PCOS.Visfatin may be a new potential target for the PCOS treatment and further study.

Nicotinamide phosphoribosyltransferase;Insulin resistance;Polycystic ovary syndrome;Review

300052天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院婦產(chǎn)科

△審校者

（2016-08-17）