自身抗體相關(guān)性先天性心臟傳導(dǎo)阻滯研究進(jìn)展

倪晴，陳黎，陳文瑋

自身抗體相關(guān)性先天性心臟傳導(dǎo)阻滯研究進(jìn)展

倪晴，陳黎，陳文瑋△

自身抗體相關(guān)性先天性心臟傳導(dǎo)阻滯（ACHB）是抗SSA/Ro抗體和抗SSB/La抗體陽性母親在妊娠過程中通過胎盤將抗體輸送給胎兒，干擾胎兒心臟傳導(dǎo)所致的一類疾病，大多以Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯為最初表現(xiàn)。該病在抗SSA/Ro抗體陽性的患者初次妊娠的發(fā)生率為2%，而再次妊娠的發(fā)生率為12%～20%。房室傳導(dǎo)是心臟電生理與機(jī)械活動的基礎(chǔ)，房室傳導(dǎo)阻滯是指沖動從心房傳導(dǎo)至心室的過程中出現(xiàn)異常延遲或不能抵達(dá)心室，嚴(yán)重程度取決于心室率的快慢。ACHB的發(fā)病率低，而一旦發(fā)展為Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯則預(yù)后不佳。綜述該病的發(fā)病機(jī)制、危險因素、診斷方法、產(chǎn)前干預(yù)及預(yù)后等，為該病早期診療及改善預(yù)后等方面提供臨床依據(jù)。

心臟傳導(dǎo)阻滯；房室傳導(dǎo)阻滯；自身免疫疾??；胎兒；抗SSA/Ro抗體；抗SSB/La抗體

（J Int Reprod Health/Fam Plan，2016，35：486-489）

自身抗體相關(guān)性先天性心臟傳導(dǎo)阻滯（autoantibody-related congenital heart block，ACHB）是胎兒在生長發(fā)育過程中被動獲得母體抗體（抗SSA/Ro抗體和抗SSB/La抗體）而對其心臟傳導(dǎo)產(chǎn)生干擾所致的一類疾病[1]。子宮內(nèi)、出生時或出生后28 d內(nèi)發(fā)現(xiàn)的心臟傳導(dǎo)阻滯均被定義為先天性心臟傳導(dǎo)阻滯（congenital heart block，CHB）。ACHB通常在孕18～24周時通過胎兒超聲心動圖發(fā)現(xiàn)，最初表現(xiàn)為Ⅰ度或Ⅱ度房室傳導(dǎo)阻滯（atrioventricular block），也可表現(xiàn)為Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯，然而絕大多數(shù)以Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯為最初表現(xiàn)。正常胎兒胎心率通常為110～160次/min，而Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯胎心率通常在50～70次/min。

ACHB發(fā)病率低，一旦發(fā)展為Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯預(yù)后不佳。Levesque等[2]統(tǒng)計了214例ACHB的胎兒，為了評估宮內(nèi)診斷為ACHB胎兒的預(yù)后，排除了12例在新生兒期診斷為ACHB的胎兒，新生兒期死亡率為17.3%（35/202），除去4例要求終止妊娠的病例，死亡率為15.7%（31/198）。在隨訪7年間，187例出生時存活的新生兒中有148例植入了起搏器，35例存在擴(kuò)張性心肌病，22例死亡。在抗SSA/Ro抗體陽性的母親初次妊娠中，胎兒發(fā)生CHB的概率只有2%[3]，而再次妊娠胎兒的患病率增至12%～20%[4-5]，因而抗SSA/Ro抗體對ACHB的研究具有重大意義?，F(xiàn)就ACHB的發(fā)病機(jī)制、危險因素、診斷、產(chǎn)前干預(yù)及預(yù)后等方面進(jìn)行綜述。

1　發(fā)病機(jī)制

ACHB的發(fā)生與母體自身抗體（抗SSA/Ro抗體和抗SSB/La抗體）相關(guān)，上述抗體常存在于干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡或僅僅是自身抗體陽性而無臨床癥狀的人群中[6]。多年來，抗Ro抗體被公認(rèn)為是CHB的主要致病因子。SSA/Ro抗原是由Ro52和Ro60兩種多肽構(gòu)成的一種核糖核蛋白復(fù)合物。在細(xì)胞和分子水平上，CHB是由免疫復(fù)合物沉積導(dǎo)致房室結(jié)炎癥、纖維化、鈣化所引起的。目前主要有炎癥理論及電生理理論兩種觀點(diǎn)。

Ro52和Ro60是細(xì)胞內(nèi)蛋白，前者是E3泛素連接酶，常表達(dá)于免疫細(xì)胞，并參與干擾素介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)；后者在RNA質(zhì)量控制方面起到一定的作用。炎癥理論認(rèn)為抗Ro60抗體結(jié)合凋亡的心肌細(xì)胞，將凋亡產(chǎn)物通過非炎癥通路即巨噬細(xì)胞的調(diào)理作用將其吞噬，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)發(fā)生及更多的細(xì)胞凋亡[7]。隨后的研究表明調(diào)理作用下的心肌凋亡細(xì)胞激活巨噬細(xì)胞產(chǎn)生促炎癥及促纖維化的細(xì)胞因子，這些反過來促進(jìn)心肌細(xì)胞的纖維化[8]。有統(tǒng)計表明接近30%母體抗Ro抗體陽性的胎兒存在Ⅰ度房室傳導(dǎo)阻滯[9]，這些胎兒出生后有短暫的PR間期延長，隨后自行恢復(fù)正常，這些表明單純的炎癥學(xué)說無法解釋快速的電生理改變。電生理理論認(rèn)為，抗Ro抗體作用于某些調(diào)節(jié)房室結(jié)電生理活動的鈣離子通道[10]，抗Ro52抗體結(jié)合心肌細(xì)胞引起鈣穩(wěn)態(tài)失衡致細(xì)胞內(nèi)鈣離子累積，心肌細(xì)胞超負(fù)荷而失去收縮功能，最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡[11]，進(jìn)而導(dǎo)致房室傳導(dǎo)阻滯。Ambrosi等[1]提出由炎癥學(xué)說及電生理學(xué)說共同解釋ACHB的發(fā)生，ACHB的發(fā)生是先影響心臟的房室結(jié)電活動，后因炎癥反應(yīng)導(dǎo)致房室結(jié)的慢性炎癥和纖維化，使得胎兒ACHB的程度加重及不可逆。

2　其他危險因素

有研究認(rèn)為，甲狀腺功能與ACHB的發(fā)生存在一定關(guān)系。在Spence等[12]的研究中，自身抗體陽性同時伴有甲狀腺功能減退的孕婦其胎兒發(fā)生Ⅲ度先天性房室傳導(dǎo)阻滯的概率是僅自身抗體陽性而甲狀腺功能正常孕婦的9倍。因而對于自身抗體陽性的孕婦，孕期監(jiān)測甲狀腺功能，對有異常的孕婦及時進(jìn)行調(diào)整或許可以降低胎兒先天性房室傳導(dǎo)阻滯的發(fā)生率。

3　診斷方法

胎兒ACHB的診斷方法有胎兒心電圖（fetal electrocardiography，fECG）、胎兒超聲心動圖、M型和脈沖多普勒（pulsed Doppler，PW）超聲及胎兒心磁圖（fetal magnetocardiography，fMCG）等。fECG最初用于確定心臟傳導(dǎo)節(jié)律，因存在很多噪聲如胎脂、羊水、基線漂移、工頻干擾、肌電干擾以及母親心電干擾等，導(dǎo)致信噪較低因而使用較局限[13-14]。胎兒超聲心動圖既可評估胎兒心臟結(jié)構(gòu)及功能狀態(tài)，亦可協(xié)助判斷胎兒心律失常的性質(zhì)，因而是產(chǎn)前診斷胎兒心律失常的常用工具。近年來，組織速度成像（tissue velocity imaging，TVI）和fMCG技術(shù)迅速發(fā)展，在胎兒心律失常的診斷和分型方面展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。Rein等[15]應(yīng)用二維TVI獲得胎兒心肌運(yùn)動的數(shù)據(jù)，分析房室間運(yùn)動的時間關(guān)系，診斷出孕18～38周的31例胎兒心律失常。與傳統(tǒng)超聲心動圖相比，TVI不僅簡單可行，而且對心律失常的分型更加準(zhǔn)確，對于傳統(tǒng)方法未能診斷的未下傳型房性期前收縮和室性期前收縮均能正確診斷。fMCG是一種能夠檢測胎兒心臟自發(fā)電生理的非侵入性技術(shù)，從胎兒心臟獲得的信號足夠精確評估PQRST波形的復(fù)雜變化，相比于胎心監(jiān)護(hù)和fECG更加精確有效。因fMCG儀器較貴，使其在臨床應(yīng)用中有其局限性[16]。

4　產(chǎn)前干預(yù)

即使在科學(xué)醫(yī)療衛(wèi)生日益發(fā)展的今天，對于胎兒CHB的產(chǎn)前干預(yù)仍存在著很大的爭議，目前干預(yù)方法包括激素（非含氟類激素及氟化類激素）、免疫球蛋白、血漿置換等方法。

4.1非含氟類激素非含氟類激素僅僅用于有臨床癥狀的母體，強(qiáng)的松、強(qiáng)的松龍和甲基強(qiáng)的松為首選用藥，但不適用于母體抗SSA抗體陽性的胎兒CBH的預(yù)防。低劑量及中劑量使用這些激素并不能阻止CHB的發(fā)展[17]。

4.2氟化類激素氟化類激素包括地塞米松、倍他米松等，其不通過胎盤代謝而是以一種活性形式供給胎兒[18]。這些激素使用風(fēng)險類似于糖皮質(zhì)激素，高劑量可能會導(dǎo)致母體感染、骨質(zhì)疏松、骨壞死、糖尿病、胎兒生長受限及羊水過少。Saleeb等[19]將47例已診斷為胎兒CHB抗SSA陽性或抗SSB陽性的母親分為2組（50個胎兒），28個胎兒使用地塞米松4～9 mg/d達(dá)3～19周或倍他米松12～24 mg/周，而在另外一組沒有使用氟化類激素。在使用激素的胎兒中，21個胎兒診斷為Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯，4個診斷為Ⅱ度房室傳導(dǎo)阻滯的胎兒在出生后好轉(zhuǎn)為Ⅰ度房室傳導(dǎo)阻滯，然而隨訪中發(fā)現(xiàn)其中2個新生兒仍進(jìn)展成Ⅱ度房室傳導(dǎo)阻滯。而在沒有使用激素的胎兒中18個診斷為Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯，2個介于Ⅱ度至Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯的胎兒出生后進(jìn)展為Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯，2個診診斷為Ⅱ度房室傳導(dǎo)阻滯的胎兒出生后進(jìn)展為Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯。此外，Askanase等[20]也統(tǒng)計了187例CHB的病例，4例在出生后房室傳導(dǎo)阻滯加重，其中有2例在宮內(nèi)診斷為Ⅱ度房室傳導(dǎo)阻滯，出生前即用地塞米松干預(yù)，出生時轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律，但最終進(jìn)展成Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯。Levesque等[2]也分析了24例Ⅱ度CHB的胎兒，在使用氟化類激素的13例胎兒中，9例進(jìn)展成Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯，1例介于Ⅰ度至Ⅱ度房室傳導(dǎo)阻滯間，1例在隨訪時房室傳導(dǎo)阻滯消失，2例停留在Ⅱ度房室傳導(dǎo)阻滯；另11例未治療胎兒中有8例進(jìn)展為Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯，2例逆轉(zhuǎn)為Ⅰ度房室傳導(dǎo)阻滯，1例無房室傳導(dǎo)阻滯存在。以上研究表明，使用氟化類激素與否對先天性房室傳導(dǎo)阻滯的預(yù)后沒有明顯影響。

4.3免疫球蛋白在Friedman等[21]的研究中，免疫球蛋白并不能降低母體抗體水平，也不能預(yù)防胎兒先天性房室傳導(dǎo)阻滯的發(fā)生。

4.4血漿置換血漿置換可有效降低血液循環(huán)中抗SSA抗體及抗SSB抗體濃度。Tonello等[22]的研究中，血漿置換被認(rèn)為是產(chǎn)前聯(lián)合治療先天性房室傳導(dǎo)阻滯中的一個有用因素。在先天性房室傳導(dǎo)阻滯程度逆轉(zhuǎn)的病例中，母體抗體水平都有長期顯著的下降。因而該研究建議在抗SSA抗體陽性及抗SSB抗體陽性的孕婦中，在18～24周應(yīng)常規(guī)監(jiān)測抗體水平及每周常規(guī)胎兒超聲心動圖，以及早發(fā)現(xiàn)ACHB的發(fā)生并盡早干預(yù)治療。

Di Mauro等[23]對1例已發(fā)現(xiàn)胎兒CHB（Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯，無心臟解剖異常）的母親給予口服倍他米松、血漿置換及免疫球蛋白的聯(lián)合治療。在母體妊娠32+周時因胎心監(jiān)護(hù)不滿意即行剖宮產(chǎn)分娩一男嬰，體質(zhì)量1 515 g。該新生兒因心率持續(xù)＜70次/ min，出生后7 d即行起搏器植入，至40周，無任何心力衰竭表現(xiàn)。Eliasson等[24]對2000—2007年的175例Ⅱ度至Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯胎兒進(jìn)行了研究，結(jié)果并不支持對抗SSA抗體或抗SSB抗體陽性母親在宮內(nèi)診斷為胎兒Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯后行激素治療。對宮內(nèi)診斷為Ⅱ度房室傳導(dǎo)阻滯的胎兒若母體使用激素可能降低發(fā)展為Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯的風(fēng)險。而Doti等[25]統(tǒng)計了1997—2014年的18例先天性房室傳導(dǎo)阻滯病例的治療及預(yù)后，證實(shí)藥物治療對胎兒先天性房室傳導(dǎo)阻滯并沒有作用。Ruffatti等[26]的研究表明血漿置換或免疫吸附聯(lián)合常規(guī)抗凝治療可能是一個有價值的、安全的治療方案，血漿置換及免疫球蛋白、類固醇激素的聯(lián)合使用顯著提高了胎兒出生時的心率，降低了出生后1年內(nèi)起搏器的植入率。有研究建議孕期應(yīng)常規(guī)監(jiān)測抗SSA/Ro抗體[27]，還有研究證實(shí)使用激素對上述抗體陽性的孕婦發(fā)生胎兒先天性房室傳導(dǎo)阻滯具有保護(hù)作用[28]，而尚無明確針對該抗體陽性的干預(yù)方法。因?yàn)樵摬〉陌l(fā)病率低，缺乏大樣本量統(tǒng)計，因而上述研究可信度仍有待考證。2014年美國心臟協(xié)會（AHA）胎兒心血管疾病診斷治療科學(xué)聲明，見表1。

5　預(yù)后

ACHB的預(yù)后取決于該病的發(fā)展程度，對心功能的影響，是否伴發(fā)心肌、瓣膜功能障礙及心內(nèi)膜彈力纖維增生等。提示預(yù)后不良的因素有：孕周＜20周，心室率＜50次/min，胎兒水腫，左心室功能受損[24]。

6　結(jié)語與展望

綜上所述，很少有研究明確胎兒CHB的宮內(nèi)治療方案，而基于大樣本量的隨機(jī)對照試驗(yàn)基本不可能實(shí)現(xiàn)，因而在評估病情及治療方面需權(quán)衡利弊。隨著發(fā)病機(jī)制進(jìn)一步被闡明，或許可為胎兒免疫性房室傳導(dǎo)阻滯的治療提供新思路、新途徑。但是新的治療方法的確認(rèn)需要大樣本臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)驗(yàn)證和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)才能最終應(yīng)用于臨床。

表1　房室傳導(dǎo)阻滯的宮內(nèi)治療

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[本文編輯王琳]

Research Progress of Autoantibody-Related Congenital Heart Block

NI Qing，CHEN Li，CHEN Wen-wei.
Department of Obstetrics and Gynecology，The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University，Nanjing 210029，China

CHEN Wen-wei，E-mail:chenghang1953@163.com

The autoantibody-related congenital heart block(ACHB)is an autoimmune condition associated with transplacental maternal autoantibodies(anti-SSA/Ro antibodies and anti-SSB/La antibodies)which interfere in the developing heart conduction of the fetus,mostly manifesting as third degree atrioventricular block.The incidence of primary pregnancy in those patients with the positive anti-SSA/Ro antibody is 2%,and 12%-20%in secondary pregnancy.Atrioventricular conduction is the basis of cardiac electric activity and mechanical activity. Atrioventricular block is a disturbance in conduction of sinus or atrial impulse through the specialized conducting system and the severity depends on how fast the ventricular rate is.The incidence of ACHB is low,however,its poor prognosis should be concerned.This review was aimed to provide clinical evidence for screening,treatment and prognosis of this disease by describing the pathogenesis,risk factors,diagnostic methods,prognosis and prenatal interventions.

Heart block；Atrioventricular block；Autoimmune diseases；Fetus；Anti-SSA/Ro antibodies；Anti-SSB/La antibodies

國家自然科學(xué)基金（81300507）

210029南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科

陳文瑋，E-mail：chenghang1953@163.com

△審校者

（2016-07-22）