皰疹病毒和牙周致病菌在牙周炎中相互作用的研究進展

鄧鳳英　林志勇

山東大學附屬省立醫(yī)院牙體牙髓病科 濟南 250021

皰疹病毒和牙周致病菌在牙周炎中相互作用的研究進展

鄧鳳英林志勇

山東大學附屬省立醫(yī)院牙體牙髓病科 濟南 250021

皰疹病毒和牙周致病菌的相互作用影響著牙周炎的發(fā)生發(fā)展，二者共同感染是牙周病發(fā)病的主要病因。在牙周炎患者的齦下菌斑中，病毒的檢出率遠較健康者高。皰疹病毒和牙周致病菌二者可在牙周病發(fā)病的多個階段內(nèi)相互影響：病毒促進細菌的黏附和定植、牙周致病菌促進病毒的活化，二者共同改變宿主的免疫反應。在牙周病發(fā)病過程中，牙周致病菌的黏附定植、皰疹病毒的活化以及宿主的免疫抑制機制等，可相對科學合理地解釋牙周病的發(fā)作區(qū)域、進展速度和嚴重程度等特征。如果皰疹病毒介導的分子旁路與牙周炎導致的系統(tǒng)性疾病的生物聯(lián)系被證實，那么傳統(tǒng)的以清除細菌為目的的治療方法對于牙周炎治療的效果將是有限的，而將抗病毒藥物和齦下刮治和根面平整術(shù)相結(jié)合的治療方法可能在治療和預防牙周病及其復發(fā)方面更加有效。皰疹病毒-牙周致病菌模型不僅使人們對牙周炎的發(fā)病機制有了更深的認識，也為牙周病治療指出了新的方向。

牙周炎； 皰疹病毒； 牙周致病菌

目前在口腔環(huán)境中，已鑒定出1 200多種細菌，其中約20種被認為是主要的牙周致病菌；近年來，皰疹病毒在各種牙周疾病中的檢出報道增多，牙周病的病損區(qū)域可能包含著數(shù)百萬的皰疹病毒、人乳頭瘤病毒、人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）、人類T淋巴細胞病毒1型、扭矩特諾病毒、乙肝病毒和丙肝病毒基因；皰疹病毒和牙周致病菌的共同感染可能是牙周病發(fā)病的主要病因，而宿主免疫防御也試圖控制牙周位點中的致病病毒和細菌；皰疹病毒-細菌聯(lián)合作用將改變?nèi)藗儗τ谄茐男匝乐芗膊〉陌l(fā)病機制和治療的認識，而對其相互作用的致病性機制及相關(guān)宿主反應的深入了解，可能帶來牙周炎在預防、診斷和治療方面新的研究進展[1-3]；因此，本文就皰疹病毒-細菌聯(lián)合在牙周病發(fā)病過程中的作用等研究進展作一綜述。

1　皰疹病毒和牙周致病菌的相互作用

1.1病毒和細菌在感染性疾病中的協(xié)同作用

在人類疾病中，病毒和細菌相互作用比比皆是，呼吸系統(tǒng)疾病為人們提供了一個二者協(xié)同感染最好的例子。譬如，呼吸道病毒會引起呼吸道改變并促使常駐細菌繁殖，繼而產(chǎn)生炎癥反應；它也能夠抑制呼吸上皮纖毛的活動，增加細菌再次感染的風險[4]。Katzoli等[5]證實，闌尾炎與麻疹病毒、腺病毒、皰疹病毒以及脆弱擬桿菌、結(jié)腸桿菌、耶爾森鼠疫桿菌、沙門菌和志賀桿菌均有關(guān)系。Garimorth等[6]指出，以嚴重的咽炎和敗血癥為特征的雷米爾癥候群，可以作為EB病毒（epstein-barr virus，EBV）誘導的單核細胞增多癥的后果發(fā)生，且常與壞死梭形桿菌的過度增殖相關(guān)。在器官移植受體中，巨細胞病毒和人皰疹病毒6型或7型可誘導產(chǎn)生嚴重的細菌、真菌、單細胞原生動物或其他病毒性機會性感染，原因可能是皰疹病毒免疫調(diào)節(jié)的結(jié)果[7-8]。

1.2皰疹病毒在牙周炎中的致病作用

與單純的細菌感染相比較，病毒可造成更嚴重的牙周組織破壞[9]。HIV可引起牙齦乳頭壞死、牙周組織喪失和骨組織迅速破壞等。目前，皰疹病毒作為牙周炎相關(guān)病毒被證實參與了多種人類疾病。盡管皰疹病毒的攜帶量因年齡、國家、種族和人口亞型而不同[10]，但皰疹病毒在牙周炎病損中高度流行[11-13]。

Slots[14]發(fā)現(xiàn)，單純皰疹病毒（herpes simplex virus，HSV）1型、EBV、人類巨細胞病毒在牙周炎病損齦下位點中的平均感染率，在侵襲性牙周炎中分別達78%、58%和42%，在慢性牙周炎中分別達到26%、46%和52%，在牙周健康人群中則為0%、8%和8%。EBV和人類巨細胞病毒是牙周疾病中被研究最多的病毒。Kato等[15]發(fā)現(xiàn)在慢性牙周炎深牙周袋中，EBV的檢出率及檢出數(shù)目較淺牙周袋內(nèi)高。Sunde等[16]從治療的角度驗證了皰疹病毒在牙周病發(fā)病中的致病性。

1.3皰疹病毒和牙周致病菌在牙周炎中協(xié)同致病的證據(jù)

牙周皰疹病毒感染通常會伴隨牙周致病菌增多，丁芳等[17]應用巢式聚合酶鏈反應技術(shù)檢測了89名侵襲性牙周炎（aggressive periodontitis，AgP）患者和31名健康對照者齦下菌斑中的人巨細胞病毒（human cytomegalovirus，HCMV）和EBV-1，同時還檢測了伴放線嗜血桿菌、牙齦卟啉單胞菌、福賽斯坦納菌、中間普雷沃菌、直腸彎曲桿菌、具核梭桿菌、齒垢密螺旋體和變黑普雷沃菌等8種牙周致病菌，結(jié)果HCMV、EBV-1在AgP患者齦下的檢出率較健康者高，皰疹病毒的檢出率在檢出牙周致病菌種類較多的樣本中也高，牙周HCMV亦與害肺小桿菌和牙齦卟啉單胞菌有著緊密聯(lián)系。

Sharma等[18]應用聚合酶鏈反應檢測了15名AgP患者和15名健康對照者齦下菌斑中的HCMV和EBV-1，同時他們還檢測了伴放線嗜血桿菌和牙齦卟啉單胞菌等常見的牙周致病菌，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HCMV和伴放線嗜血桿菌在AgP患者齦下的檢出率高達77.78%，遠較健康對照組高。Saygun等[19]對9名AgP患者、6名慢性牙周炎患者和15名牙周健康者齦下HCMV、EBV以及6種牙周可疑致病菌進行了定量分析，結(jié)果顯示HCMV和EBV與牙齦卟啉單胞菌和福賽斯坦納菌關(guān)系特別密切；而Slots等[20]證實了HCMV和牙齦卟啉單胞菌之間的關(guān)聯(lián)尤為密切。

Chalabi等[21]通過對伊朗40名慢性牙周炎患者和40名牙周健康者齦下皰疹病毒與牙周致病菌進行了巢氏聚合酶鏈反應檢測也證實，EBV-1和HCMV與牙齦卟啉單胞菌、福賽斯坦納菌、中間普雷沃菌、變黑普雷沃菌和齒垢密螺旋體發(fā)生率的增高相關(guān)。Sabeti等[22]對34例根尖周病變的研究顯示，皰疹病毒和厭氧菌之間存在一定的聯(lián)系。感染了HCMV-牙齦卟啉單胞菌的小鼠，相較于僅感染了鼠結(jié)腸桿菌者具有更高的死亡率[23]。

2　皰疹病毒和牙周致病菌在牙周炎中相互作用的機制

EBV和HCMV似乎與牙齦卟啉單胞菌和福賽斯坦納菌感染緊密關(guān)聯(lián)，這兩種細菌均具有很強的牙周致病潛力[21,24]。皰疹病毒和牙周致病菌介導牙周病的機制尚不清楚，但二者可在牙周病發(fā)病的多個階段內(nèi)相互影響。

2.1病毒促進細菌的黏附和定植

病毒感染可以觸發(fā)體內(nèi)促炎因子的釋放，影響抗菌免疫功能，導致牙周致病菌的增多[2]。在真核細胞膜和病毒破壞細胞基膜表面的病毒蛋白，可作為細菌的受體，形成新的細菌黏附位點[25]。HCMV可增強伴放線嗜血桿菌對于原發(fā)性牙周袋上皮細胞和海拉細胞的黏附[26]。病毒還可以通過干擾中性粒細胞的黏附、趨化、噬菌、氧化、分泌和殺菌等活性，造成宿主二次感染。?zcan等[27]發(fā)現(xiàn)，牙齦卟啉單胞菌和EBV共同感染，可提高齦溝液中的內(nèi)脂素的水平，促進牙周疾病的發(fā)生和發(fā)展。

2.2牙周致病菌促進病毒的活化

細菌酶和其他炎性介導因子有活化皰疹病毒的潛力。牙周致病菌可能通過干擾宿主免疫系統(tǒng)，譬如降解前炎癥因子來激活皰疹病毒的感染。牙齦卟啉單胞菌可抑制干擾素-γ，這種抗病毒宿主反應可部分解釋HCMV致病性的增強[18]。牙周致病菌的磷脂壁酸和脂多糖具有活化促絲裂原激活蛋白激酶及核因子-κB信號轉(zhuǎn)導通路的作用，從而上調(diào)細胞受體，促進皰疹病毒活化，激活其感染[28]。Imai等[29]發(fā)現(xiàn)在牙齦卟啉單胞菌培養(yǎng)物的上清液中含高體積分數(shù)的代謝產(chǎn)物丁酸，丁酸可抑制組蛋白脫乙酰酶的活性，增加組蛋白乙酰化并啟動BZLF1基因轉(zhuǎn)錄，從而激活處于潛伏狀態(tài)的EBV。Sugano等[30]也發(fā)現(xiàn)，牙齦卟啉單胞菌經(jīng)超聲裂解處理后，培養(yǎng)物中的EBV基因計數(shù)較對照組明顯增加，即牙齦卟啉單胞菌裂解液具有激活EBV的作用。

2.3改變宿主的免疫反應

皰疹病毒感染可以觸發(fā)宿主的免疫病理反應，影響包括中性粒細胞、巨噬細胞、補體以及多種細胞因子在內(nèi)的免疫組分及抗菌免疫功能，從而導致牙周致病菌的增多?；钴S的皰疹病毒感染可能會在一定程度上升高牙齦組織中白細胞介素（interleukin，IL）-1β和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）α的質(zhì)量[31]。Lin等[32]在檢測了牙齦卟啉單胞菌、伴放線嗜血桿菌等4種牙周致病菌的刺激下，HCMV、EBV感染的THP-1細胞系中TNFα的表達情況后發(fā)現(xiàn)，牙周致病菌誘導的TNFα表達在HCMV和EBV感染后的THP-1細胞系中明顯下調(diào)，病毒分別通過下調(diào)TNFα的表達抑制巨噬細胞在細菌誘導下的活化和吞噬功能。

Sigusch等[33]在檢測了各型牙周病患者齦溝液中淋巴細胞CD的比例后指出，HCMV可通過調(diào)節(jié)抗原特異性T細胞的功能致調(diào)節(jié)性T細胞中CD8+水平的增高以及CD4+/CD8+的降低，由此抑制宿主的抗牙周致病菌的免疫反應。

皰疹病毒相關(guān)的前炎癥因子可妨害宿主抗牙周致病菌免疫。HCMV和EBV感染能上調(diào)單核細胞和巨噬細胞中IL-1β和TNFα基因表達[14,34]。在人白細胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）-DR4同種抗原的攜帶者，牙周病尤加嚴重，因為HCMV特異性的T細胞CD8+可以交叉識別HLADR4分子，從而介導產(chǎn)生自身免疫反應[35]。EBV可以致抗中性白細胞抗體和嗜中性粒細胞減少，從而造成細菌致病性增強和數(shù)量增多。

Slots[36]將牙周炎的發(fā)展模式描述為皰疹病毒-細菌模式并認為：牙周病的序列性感染包含了從細菌到病毒再到細菌的整個過程；在皰疹病毒-細菌的感染模式中，皰疹病毒相關(guān)的致細胞病變效應、免疫逃避、免疫病理、潛伏、活化和組織或位點嗜性等過程構(gòu)成了牙周病病理的所有重要方面；最初，生物膜中的細菌引起牙齦炎，利于潛伏的皰疹病毒嵌入巨噬細胞、T細胞和B細胞中并進入牙周組織。HCMV在牙齦組織中進行復制，有助于維持牙周組織的感染；皰疹病毒既可以自發(fā)活化，也可以在宿主防御反應下降期間活化，或者由藥物介導的免疫抑制、并發(fā)感染、情緒波動、激素改變、物理損傷等因素造成其活化；許多皰疹病毒的活化因素同時也是牙周病的風險因子，這或許并非巧合[37]。

3　皰疹病毒和牙周致病菌在牙周炎中相互作用的意義

3.1為牙周病的臨床癥狀提供了合理的證明

牙周病是一種復雜的感染性疾病，以往的學說大多強調(diào)細菌和宿主因素在牙周病發(fā)病過程中的重要性，但是牙周病的局限性和對稱性及陣發(fā)性等臨床特點并不能完全用細菌致病理論來給予解釋；而在牙周炎發(fā)病過程中，牙周致病菌的黏附定植、皰疹病毒的活化以及宿主的免疫抑制等機制，則可相對合理地解釋牙周病的發(fā)作區(qū)域、進展速度和嚴重程度等特征。例如某些潛伏的病毒在一定條件下被激活和增殖，釋放病毒顆粒，損傷機體細胞并改變細胞的炎癥反應模式，促使牙周致病菌致病，繼而引起牙周炎癥狀。這種致病模式與牙周病呈陣發(fā)性破壞加速的特點十分相似。部分患者即使菌斑相對較少，潛伏性病毒的頻繁活化亦可造成牙周組織的快速破壞；反之，部分牙周致病菌攜帶者卻可能因為沒有病毒感染或活化，而維持牙周健康或僅表現(xiàn)為輕度癥狀[38]。

3.2為牙周醫(yī)學提供了更好的解釋

牙周醫(yī)學是牙周病學的一個新的學科分支，定義為牙周病與系統(tǒng)疾病的相互關(guān)系，包括系統(tǒng)疾病對牙周健康或牙周疾病的影響和牙周病對系統(tǒng)健康或疾病的影響兩個方面。為了解釋牙周病和系統(tǒng)性疾病的聯(lián)系，已有多種機制被提出。現(xiàn)已公認細菌是牙周病發(fā)生發(fā)展的主要因素，但其不能單獨致病。病毒對系統(tǒng)環(huán)境的直接損傷或者病毒介導的免疫應答改變，可能只是其中的一種機制。

動脈粥樣硬化可能是HCMV、HSV、肺炎衣原體、幽門螺桿菌和牙周致病菌等共同感染的結(jié)果[39]。HCMV血清陽性被認為與心血管疾病相關(guān)。血管細胞和心肌細胞感染HCMV后介導細胞活化，引起黏附蛋白、主要組織相容性抗原和細胞因子受體表達，促進細胞因子和生長因子的釋放。有學者[40]發(fā)現(xiàn)，HSV和牙周致病菌的合并感染也與心血管疾病相關(guān)。糖尿病患者血糖控制較差時，牙周袋中EBV的檢出率升高；同樣，沒有檢測出EBV的患者血糖水平往往能夠得到較好控制[41]。牙周袋通常是這些病毒的藏身之所。

3.3為牙周病治療帶來了新的思路

雖然對于牙周病的發(fā)病機制已經(jīng)建立了多種理論學說，包括分子水平的機制，但其治療依然沿用了舊的理論，這些方法在治療復發(fā)性、頑固性和晚期牙周病方面幾乎沒有任何進展。臨床治療方法的失敗可能正是沒有從發(fā)病機制的研究中獲得相應的啟示。如果皰疹病毒介導的分子旁路與牙周炎導致的系統(tǒng)性疾病的生物聯(lián)系被證實，那么傳統(tǒng)的以清除細菌為目的的治療方法對于預防系統(tǒng)性疾病基本是無效的，而將抗病毒藥物和牙周潔治相結(jié)合的治療方法可能在治療和預防牙周病及其復發(fā)方面更加有效。

傳統(tǒng)的齦下刮治和根面平整牙周病治療術(shù)，可以清除HCMV和EBV，減少HSV和其他皰疹病毒的數(shù)目[42-43]；但要徹底清除這些病毒，則需要采用特定的抗病毒藥物。有醫(yī)生[16]曾給予1例齦下EBV高拷貝的頑固性牙周炎患者抗病毒藥物鹽酸伐昔洛韋500 mg，每天2次，服用10 d，較好地抑制了EBV。該醫(yī)生認為在牙周病治療中篩查病毒，以確定何時進行抗病毒干預，是牙周病治療成功的關(guān)鍵。齦下使用聚維酮碘和次氯酸鈉溶液可以有效的抗病毒和抗菌[44]。全身應用阿昔洛韋可以長時間的抑制EBV，也可能對齦下位點的其他皰疹病毒有作用[45]。在犬模型上小劑量口服干擾素，可減輕牙齦炎癥，雖然其對病毒的作用未被證實，但是干擾素的抗病毒活性可能也是一個動因[46]。

4　小結(jié)

皰疹病毒和牙周致病菌的相互作用影響著牙周炎的發(fā)生發(fā)展，皰疹病毒-牙周致病菌模型不僅使人們對牙周炎的發(fā)病機制有了更深的認識，也為牙周病治療指出了新的方向。通過抗病毒來治療牙周疾病固然是牙周病領(lǐng)域的一大研究進展，但目前尚無實施的具體量化的適應證。通過接種疫苗來控制皰疹病毒預示著傳統(tǒng)的牙周病治療、外科手術(shù)和抗生素應用的作用減弱。

希望本文中提出的問題有助于引導牙周病學領(lǐng)域的調(diào)查研究。

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（本文采編 王晴）

Research progress on the synergy between herpes viruses and periodontopathic bacteria

Deng Fengying, Lin Zhiyong.
(Dept. of Conservative Dentistry and Endodontics, The Affiliated Provincial Hospital, Shandong University, Jinan 250021, China)

Viral infection of periodontal herpes is typically associated with the increased occurrence of periodontopathic bacteria, and herpes virus display a strong synergy effect with periodontal pathogens through various mechanisms. Prevalence of herpes virus in the subgingival dental plaque of periondontitis patients was higher than that of periodontal healthy controls. Pathogenic synergy existed throughout the process of periodontitis by different mechanisms, including adhesion and colonization of periodontal pathogenic bacteria, reactive of herpes virus, and impairment of host antibacterial immune. These mechanisms can better explain the clinical characteristics of periodontitis. When the biological link in periomedicine concept is established through virus-induced molecular pathway of herpes, the conventional periodontal therapy directed at bacteria may be inefficient in periodontitis treatment while the treatment employing antiviral agents may be significantly effective. The concept of herpesviral-bacterial coinfection in periodontitis is an interesting topic for future research. This paper reviews the research progress in the study of interactions between herpes virus and periodontopathic bacteria in periodontal diseases.

periodontitis； herpes viruses； periodontopathic bacteria

R 781.4

A [doi] 10.7518/gjkq.2016.06.020

2015-10-16；

2016-07-28

鄧鳳英，碩士，Email：dentistdeng@163.com

林志勇，教授，碩士，Email：zhiyongl@126.com