過敏性紫癜遺傳易感性研究進展

燕晶晶 杜軍興 邊莉

過敏性紫癜遺傳易感性研究進展

燕晶晶 杜軍興 邊莉

過敏性紫癜又被稱為亨-許紫癜，是一種由多基因遺傳決定、多種環(huán)境因素共同作用引起的由自身免疫反應(yīng)介導(dǎo)產(chǎn)生的以累及毛細血管和細小血管為主的變態(tài)反應(yīng)性疾病，其不僅臨床表現(xiàn)變化多端，涉及多器官、多系統(tǒng)，而且其發(fā)病機制也十分復(fù)雜，至今尚未完全闡明。在關(guān)于過敏性紫癜的遺傳因素對發(fā)病的影響方面，目前相關(guān)研究已發(fā)現(xiàn)過敏性紫癜與遺傳易感性關(guān)系密切，并且發(fā)現(xiàn)過敏性紫癜的發(fā)病并非是單一基因發(fā)生變化的結(jié)果，而是與人類白細胞抗原(HLA)基因、人類血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)基因等相關(guān)。本文綜述近些年過敏性紫癜及其重要癥型過敏性紫癜性腎炎遺傳易感性的研究現(xiàn)狀。

過敏性紫癜；基因；人類白細胞抗原；人類血管緊張素轉(zhuǎn)換酶

過敏性紫癜(anaphylactoid purpura, AP)，又被稱為亨-許紫癜(Henoch-Sch nlein purpura, HSP)，是一種系統(tǒng)性血管炎，主要累及毛細血管和細小血管，由自身免疫反應(yīng)介導(dǎo)，臨床上可表現(xiàn)為非血小板減少性紫癜、關(guān)節(jié)炎、腹痛、胃腸道出血及多臟器受累[1]。根據(jù)所累及部位不同分為單純型、關(guān)節(jié)型、腹型、腎型及混合型，其中腎型即過敏性紫癜性腎炎(Henoch-Schnlein purpura nephritis，HSPN)導(dǎo)致的后果最為嚴重，決定該病的遠期預(yù)后。本病好發(fā)于兒童，也可累及成人。該病確切的病因病機至今尚未完全闡明，當(dāng)前多認為HSP可能是具有遺傳背景的個體在多種不明過敏原或感染原的作用下引發(fā)由IgA介導(dǎo)的系統(tǒng)性免疫性血管炎[2]，是遺傳與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進步，研究者在對HSP的研究當(dāng)中也越來越重視遺傳因素的影響。目前已發(fā)現(xiàn)了一些與HSP、HSPN發(fā)生相關(guān)的基因，主要是HLA、ACE等基因[3]。因此，筆者對近些年來有關(guān)HSP、HSPN遺傳易感性的研究現(xiàn)狀進行了總結(jié)，現(xiàn)做如下論述。

1 人類白細胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)基因

HLA由存在于細胞表面的糖蛋白分子組成，為人類主要組織相容性復(fù)合體(MHC)，其編碼基因位于人染色體6p21.3上，編碼區(qū)主要包括Ⅰ類基因如HLA-A、B、C等，HLA-Ⅰ類抗原是其編碼產(chǎn)物，主要功能是將細胞質(zhì)中產(chǎn)生的肽呈遞給CD8 T+細胞；Ⅱ類基因如HLA-DP、DR、DQ基因等，HLA-Ⅱ類抗原是其編碼產(chǎn)物，主要功能是將胞內(nèi)小囊泡中降解的肽呈遞給CD4 T+細胞；Ⅲ類基因的編碼產(chǎn)物是一些細胞因子，多與炎癥反應(yīng)相關(guān)，如熱休克蛋白(heat shock protein，HSP)70基因、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)基因等，是一類非經(jīng)典的HLA基因。在完成HLA區(qū)域全部基因序列的測定和基因圖譜繪制的基礎(chǔ)之上，研究者已發(fā)現(xiàn)與免疫系統(tǒng)有關(guān)的基因占該區(qū)的39.8%[4]。既往相關(guān)研究也表明，多種自身免疫性疾病的發(fā)生與HLA基因密切相關(guān)，且該關(guān)聯(lián)性大于人類基因組(genome)中其他區(qū)域與自身免疫性疾病的關(guān)聯(lián)性[5]，即HLA基因是機體對疾病易感的主要遺傳物質(zhì)之一。

1.1 HLA-Ⅰ類基因 研究證實HLA-Ⅰ類基因A、B抗原或等位基因與HSP的關(guān)聯(lián)。1977年Nyulassy等首次發(fā)現(xiàn)HLA-B18、B27、Bw35與HSP的相關(guān)性，之后1985年田軍、1990年Arellano等和2001年Amoli等的相關(guān)研究均發(fā)現(xiàn)在HSP及HSPN的發(fā)病過程當(dāng)中有HLA-B35的參與，說明HLA-B35是HSP發(fā)病的易感基因，而1997年韓秀萍有關(guān)HSP的研究結(jié)果顯示與對照組相比，實驗組HLA-B13、B35及B40抗原頻率均明顯增高；1990年Arellano等國外學(xué)者報道HLA-Aw19、Aw19-B35參與了HSP的發(fā)病，而1997年韓秀萍等國內(nèi)學(xué)者的相關(guān)研究則顯示，HSP患者HLA-A30+ 31抗原頻率較對照組明顯增高[6]。

1.2 HLA-Ⅱ類基因 研究發(fā)現(xiàn)，HSP的易感性可能與HLA-DRB1*01、DRB1*11等基因密切相關(guān)，而HSP的保護性則可能與DRB1*07基因有關(guān)；Amoli等也研究發(fā)現(xiàn)，在HSP患者體內(nèi)，HLA-DRB1*01基因明顯升高，而DRB1*07基因則明顯降低；有學(xué)者通過對蒙漢兒童HSP與HLA-DRB1基因相關(guān)性進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對照組相比，漢族兒童HSP患者HLA-DRB1*01基因頻率升高，DRB1*08基因頻率降低，而蒙古族兒童HSP患者HLA-DRB1*11基因頻率則升高，以上差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，進而得出民族的不同可能引起HSP患者的易感和保護基因發(fā)生變化的推論。此外，1996年Jin等的研究顯示，與對照組相比，HSP患者中HLA-DQA1* 0301等位基因明顯升高，但韓秀萍等國內(nèi)學(xué)者通過研究則做出了與對照組相比HLA-DQ3、DQ6基因頻率明顯降低的相關(guān)報道[6]。

1.3 HLA-Ⅲ類基因 HSP70基因主要包括HSP70-1、HSP70-2和HSP-hom。HSP70-2基因的1267位點表現(xiàn)為A/G多態(tài)性[7]，但這一現(xiàn)象在蛋白質(zhì)的翻譯過程當(dāng)中并不影響氨基酸的排序，其意義主要在于對HSP70mRNA的表達產(chǎn)生影響，與AG以及AA型的HSP70mRNA相比，GG純合基因型的表達相對較低，并因此造成HSP70的表達發(fā)生相應(yīng)變化[8]。國內(nèi)也有研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照相比，HSP的患兒HSP70 mRNA水平升高[9]。既往文獻研究表明，HSP70-2基因的多態(tài)性與自身免疫性疾病如強直性脊柱炎、SLE等的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

管皖珍等[10]的研究結(jié)果顯示，一方面，與對照組相比，HSP組中GG純合基因型的頻率明顯升高，表明GG純合基因型可能作為某種遺傳學(xué)易感因素參與了HSP的發(fā)病；另一方面，腎臟損害亞組和非腎臟損害亞組均無明顯基因型頻率差異，表明該多態(tài)性并不增加HSPN的易感性。

HSP70-hom +2437T/C多態(tài)位點可以導(dǎo)致蘇氨酸(Thr)替換其493位的編碼產(chǎn)物——蛋氨酸(Met)。相關(guān)研究表明，HSP70-hom蛋白作為分子伴侶的效率能夠被蘇氨酸殘基(C等位基因)的中性化所減弱，而HSP70具有與HLA-Ⅰ類分子中蘇氨酸結(jié)合部分相似的區(qū)域，這在一定程度上表明HSP70的肽結(jié)合特異性可能受到HSP70-hom的不同單體型的影響，從而成為疾病易感的相關(guān)因素之一[11]。

徐錦雯等[11]研究了HSP70-hom 基因+2437T/C多態(tài)性與兒童HSP的相關(guān)性，結(jié)果表明，TC和CC基因型的兒童較之TT基因型者HSP風(fēng)險可增加18.83倍，表明HSP70-hom基因+2437T/C多態(tài)性與兒童HSP的發(fā)病之間具有密切關(guān)系，但研究同時表明在對腎臟的損害上，HSP70-hom多態(tài)性無明顯影響。

TNF-α基因啟動子上存在有許多單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)位點，如-308 (G/A)、-419 (G/C)及-1031 (T/G)等。既往研究表明，TNF-α基因啟動子的多態(tài)性主要通過影響TNF-α的表達量、改變核蛋白或受體結(jié)合的方式來實現(xiàn)，在人類某些感染性疾病、自身免疫性疾病以及腫瘤的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用。

管皖珍等[10]通過研究發(fā)現(xiàn)，HSP組TNF-α-308位點的AA基因型及A等位基因的頻率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示TNF-α-308位點基因多態(tài)性與HSP易感性有相關(guān)性，此外從統(tǒng)計學(xué)的角度分析，與非腎臟損害亞組相比，腎損害亞組基因型的頻率差異和等位基因的頻率差異均無意義，此表明腎損害的發(fā)展與TNF-α-308位點基因多態(tài)性并不相關(guān)。然而，Yang等[12]為了研究TNF-α-308位點基因的多態(tài)性，在進行了將29例HSP患兒作為觀察對象，并與36名健康兒童做對比的實驗并對實驗結(jié)果分析之后，作出了TNF-α-308位點基因多態(tài)性與HSP之間無明顯關(guān)系的不同報道。

2 人類血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)基因

ACE是一種外肽酶，為金屬蛋白酶的一種，主要作用是將血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化成具有強烈縮血管作用的血管緊張素Ⅱ；此外ACE還能夠催化具有促血管舒張作用的緩激肽水解，抑制其活性[13]。

ACE的編碼基因位于染色體17q23上，包含有25個內(nèi)含子和26個外顯子，其16號內(nèi)含子上有1個287 bp序列的插入與缺失，即ACE基因的I/D多態(tài)性[13]。人類存在II型、ID型以及DD型3種基因型。ACE基因的I/D多態(tài)性影響腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的活性，和心血管病、腎病的發(fā)病關(guān)系密切。

Zhou等[14]通過研究ACE基因的插入或缺失多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)在HSPN中DD基因型的頻率比較高，特別是HSPN的患兒存在大量蛋白尿及肉眼血尿時更加明顯，而ID基因型則較常見于合并有腎功能不全的HSPN患兒，兩種基因型在HSPN的緩解期也較高，推測ACE基因中基因型的缺失可能在HSPN的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮一定作用。Ozkava等[15]則研究發(fā)現(xiàn)，DD基因型與細胞和血清中ACE的水平相關(guān)，并且可以使血管緊張素Ⅱ的水平上升，緩激肽的水平下降；趙培偉等[16]通過運用Meta分析法研究血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因插入/缺失多態(tài)性與過敏性紫癜及紫癜性腎炎之間的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HSP及其HSPN患者攜帶D等位基因的頻率較健康對照組增高，說明ACE基因的多態(tài)性與HSP及HSPN存在較高的相關(guān)性，推測ACE I/D的多態(tài)性可能與HSP與HSPN的發(fā)病密切相關(guān)。

3 內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelialNOS，eNOS)基因

eNOS是NOS重要的同工酶，主要表達于血管內(nèi)皮以及血小板中等，與原生膜所包圍的細胞及與細胞內(nèi)的高爾基體膜聯(lián)合，具有在血管內(nèi)產(chǎn)生一氧化氮(NO)及協(xié)助調(diào)節(jié)血管的功能。

eNOS的編碼基因是135 kDa的蛋白，位于染色體7q35 (R)上[17]。目前研究已發(fā)現(xiàn)十幾種eNOS基因的多態(tài)性位點，如G894T、T-786C、A27C等。eNOS能夠誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞活化，進而釋放NO和大量細胞因子，在白細胞游走、遷移以及粘附過程當(dāng)中發(fā)揮影響，此外還能影響粘附因子的活性，最終損傷血管壁、腎臟等組織。

安錦丹等[18]通過對eNOS基因多態(tài)性與成人過敏性紫癜的關(guān)系進行研究，發(fā)現(xiàn)與正常對照組相比，eNOS基因G-894T的多態(tài)性具有明顯差異；而與非HSPN組的HSP患者相比，HSPN組的HSP患者eNOS基因G-894T的多態(tài)性無明顯差異；此外還發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比，HSP/HSPN組的位于G-894T基因位點上的GG基因型以及G等位基因的頻率均明顯升高，提示GG基因型和G等位基因與HSP和HSPN的發(fā)病相關(guān)，而T等位基因則發(fā)揮保護作用。但Amoli等[19]的相關(guān)研究則顯示，eNOS基因的G298A (G894T)位點與HSP易感性不相關(guān)。

4 P-選擇素基因

P-選擇素是相對分子質(zhì)量為140 000的糖蛋白，為粘附分子的一種，主要存在于血管內(nèi)皮細胞的Weibel-Palade 小體膜上及血小板α顆粒膜上，在受到組織胺、凝血酶、佛波酯和鈣離子載體的刺激后，其迅速在質(zhì)膜上表達，缺氧/再氧化或氧自由基也可誘導(dǎo)表達，作用主要是介導(dǎo)粒細胞和單核細胞在內(nèi)皮細胞表面的滾動、粒細胞和單核細胞與血小板的黏附，與炎癥、免疫損傷及血栓的形成等密切相關(guān)[20]。Gok等[21]的研究結(jié)果顯示，HSP患者腎組織中P-選擇素和外周血中P-選擇素的表達均增強，且兩者表達的水平呈相關(guān)性，此外，腎臟病理類型的病變部位還與P-選擇素的表達相一致。Segawa等[22]的研究表明，P-選擇素并不表達在健康人群腎臟上皮細胞的表面，但是表達在腎小球腎炎患者或動物模型的腎臟上皮細胞上，并且腎小球和腎小管上的表達均較為顯著，此與細胞浸潤密切相關(guān)。

P-選擇素的編碼基因位于染色體1q21～24上，所含外顯子和內(nèi)含子的數(shù)量分別為17個和16個。研究發(fā)現(xiàn)，氨基酸的改變與P-選擇素基因-2123位點的基因多態(tài)性并不相關(guān)，但是P-選擇素基因的轉(zhuǎn)錄卻與P-選擇素基因-2123位點的基因多態(tài)性密切相關(guān)，同時P-選擇素在體內(nèi)的濃度也伴隨其基因轉(zhuǎn)錄效率的不同而變化，從而可能對某些疾病的發(fā)生與發(fā)展產(chǎn)生影響[23]。

李晶等[24]通過研究發(fā)現(xiàn)，在中國北方地區(qū)漢族兒童中P-選擇素基因的啟動子區(qū)-2123位點的多態(tài)性普遍存在。HSP患兒的P-選擇素基因-2123位點的GG基因型的頻率以及G等位基因的頻率均顯著高于正常對照組；與非HSPN患兒相比，HSPN患兒P-選擇素基因-2123位點上的各基因型以及等位基因頻率的分布均無統(tǒng)計學(xué)意義，表明HSP的發(fā)病或許與P-選擇素基因-2123位點上的GG基因型相關(guān)。

5 纖維蛋白原(FG)基因

FG是一種由肝臟合成的具有凝血功能的大分子量糖蛋白，平常以溶解狀態(tài)存在于血液當(dāng)中，在有凝血因素作用下，纖維蛋白原會迅速轉(zhuǎn)變成為纖維狀結(jié)構(gòu)，進而形成血栓以阻止出血。纖維蛋白原的生成除了與遺傳和生活方式有關(guān)系以外，還是一種與炎癥和應(yīng)激有關(guān)的蛋白，是血栓栓塞相關(guān)疾病的危險因素，其異常升高，可引起高黏滯血癥，而既往有文獻報道HSP患兒的急性期存在高黏滯血癥，能夠促使血栓形成。

FG的編碼基因位于染色體4q23～32上，基因序列含有眾多變異，某些基因位點的多態(tài)性與血漿纖維蛋白原的水平密切相關(guān)[25]。Thomas等[26]通過研究吸煙者與非吸煙者β纖維蛋白原基因啟動子區(qū)域的變化和血漿纖維蛋白原表達水平之間相關(guān)性，結(jié)果顯示FGB-455A/G基因能夠升高機體內(nèi)部血漿纖維蛋白原的水平，且這一作用具有相對獨立性?，F(xiàn)在的研究大多認為，在疾病的發(fā)生過程當(dāng)中，纖維蛋白原基因的多態(tài)性是通過影響血漿纖維蛋白原的水平變化而致病，并不是直接發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。

既往研究發(fā)現(xiàn)正常人群纖維蛋白原β基因(FGB)-148C/T、-448G/A、-455G/A位點上的等位基因分別以T、A-、A等位基因為主，但鄧琳菲等[27]通過研究HSP患兒血漿纖維蛋白原水平及基因多態(tài)性，結(jié)果卻顯示，HSP患兒體內(nèi)FGB-448G/A位點上的GG型以及-455G/A位點上的GG型的出現(xiàn)頻率顯著增高，同時還顯示，-148C/T位點上的C等位基因、-448G/A位點上的G等位基因以及FGB-455G/A位點上的G等位基因的出現(xiàn)頻率也顯著增高，此與既往研究并不相同；此外，鄧琳菲等還通過對不同基因型發(fā)生HSP的OR值進行計算，得出FGB-455A/G位點上的GG型為2.39(95%CI,1.66～3.39)，進而推斷該類型基因或許為導(dǎo)致HSP發(fā)病的危險因素之一。

6 巨噬細胞移動抑制因子(MIF)基因

MIF是一種前炎癥細胞因子，多由T淋巴細胞和巨噬細胞產(chǎn)生，主要通過引起巨噬細胞在炎癥局部浸潤，并抑制其移動，同時使其分泌IL-1、TNF-α等細胞因子，進而致使腎臟損傷，而活化的巨噬細胞還可自分泌MIF，進一步加重腎組織內(nèi)炎癥反應(yīng)，最終形成惡性循環(huán)。

人MIF的編碼基因定位于染色體22q11.2，在-173(G/C)，+656(C/G)和+254(T/C)處均有多態(tài)性位點存在，并在-794處存在有CATT (5-7)串聯(lián)重復(fù)序列。以上所述多態(tài)性位點中，與疾病關(guān)系最密切的是MIF-173 (G/C)位點SNPs。

郭磬等[28]研究發(fā)現(xiàn)，MIF-173G/C位點上在人群中檢測到了3種基因型，其中突變純合子CC型僅見于HSPN組，MIF-173G/G基因多態(tài)基因型的分布有統(tǒng)計學(xué)意義。與健康對照組相比，HSPN組的MIF突變基因型頻率明顯增高，同時患病風(fēng)險24倍于正常型。該研究表明HSPN發(fā)生的易感基因之一可能是C等位基因，而MIF-173G/C的多態(tài)性參與HSPN的發(fā)生。但Amoli等[29]的研究則未發(fā)現(xiàn)單純HSP組、HSPN組與健康對照組中存在MIF-173G/C多態(tài)性等位基因和基因型的差異。

7 其他基因

Amoli等[30]對HSP患者細胞間粘附分子-1(ICAM-1)的基因多態(tài)性進行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)擁有密碼子241的R/G時發(fā)生成人腎病后遺癥的幾率可以減少，而不攜帶密碼子469K/E基因型的HSP患者可以減少胃腸道并發(fā)癥的幾率。楊軍等[31]通過研究發(fā)現(xiàn)，甘露糖結(jié)合凝集素基因(MBL)第54號密碼子的基因多態(tài)性存在是HSP易感基因的可能性。吳春蕾等[32]研究了血管緊張素原(AGT)基因多態(tài)性與HSP和HSPN之間的相關(guān)性后，發(fā)現(xiàn)AGTM235T基因型與中國兒童HSP、HSPN發(fā)病有關(guān)。

由上可知，HSP與遺傳易感性之間的關(guān)系密切，而眾多研究也從多方面提示HSP發(fā)病并非單一基因發(fā)生變化的結(jié)果。雖然個別遺傳基因在不同的HSP研究當(dāng)中檢測結(jié)果存在差異，但這可能與種群、環(huán)境、研究對象的入選偏倚及樣本量不同等因素的影響有關(guān)，今后隨著人類科學(xué)技術(shù)的不斷進步，通過運用最新的科技成果及更加完善、周密的實驗標(biāo)準進一步科學(xué)、合理的識別參與HSP發(fā)病的遺傳基因，進而分析各個遺傳基因之間的相互關(guān)系，及其與種群、環(huán)境等因素相互作用的致病機制將是工作的研究重點。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2016.24.034

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2016-08-02)