治療乳腺癌所致的心臟毒性及評價

孫芳毅 施靖 劉英姿

·綜述與講座·

治療乳腺癌所致的心臟毒性及評價

孫芳毅 施靖 劉英姿

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一?，F(xiàn)今外科手術(shù)、放療和化療等多種抗腫瘤治療方式的廣泛聯(lián)合應(yīng)用，使乳腺癌患者的生存期不斷延長，但其非乳腺癌死亡率尤其是心源性死亡因素所占比重明顯增大?？鼓[瘤治療帶來的遠期不良反應(yīng)，尤其是心肌缺血、心律失常、以及心功能不全等心臟毒性反應(yīng),越來越多的表現(xiàn)出來。目前對于一些心臟毒性產(chǎn)生的確切機制尚不十分清楚，因此在臨床中并未引起充分重視。本文針對乳腺癌的各種治療方式可能導(dǎo)致的心臟毒性及其評價方法作一綜述，以期為臨床提供更多借鑒。

乳腺癌;治療;心臟毒性

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，我國乳腺癌的發(fā)病率近年來呈上升趨勢,已居女性惡性腫瘤的首位。現(xiàn)今外科手術(shù)、放療和化療等多種抗腫瘤治療方式的廣泛聯(lián)合應(yīng)用，使腫瘤患者的 5年存活率得到顯著提高。但是伴隨生存期的不斷延長，抗腫瘤治療帶來的遠期不良反應(yīng)，尤其是心肌缺血、心律失常、高血壓、血管栓塞以及心功能不全等心血管方面的不良反應(yīng),越來越多的表現(xiàn)出來，也成為了當(dāng)今亟待腫瘤學(xué)家和心臟病學(xué)家共同面對的一大難題。

1 放射治療的心臟毒性

放射治療是乳腺癌患者抗腫瘤治療的常規(guī)輔助手段。乳腺癌患者接受胸部放射治療時，不可避免地會影響到位于縱隔的心臟。放射治療可能損傷心肌、心臟瓣膜、心臟血管、傳導(dǎo)系統(tǒng)、心包等幾乎心臟的所有結(jié)構(gòu)[1,2]。而缺血性心肌病以及心力衰竭更是影響其長期生存以及生活質(zhì)量的最主要心臟不良事件[3]。

近年來的研究和臨床實踐均證明，即使相對低的治療劑量也同樣會引起心臟損傷，且最為突出的是遲發(fā)性心臟損傷。其主要臨床表現(xiàn)：(1)冠狀動脈病變:平均出現(xiàn)癥狀的時間是在放射治療后約8年左右。主要病理改變?yōu)楣跔顒用}內(nèi)膜增厚、管腔狹窄以及管壁纖維化[4]。與自發(fā)性冠狀動脈粥樣硬化相比，放射性冠狀動脈病變出現(xiàn)更加明顯的血管外膜纖維化增厚、鈣質(zhì)和脂質(zhì)成分的沉積，同時血管中膜彈力層的破壞則更為嚴(yán)重、纖維組織減少。因而在放射性冠狀動脈病變中，更多的合并血栓性病變、多支病變以及鈣化病變等復(fù)雜病變。接受冠狀動脈內(nèi)支架治療雖療效尚可，但手術(shù)操作風(fēng)險明顯增加，術(shù)中冠狀動脈夾層、穿孔等并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險明顯增加。且術(shù)后發(fā)生再狹窄以及再次血運重建的比例均明顯增加。(2)心包炎:放射治療可導(dǎo)致急性心包炎，主要原因為放療引起的急性炎癥反應(yīng)導(dǎo)致毛細血管通透性增加、蛋白滲出以及心包積液。通常發(fā)生于在放療后的幾周內(nèi)，心包填塞的發(fā)生率并不高，且臨床癥狀也較輕微。主要表現(xiàn)為胸痛以及心電圖的ST-T改變，嚴(yán)重者可給予非甾體抗炎藥物治療，癥狀可很快緩解。部分患者可在放療后10 年以上出現(xiàn)慢性心包炎，與放療后纖維增厚有關(guān)，可表現(xiàn)為大量心包積液、甚至可發(fā)生心包填塞，應(yīng)積極給予心包穿刺治療[5]。(3)心肌炎:放射治療導(dǎo)致的心肌損害主要表現(xiàn)為遲發(fā)性、慢性隱匿性進展、多發(fā)于放射治療后 10年以上，主要的病理改變?yōu)樾募￠g質(zhì)彌漫性纖維化。臨床癥狀往往不典型，大多數(shù)患者為常規(guī)體檢時偶然發(fā)現(xiàn)[6]。(4)瓣膜疾病:放射治療可導(dǎo)致瓣膜發(fā)生鈣化、纖維化等退行性改變，從而表現(xiàn)為瓣膜的狹窄和關(guān)閉不全，多發(fā)生于放療后的3～5年[7]。主動脈瓣和二尖瓣最常受累。(5)其他:包括心肌組織纖維化導(dǎo)致的心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)損害，主要臨床表現(xiàn)為各種心律失常的發(fā)生；另外心臟接受的放射照射劑量過大，可誘發(fā)急性心臟性猝死[8]；放射治療可導(dǎo)致植入型心臟轉(zhuǎn)復(fù)除顫器發(fā)生故障[9]。此外放療與一些化療藥物(如阿霉素、環(huán)磷酰胺等)聯(lián)合應(yīng)用可能導(dǎo)致更為嚴(yán)重的心臟毒性。

對于放射性心臟損傷，預(yù)防是最重要手段。在針對乳腺癌患者制定放射治療方案之初，應(yīng)全面評估患者的心臟損害危險因素，嚴(yán)格控制照射劑量、最大限度的減少心臟受照體積、精確定位、合理分次治療、對于高?；颊叻暖熎陂g及放療后合理安排心臟隨訪等，從而盡可能避免或減少放射性心臟損傷的發(fā)生。

2 化療藥物的心臟毒性

2.1 蒽環(huán)類抗生素抗癌藥物 蒽環(huán)類藥物包括阿霉素、表阿霉素、吡喃阿霉素等，是乳腺癌化療方案中的一線用藥。但其引起的劑量依賴性的心臟毒性，成為了制約其化療效果的主要因素。蒽環(huán)類化療藥物導(dǎo)致的心臟毒性主要表現(xiàn)為急性、慢性和遲發(fā)性三類。(1)急性心臟毒性：是指在給藥期間或給藥后幾小時、幾天內(nèi)出現(xiàn)短暫的心臟功能紊亂，多數(shù)表現(xiàn)為各種類型的心律失常。急性心臟毒性為可逆性，停藥后可恢復(fù)。(2)慢性心臟毒性：多發(fā)生于化療的第1年內(nèi)，超聲心動圖檢查可見心臟擴大，左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)降低等。早期因多數(shù)患者起病較隱匿而容易被忽視，最終可導(dǎo)致充血性心力衰竭發(fā)生。故對臨床影響較大。(3)遲發(fā)性心臟毒性：是指發(fā)生于應(yīng)用蒽環(huán)類藥物化療數(shù)年后，主要表現(xiàn)為心肌病和充血性心力衰竭等。

藥物累積劑量是蒽環(huán)類藥物心臟毒性發(fā)生的最重要危險因素，但近年的研究表明相對較低的劑量仍然有發(fā)生心臟損害風(fēng)險，尤其是同時合并多種危險因素的患者。能夠增加蒽環(huán)類藥物心臟毒性的危險因素包括：同時合并胸部放療；女性；極低體重；年齡>65歲和<15歲；既往存在基礎(chǔ)心血管疾病、糖尿病、肝臟疾病等。蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的慢性和遲發(fā)性心臟毒性呈不可逆且持續(xù)進展性，一旦發(fā)生心臟擴大、心力衰竭常規(guī)藥物治療效果不佳，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和長期生存率，因此應(yīng)積極提倡在蒽環(huán)類藥物應(yīng)用前早期預(yù)防，應(yīng)用后早期監(jiān)測、早期診斷，早期治療。心內(nèi)膜心肌活檢是監(jiān)測蒽環(huán)類藥物心臟毒性的敏感性和特異性手段，但由于為有創(chuàng)性檢查且檢測時間不易把握，因而在臨床中實施困難。近年來國內(nèi)外的大量研究顯示用組織多普勒成像技術(shù)有利于蒽環(huán)類藥物心臟毒性的早期監(jiān)測[10]。限制蒽環(huán)類藥物的累積劑量并加強監(jiān)測心功能，可以有效降低心臟毒性的發(fā)生率。將脂質(zhì)體作為蒽環(huán)類化療藥物的載體，既可以增加抗腫瘤效果還能減少蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性[11]。另外右丙亞胺(DZR)是目前臨床中唯一被大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明的藥物，既能夠有效地預(yù)防蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致心臟毒性的發(fā)生，又不影響蒽環(huán)類藥物的抗腫瘤療效[12,13]。

2.2 抗微管類藥物 紫杉類藥物(包括紫杉醇、多西紫杉醇)在乳腺癌治療中機制獨特、療效確切，其心臟毒性作用比較少見，但也有報道。紫杉醇可影響心臟的起搏與傳導(dǎo)系統(tǒng),從而導(dǎo)致各種緩慢性心律失常的發(fā)生。主要表現(xiàn)為用藥期間發(fā)生的心動過緩，但大多數(shù)情況下因患者臨床癥狀輕微、不典型、且為自限性，停藥后可自行恢復(fù)，因而容易被忽略。如果患者同時合并器質(zhì)性心臟病,發(fā)生房室傳導(dǎo)阻滯的風(fēng)險會明顯升高，但只要對該類患者的心臟情況進行嚴(yán)密監(jiān)護，仍然是安全的。由此可見，應(yīng)用紫杉醇治療之前應(yīng)對心臟危險因素進行認(rèn)真評估。應(yīng)用過程中應(yīng)注意監(jiān)測心率變化，如果患者僅出現(xiàn)竇性心動過緩而不伴隨明顯臨床癥狀，可以繼續(xù)應(yīng)用。但對于較為嚴(yán)重的心律失常如心臟傳導(dǎo)阻滯及伴隨明顯癥狀的竇性心動過緩，應(yīng)給予密切監(jiān)護，必要時應(yīng)減低劑量甚至停藥。伴有暈厥及黑曚的患者可考慮安裝心臟起搏器治療。紫杉醇本身不會導(dǎo)致充血性心衰[14]，但可導(dǎo)致阿霉素和其毒性產(chǎn)物在組織和血漿中的濃度增加[15]。因此當(dāng)兩種藥物聯(lián)合使用時，尤其是快速靜脈輸入時，心臟毒性會明顯增加[16]。多西紫杉醇的心臟毒性比紫杉醇要小。

2.3 抗代謝類藥物5-氟脲嘧啶(5-Fu)及其衍生的卡培他濱(希羅達)，均屬于抗代謝類化療藥物?？梢哉T發(fā)血管平滑肌收縮以及冠狀動脈痙攣[17]，從而誘發(fā)“心肌缺血綜合征”。主要臨床表現(xiàn)為在用藥第一個療程中或72 h內(nèi)心絞痛發(fā)作，伴隨心電圖呈現(xiàn)缺血性ST-T動態(tài)改變，部分患者可同時出現(xiàn)心肌損傷標(biāo)志物的升高[18]。如能迅速準(zhǔn)確的識別、立刻停止用藥，心絞痛癥狀可得到完全緩解。應(yīng)用硝酸酯類藥物或鈣離子拮抗劑等擴張冠狀動脈藥物反應(yīng)性良好。但當(dāng)患者在心臟癥狀緩解之后重用此藥，則有復(fù)發(fā)的高度危險。

2.4 烷化劑類藥物 烷化劑類藥物主要包括環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺，兩者都存在一定的心臟毒性。主要表現(xiàn)為誘發(fā)與劑量相關(guān)的急性心功能不全。低劑量應(yīng)用環(huán)磷酰胺時有良好的耐受性，但當(dāng)一個療程應(yīng)用劑量大于1 000 mg/m2時，發(fā)生心臟毒性機率明顯增加[19]，表現(xiàn)為于用藥1～3周內(nèi)發(fā)作急性心臟損傷，主要為致命性心力衰竭、且發(fā)生迅速、死亡率高。因而臨床中應(yīng)用環(huán)磷酰胺應(yīng)注意嚴(yán)格控制給藥劑量，而對于存在嚴(yán)重基礎(chǔ)心臟病患者應(yīng)考慮盡可能避免應(yīng)用。

2.5 鉑化合物 順鉑(cisplatin)的心臟毒性并不常見，主要是誘發(fā)各種心律失常，發(fā)生機制與腎損害導(dǎo)致的內(nèi)環(huán)境紊亂有關(guān)。也有報道順鉑可以延長QT間期[20]，但一般臨床預(yù)后較好，無明顯惡性心律失常等心臟不良事件發(fā)生[21]。

3 靶向藥物的心臟毒性

1998年曲妥珠單抗被美國FDA批準(zhǔn)用于乳腺癌的治療，但伴隨臨床中應(yīng)用的日益廣泛，其心臟毒性的報道也日益增多，并限制了部分患者的應(yīng)用。曲妥珠單抗可抑制心肌細胞上HER-2的表達[22],從而導(dǎo)致肌原纖維受損并影響心肌纖維細胞的穩(wěn)定性[23]。最主要的臨床表現(xiàn)是無癥狀性左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)下降，總發(fā)生率約為4.2%～13.1%[24-26]。嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)包括充血性心力衰竭(CHF)和心源性死亡。存在一些高危因素會增加曲妥珠單抗發(fā)生充血性心力衰竭的危險，其中包括：年齡>65歲、肥胖、既往或合并蒽環(huán)類藥物化療、既往存在基礎(chǔ)心臟疾病以及基線LVEF下降。曲妥珠單抗往往引起的是可逆性的心臟毒性反應(yīng)[27]。一般認(rèn)為經(jīng)積極抗心力衰竭治療后都能得以治愈。其中血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)及血管緊張素受體拮抗劑(ARB)是最主要、最常用的藥物[28]。

4 內(nèi)分泌治療藥物的心臟毒性

內(nèi)分泌治療是乳腺癌治療的組成部分，應(yīng)用藥物包括三苯氧胺以及來曲唑、阿那曲唑等第3代芳香化酶抑制劑。三苯氧胺與雌激素受體結(jié)合具有心臟保護作用。而第3代芳香化酶抑制劑在絕經(jīng)后女性乳腺癌患者中應(yīng)用的三期臨床試驗顯示，與安慰劑組比較，第3代芳香化酶抑制劑并不增加心臟損害的危險性；但與三苯氧胺組比較，第3代芳香化酶抑制劑組高脂血癥和冠心病的相對危險性增加[29]。

5 心臟毒性的評價方法及治療策略

目前盡管新的檢測方法不斷出現(xiàn)，但是能夠被廣泛應(yīng)用于臨床的早期檢測心臟損傷的方法仍未得到。超聲心動圖[30]是目前臨床中監(jiān)測心肌損害最常用的方法，但是由于左心室收縮力具有強大的儲備功能，只有出現(xiàn)嚴(yán)重的或者是整體的心臟功能受損時，才會導(dǎo)致心臟的形態(tài)結(jié)構(gòu)以及左心室收縮功能指標(biāo)的異常改變。因此對心臟損害的早期監(jiān)測并不敏感。組織多普勒成像能夠非常準(zhǔn)確的顯示出特定部位心肌的運動情形，常見的顯示方式有組織速度顯像、應(yīng)變率顯像等更有利于心臟舒張功能障礙以及早期亞臨床心功能改變的檢測。生化標(biāo)記物如腦鈉肽和心肌肌鈣蛋白,是檢測心肌和心功能受損的敏感指標(biāo)，且可動態(tài)觀察其變化。如果其值在應(yīng)用抗腫瘤治療后迅速上升,提示預(yù)后不良。對于化療藥物所致的心臟毒性，ESMO在臨床實踐指南中指出:為了有效降低心臟毒性的發(fā)生風(fēng)險[31]，建議在應(yīng)用抗腫瘤藥物化療結(jié)束時、結(jié)束后12、24、36、72 h和1個月定期監(jiān)測患者血清心肌肌鈣蛋白變化，在化療結(jié)束時和結(jié)束后72 h定期監(jiān)測患者血清腦鈉肽變化。

近年來許多數(shù)據(jù)表明，乳腺癌患者非乳腺癌死亡率尤其是心源性死亡因素所占比重明顯增大。目前由于對于很多抗腫瘤藥物心臟毒性的確切機制尚不十分清楚，既往針對抗腫瘤藥物心臟毒性的臨床試驗，也很少關(guān)注亞臨床狀態(tài)的無癥狀性左心室功能不全階段，因此對于抗腫瘤治療所致心臟毒性、尤其是慢性心臟毒性的防治工作在臨床中常常被腫瘤醫(yī)師所忽視，同時也并未引起心血管醫(yī)師的充分重視。即使患者已存在早期心力衰竭的臨床表現(xiàn)，也常被忽視，因此阻礙了提高預(yù)后的可能性。由此可見監(jiān)測、防治由抗腫瘤治療所致的心臟毒性，需要心血管?？坪湍[瘤專科醫(yī)師高度重視、共同努力、密切合作，全面客觀認(rèn)識各種抗腫瘤治療方法及藥物的作用和代謝機制、相互作用以及毒副反應(yīng)，制定抗腫瘤方案前應(yīng)對患者的腫瘤情況和各項器官功能進行全面了解，充分評估治療的獲益及潛在風(fēng)險，必要時積極聯(lián)合應(yīng)用心臟保護藥物。治療期間和治療后應(yīng)對心臟毒性情況密切監(jiān)測、定期隨訪，從而盡可能降低心臟毒性的發(fā)生風(fēng)險。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2016.24.033

項目來源：河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點課題計劃(編號：ZD20140503)

050011 石家莊市，河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院心內(nèi)科(孫芳毅),科研處(施靖),神經(jīng)外科(劉英姿)

R 737.9

A

1002-7386(2016)24-3792-04

2016-07-20)