蝸牛蛋白調(diào)控腭部發(fā)生發(fā)育的機制

李泓鈺 黃洪章

中山大學光華口腔醫(yī)學院?附屬口腔醫(yī)院口腔頜面外科廣東省口腔醫(yī)學重點實驗室 廣州 510055

蝸牛蛋白調(diào)控腭部發(fā)生發(fā)育的機制

李泓鈺 黃洪章

中山大學光華口腔醫(yī)學院?附屬口腔醫(yī)院口腔頜面外科廣東省口腔醫(yī)學重點實驗室 廣州 510055

蝸牛蛋白（Snail）參與調(diào)控腭部融合過程中腭中縫上皮（MES）細胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）、程序性細胞死亡（PCD）或存活以及細胞遷移等生物學行為，Snail基因失去了轉(zhuǎn)化生長因子-β3的抑制而表達水平升高，此時Snail作為MEE/MES細胞的存活因子，導致腭中線上皮（MEE）/MES細胞持續(xù)存在并誘發(fā)腭裂。Snail基因編碼具有鋅指結(jié)構(gòu)的Snail1、Snail2和Snail3等轉(zhuǎn)錄因子，其家族具有相似的結(jié)構(gòu)，可以結(jié)合到E-鈣黏蛋白的啟動子，抑制其表達，可以在胚胎發(fā)生發(fā)育和腫瘤轉(zhuǎn)移過程中誘導EMT。Snail基因可防止細胞因為存活因子的減少或PCD因子的積累而死亡，故Snail基因是MEE/MES細胞的存活因子和細胞運動的誘導因子。微小RNA（miRNA）不僅在人類癌細胞中發(fā)揮著重要的作用，而且在胚胎健康發(fā)育過程中必不可少。miRNA表達模式的變異和miRNA 在mRNA的結(jié)合位點的結(jié)構(gòu)變異，可能導致顱面發(fā)育變異。本文就Snail基因結(jié)構(gòu)與功能、Snail基因在側(cè)腭突發(fā)育過程中表達、Snail基因與MEE/MES細胞的EMT、Snail基因與MEE/MES程序性細胞死、Snail基因是MEE/MES細胞的存活因子、微小RNA調(diào)控Snail在MEE/MES消失過程中的作用等研究進展作一綜述。

蝸牛蛋白； 腭部發(fā)育； 先天性腭裂； 微小RNA

在哺乳動物胚胎腭部發(fā)生發(fā)育過程中，胚胎腭中線上皮（medial edge epithelial，MEE）細胞進入融合期后出現(xiàn)遷移、接觸和黏附，發(fā)展為胚胎腭中縫上皮（medial epithelial seam，MES）細胞，MEE細胞隨后完全消失，最終兩側(cè)腭突間質(zhì)（embryonic palatal mesenchymal，EPM）細胞融合形成完整的腭板[1]。在上述過程中，MES細胞的消失是腭突成功融合的重要前提條件，否則MES細胞的持續(xù)存在將導致腭裂[2-3]。MES細胞存在著程序性細胞死亡（programmed cell death，PCD）、遷移和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial mesenchymal trans- formation，EMT）等不同形式，但是目前仍然缺乏權(quán)威而且排它性的試驗證據(jù)來證明MES細胞的最終轉(zhuǎn)歸機制[2]。蝸牛蛋白（Snail）作為轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor，TGF）-β信號轉(zhuǎn)導通路的遞質(zhì)，在個體發(fā)生發(fā)育、器官纖維化和腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用。Snail基因參與調(diào)控腭部融合過程中MES細胞的EMT、PCD或存活以及細胞遷移等生物學行為，提示其在腭部健康發(fā)育過程及MES細胞消失中發(fā)揮著重要的作用[3-5]。本文就Snail基因的結(jié)構(gòu)和Snail基因調(diào)控腭部發(fā)生發(fā)育的機制等研究進展作一綜述。

1 Snail基因的結(jié)構(gòu)與功能

Snail基因定位于人體染色體20q12.3，全長5 882 bp，含有3個外顯子，編碼具有鋅指結(jié)構(gòu)的Snail1（Snaili）、Snail2（Slug）和Snail3（Smuc）等轉(zhuǎn)錄因子[6]。Snail基因家族具有相似的結(jié)構(gòu)：高度保守的鋅指結(jié)構(gòu)的C末端DNA結(jié)合區(qū)和高度可變的N末端調(diào)節(jié)區(qū)，各成員間結(jié)構(gòu)上的差異主要表現(xiàn)于中間P-S富集區(qū)域[7]。Snail基因作為E-鈣黏蛋白的轉(zhuǎn)錄抑制因子，可以結(jié)合到E-鈣黏蛋白的啟動子，抑制其表達，從而在胚胎發(fā)育和腫瘤轉(zhuǎn)移過程中誘導EMT的發(fā)生。E-鈣黏蛋白的下調(diào)，可以使細胞失去上皮細胞極性，細胞外基質(zhì)降解，細胞間連接喪失，使細胞變得具有遷移性，可從上皮游離下來并遷移到其他部位[7]。在胚胎發(fā)生發(fā)育階段，Snail基因可抑制細胞周期蛋白D2的轉(zhuǎn)錄和增加P21Cip1/ WAF1的表達來抑制細胞周期，同時Snail基因也有使細胞具有抵抗生存因子缺失或促PCD因子誘導的細胞死亡的能力[8]。此外，Snail基因還能通過抑制細胞-細胞間緊密連接相關蛋白的表達及協(xié)調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）等胚胎著床相關分子的表達，在胚胎著床發(fā)育過程中發(fā)揮重要的作用[9]。

2 Snail基因在側(cè)腭突發(fā)育過程中表達

研究[3,10]顯示，在胎齡13.5 d（embryonic day 13.5，E13.5），Snail基因在整個腭突間質(zhì)都有表達，特別是腭突前份和腭突后份中間區(qū)域的MEE細胞下的間質(zhì)表達最明顯；E14.0時，側(cè)腭突后部間質(zhì)中的Snail基因表達明顯下降；在E14.5，隨著腭突開始融合，側(cè)腭突后部間質(zhì)中的Snail基因的基本消失，只有MES細胞附近的腭間質(zhì)中少量表達，但此時開始融合的側(cè)腭突MES細胞中存在著Snail基因的表達，隨著融合的繼續(xù)進行，MES細胞中的Snail基因表達消失；在腭突體外器官培養(yǎng)過程中阻止腭突的融合，Snail基因表達下降，這些說明融合并不是Snail基因下調(diào)的必要條件。雞的腭部存在著生理性不融合，它的腭部表達的是Snail2基因，Snail2基因在腭突中的表達比較分散，在上皮和間質(zhì)中均有散在分布[3,11-12]。

3 Snail基因與MEE/MES細胞的EMT

Snail基因在個體發(fā)育、器官纖維化和腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用。Snail基因參與調(diào)控腭部融合過程MES細胞的EMT、PCD或存活以及細胞遷移等生物學過程，提示其在腭部健康發(fā)育過程及MES細胞消失發(fā)揮著重要的作用[3-5]。誘導EMT是Snail基因家族成員在脊椎動物和哺乳動物胚胎發(fā)育過程最廣為人知的功能[6-7]，在發(fā)育及腫瘤形成過程中直接抑制E-鈣黏蛋白的表達，是Snail基因誘導EMT的部分原因[7]。Snail是腭部發(fā)育過程中EMT及細胞存活的關鍵調(diào)控基因[6-7]，其作用機制可能是Snail基因通過抑制E-鈣黏蛋白的表達來激活腭突融合過程中MEE細胞的EMT進程。E-鈣黏蛋白的消失導致胚胎腭MES細胞分解為許多上皮島[4]，有助于MES細胞的降解消失[13]，從而促進雙側(cè)腭突的融合[3]。

TGF-β3可誘導腭部發(fā)育過程中MES細胞EMT和細胞遷移[4]，這可能緣于TGF-β信號轉(zhuǎn)導通路激活了Snail基因表達[3,14]。TGF-β3可以通過淋巴細胞樣增強因子-1首先結(jié)合磷酸化的細胞信號轉(zhuǎn)導分子Smad2與Smad4，再結(jié)合到E-鈣黏蛋白的啟動子上，抑制細胞間E-鈣黏蛋白的轉(zhuǎn)錄，促發(fā)腭突融合過程EMT的發(fā)生[4-5]。TGF-β3也可以通過非依賴于Smad信號轉(zhuǎn)導通路使P38促絲裂原激活蛋白激酶、重組人促絲裂原激活蛋白激酶-細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2、細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2磷酸化，激活Snail1和Snail2基因表達，直接抑制E-鈣黏蛋白的轉(zhuǎn)錄水平，與依賴于Smad的信號轉(zhuǎn)導通路共同促發(fā)腭突融合過程中的EMT發(fā)生[4-5]。

TGF-β3可以通過扭曲基因（Twist）1與E2A （E12/E47）一起形成Twist1/E47二聚體結(jié)合到Snail1基因的啟動子E3區(qū)，激活Snail1基因表達，調(diào)節(jié)E-鈣黏蛋白在腭突融合過程中的表達下降[13]。Kitase等[15]發(fā)現(xiàn)，諾考達唑可以干擾微管聚合過程，使細胞周期停留在G2/M期，微管紊亂可以阻斷TGF-β3/Smad2信號轉(zhuǎn)導通路的信號轉(zhuǎn)導，干擾Snail基因?qū)EE細胞中E-鈣黏蛋白的負調(diào)節(jié)和原癌基因c-myc對它的正調(diào)節(jié)，導致MEE細胞黏附復合體積累，干擾腭突融合過程中EMT的發(fā)生。

上述研究提示，腭突融合過程需要Snail基因的轉(zhuǎn)錄與表達，Snail基因可能通過下調(diào)E-鈣黏蛋白基因的轉(zhuǎn)錄與表達，使雙側(cè)腭突MEE/MES細胞發(fā)生EMT，隨后MEE/MES細胞消失，腭突發(fā)生融合。

4 Snail基因與MEE/MES程序性細胞死亡

Snail基因家族成員在胚胎發(fā)育過程中也通過PCD和調(diào)節(jié)細胞運動性來保護細胞[9]。TGF-β3誘導的EMT和PCD按順序聯(lián)合作用，使MES/MEE細胞經(jīng)歷細胞周期阻滯、細胞遷移和PCD，從而使MES細胞完全降解并形成完整的腭部[16]。MES細胞降解可能包含了腭突EMT的轉(zhuǎn)化，隨后MES細胞遷移離開腭上皮中縫或者發(fā)生PCD，TGF-β3可能通過磷脂酰肌醇-3-激酶/糖原合成酶激酶-3β信號轉(zhuǎn)導通路調(diào)節(jié)MEE細胞轉(zhuǎn)化、遷移或PCD過程中Snail1的基因表達[13]。Murray等[11]發(fā)現(xiàn)在Snail2基因敲除的小鼠，50％的發(fā)生繼發(fā)性腭裂，但是在Snail2-/-+Snail1+/-小鼠中，100％的小鼠出現(xiàn)了繼發(fā)性腭裂。他們認為，Snail1和Snail2基因兩者間在腭突增殖發(fā)育過程中有冗余功能，Snail1基因在MES細胞中的表達下降，導致PCD減少。

5 Snail基因是MEE/MES細胞的存活因子

Snail1基因在腭間質(zhì)中高表達，在腭部融合過程中少量的MES細胞中表達[3,11]。Snail基因可防止細胞因為存活因子的減少或PCD因子的積累而死亡，所以Snail基因是MEE/MES細胞的存活因子和細胞運動的誘導因子，而非EMT的誘導因子[7]。在Tgf-β3-/-小鼠胚胎的MES細胞中，Tgf-β1失去Tgf-β3的抑制后，其補償表達可以誘導Snail1基因的表達急劇升高，同時使PCD減少[7]。由于雞胚腭部沒有Tgf-β3的表達，因此，在雞胚腭部也與Tgf-β3-/-小鼠胚胎腭部一樣，存在Snail2基因的廣泛表達，導致MEE細胞無法發(fā)生PCD[12]。Snail基因通過2種方式來維持MEE細胞的存在[3]：1）Snail1基因在野生型小鼠中通過誘導一部分MES細胞發(fā)生EMT來誘導Tgf-β3調(diào)控MES細胞的PCD效應；2）在健康雞胚腭部的Snail2基因及Tgf-β3-/-小鼠中的Snail1基因，在MEE細胞中作為一種存活因子而非誘導因子誘導EMT的發(fā)生，從而導致MEE細胞的持續(xù)存在，進而分化為角質(zhì)上皮。

6 微小RNA調(diào)控Snail基因在MEE/MES消失過程中的作用

微小RNA （microRNA，miRNA）是一類由22個核苷酸組成的小分子、內(nèi)源性、非編碼RNA，其功能廣泛，在轉(zhuǎn)錄后調(diào)控基因的表達方面，不僅在人類癌癥中發(fā)揮著重要的作用，而且在胚胎健康發(fā)生發(fā)育過程中同樣必不可少[17-18]。研究[19]證實，miRNA表達模式的變異和miRNA在mRNA的結(jié)合位點的結(jié)構(gòu)變異，可能導致顱面發(fā)育變異，影響顱面疾病的發(fā)展。繼發(fā)腭等頜面組織發(fā)生發(fā)育的細胞信號級聯(lián)放大通路，精密的分化過程和器官的形態(tài)形成都與miRNA的不同表達有關[20]。miRNA可以通過調(diào)控細胞增殖、黏附、分化和PCD以及EMT進而影響頜面部組織器官形成[21]。Mukhopadhyay等[21]發(fā)現(xiàn)，有68、72、66個miRNA分別在胎齡E12、E13、E14時與頜面發(fā)育密切相關，其中一個包含了miR20a、miR20b、miR22、miR206、miR362、miR106a、miR152和miR140表達的基因網(wǎng)絡可能起著核心的調(diào)控作用，它們與許多生理活動，如細胞增殖、上皮細胞生長和細胞存活尤為相關。迄今有關miRNA在腭部發(fā)生發(fā)育的作用及其機制的相關研究較少，大部分研究都集中在miR200家族及miR140。

在斑馬魚中，miR-140可以靶向抑制血小板衍生生長因子受體-α介導的神經(jīng)嵴細胞向口腔外胚層的遷移，該過程對于繼發(fā)腭的健康形成非常重要[22]。Li等[23]證實，單核苷酸多態(tài)性可影響miR- 140的生成且與非綜合征型腭裂發(fā)生有關。Li等[24]還發(fā)現(xiàn)，miR-17-92簇通過靶向調(diào)控TGF-β信號轉(zhuǎn)導通路的信號轉(zhuǎn)導參與小鼠腭胚發(fā)育。miR200家族包括miR200a、miR200b、miR200c、miR141和miR429五個成員，是維持上皮表型的重要因素，參與調(diào)控EMT以及細胞分化、程序性死亡及其干細胞性和多功能性[18,25]。E-鈣黏蛋白以及Smad2和Snail基因在小鼠腭間質(zhì)中表達，而miR200b同時在間質(zhì)和MEE中表達，當腭突接觸以后，miR-200b在融合區(qū)域周圍的腭間質(zhì)中不再表達[17]。miR200b在細胞水平和分子水平直接靶向作用于Smad2和Snail，抑制TGF-β介導的調(diào)節(jié)因子，同時改變腭突融合區(qū)域PCD和增殖水平；當miR200b過表達時，MES始終存在而無法消失，同時沒有PCD的出現(xiàn)[17]。這可能是由E-鈣黏蛋白持續(xù)表達所導致的，因為其表達下降能促使MES的PCD；另外一個原因可能是因為Snail基因表達下降，導致PCD數(shù)量減少[11]。

在繼發(fā)腭發(fā)生發(fā)育過程中，TGF-β介導的EMT與miR 205以及mir200家族的全部5個成員的表達明顯下調(diào)有關。同時，誘導miR200表達上升可阻止TGF-β誘導的EMT[26]。Shin等[17]證實，miR-200b可靶向抑制鋅指E盒子結(jié)合同源蛋白（zinc finger E-box binding homeobox protein，ZEB）1和ZEB2調(diào)控EMT，參與小鼠胚胎腭的發(fā)生發(fā)育；也有研究證實，miR-200b可靶向抑制Smad2和snail，誘導E-鈣黏蛋白表達，參與TGF-β信號轉(zhuǎn)導通路介導的小鼠胚胎腭發(fā)生發(fā)育過程；因此，以上研究提示miR200可能通過對Snail基因的調(diào)控，參與MEE/MES消失過程中的PCD或EMT。

7 小結(jié)

Snail基因?qū)棺祫游锖筒溉閯游镫癫康陌l(fā)生發(fā)育至關重要，Snail基因通過EMT、PCD、細胞遷移和細胞存活等多種方式，對腭部的融合、MEE/MES細胞的消失進行精密的時空調(diào)控。Snail基因在MES細胞中的短暫表達，可以誘導MES細胞發(fā)生EMT以及其后的PCD過程，促進MES細胞的消失；但是在Tgf-β3-/-小鼠腭部和雞胚腭部中，Snail基因失去了TGF-β3的抑制而表達水平升高，此時Snail不再作為MEE/MES細胞發(fā)生EMT的誘導因子，而是成為了MEE/MES細胞的存活因子，導致這些細胞的持續(xù)存在，腭裂發(fā)生。這說明Snail 和Snail2基因介導的EMT在MEE消失和腭裂發(fā)生過程中起著關鍵作用，但Snail和Snail2在誘導EMT的同時亦可抗PCD。miRNA通過抑制目標mRNA的表達和穩(wěn)定性，調(diào)節(jié)目標基因的表達，從而使靶基因直接或間接影響腭部的發(fā)生發(fā)育。miR200家族對于控制腭突融合區(qū)域的PCD和增殖至關重要，它與Snail之間在MES消失過程中如何精確調(diào)控PCD和EMT以及Snail基因與miR200在其中的作用目前仍不明確。有意思的是，Snail基因可抑制ΔNP63的表達，即Snail/Snail2基因可能抑制MEE上皮中ΔNP63的表達參與MEE消失[27-28]。ΔNP63、miR-200b和Snail基因調(diào)節(jié)PCD和EMT，參與MEE/ MES細胞的消失過程值得進一步探索。

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（本文采編 石冰）

Mechanisms of the transcript factor Snail during palatogenesis

Li Hongyu, Huang Hongzhang. (Dept. of Oral and Maxillofacial Surgery, Guanghua School of Stomatology, Hospital of Stomatology, Sun Yat-sen University; Guangdong Provincial Key Laboratory of Stomatology, Guangzhou 510055, China)

This study was supported by National Natural Science Foundation of China(81100739).

Snail is involved in epithelial-to-mesenchymal transformation(EMT), programmed cell death(PCD), and medial epithelial seam(MES) cell migration during palatogenesis. The Snail expression becomes upregulated without inhibiting transforming growth factor（TGF）-β3 and causes cleft palate. Snail gene-encoding transcript factors, namely, Snail1, Snail2, and Snail3, can combine with the promoter of E-cadherin and inhibit its expression; these factors then induce EMT during embryogenesis and tumor metastasis. Snail is also a critical factor of MEE/MES cell survival and cell migration. MicroRNA(miRNA) are another important factor in embryogenesis. Variation in the expression pattern and mRNA binding sites of miRNA can lead to craniofacial anomalies. This review introduces the structure, functions, and expression of Snail during palatogenesis. This review also discusses the relation of Snail to EMT, PCD, and cell survival during the disappearance of MEE/MES. This review also describes the mechanisms by which miRNA regulate Snail to control the disappearance of MEE/MES.

Snail； palatogenesis； cleft palate； microRNA

Q 51

A

10.7518/gjkq.2016.04.020

2015-12-03；

2016-04-11

國家自然科學基金（81100739）

李泓鈺，碩士，Email：lihongy5@163.com

黃洪章，教授，博士，Email：drhuang52@163.com