抗血管內(nèi)皮生長因子藥物在新生血管性青光眼治療中的應用

楚啟萌，具爾提·阿不都卡地爾

作者單位：(831000)中國新疆維吾爾自治區(qū)烏魯木齊市，新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院眼科

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·文獻綜述·

抗血管內(nèi)皮生長因子藥物在新生血管性青光眼治療中的應用

楚啟萌，具爾提·阿不都卡地爾

作者單位：(831000)中國新疆維吾爾自治區(qū)烏魯木齊市，新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院眼科

Citation:Chu QM, Abudukadier J. Application of anti-VEGF agents on the treatment of neovascular glaucoma.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(1):63-65

摘要

新生血管性青光眼(neovascular glaucoma，NVG)是一種難治性青光眼,其病因主要由各類眼病造成視網(wǎng)膜缺血缺氧，導致VEGF生成增多有關(guān)。近年來，抗VEGF藥作為NVG治療方法之一，已成為當前研究熱點，為NVG治療開辟了新道路。隨著抗VEGF藥物在眼科的廣泛應用，NVG的治療已進入了新的領(lǐng)域。本文結(jié)合目前國內(nèi)外抗VFGF藥物在NVG治療中的應用加以綜述，旨在為NVG的臨床治療方案提供參考。

關(guān)鍵詞：新生血管性青光眼；玻璃體腔注射雷珠單抗；血管內(nèi)皮生長因子；治療

引用：楚啟萌，具爾提·阿不都卡地爾.抗血管內(nèi)皮生長因子藥物在新生血管性青光眼治療中的應用.國際眼科雜志2016;16(1):63-65

0引言

新生血管性青光眼(neovascular glaucoma, NVG)是一種由多種疾病導致視網(wǎng)膜缺血缺氧而發(fā)生的的一類繼發(fā)性青光眼，主要表現(xiàn)為頑固性疼痛，視力差及難以控制的眼壓升高[1-3]。隨著對NVG發(fā)病機制的進一步研究發(fā)現(xiàn)，眼部病理性缺血、缺氧使玻璃體及房水中VEGF水平增高，促使眼部新生血管形成。VEGF被認為在NVG中起著關(guān)鍵性作用。因此，阻斷VEGF釋放成為治療NVG的新手段，目前, 國內(nèi)外對抗VEGF在NVG的治療中提出了許多見解[4-5], 本文將對這些方法進行討論, 并對這些新的治療進展加以綜述。

1 NVG病理生理過程及臨床過程

NVG的原發(fā)病因復雜、多樣，最常見的是缺血型視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、眼部缺血綜合征等。眼部缺血缺氧是導致新生血管發(fā)生的關(guān)鍵因素, 在缺血缺氧作用下，微血管擴張、通透性增加； 多種酶被釋放出來，在酶的作用下，最終新生血管形成。在青光眼前期(Ⅰ期)，瞳孔緣、虹膜及房角可見新生血管叢，隨著疾病的進展，在開角型青光眼期(Ⅱ期)，原正常的虹膜結(jié)構(gòu)可被新生血管覆蓋、表面光滑、顏色鮮紅、前房常有炎性反應，此時出現(xiàn)眼壓升高、前房角為開角。隨著新血管進行性生長，纖維血管膜最初在房角間形成 “橋架”，因纖維血管膜收縮并拉緊血管，使虹膜扯向小梁網(wǎng)，隨著疾病不斷進展發(fā)生融合，最終房角關(guān)閉，進入閉角型青光眼期(Ⅲ期)。

因NVG發(fā)病過程中，纖維血管膜增生引起小梁網(wǎng)阻塞，房角關(guān)閉，房水流出受阻，引起眼壓升高?；颊弑憩F(xiàn)為頑固性眼部疼痛、畏光、視力差、甚至眼前指數(shù)到手動水平，難以控制的眼壓升高(多達60mmHg或以上)；結(jié)膜明顯充血，角膜霧狀水腫。由于新生血管膜的存在，治療往往非常困難，屬于難治性青光眼范疇。近年來隨著對NVG研究進一步加深，已證實NVG患者房水中可檢測到的VEGF含量遠高于其他類型青光眼[6]，因此降低VEGF釋放有可能控制NVG發(fā)生。近年來，臨床上利用抗VEGF藥物消退和抑制新生血管的特性，輔助治療NVG并取得明顯效果。

2抗VEGF的種類及作用機制

VEGF是人們在腫瘤血管提取出來可以誘導血管滲漏的蛋白，并發(fā)現(xiàn)在組織缺血缺氧狀態(tài)下可以誘導VEGF釋放[6]，通過增強血管滲透性及促進新生血管增生完成血管修復。隨后研究表明，眼部缺血性疾病患者玻璃體及房水中VEGF水平升高[7]。它可與血管內(nèi)皮細胞表面的受體結(jié)合，導致新生血管形成，并與眼壓升高具有明顯相關(guān)性?？筕EGF藥物通過組織VEGF與受體結(jié)合，中止上述病理反應，達到治療目的。

目前應用于眼部疾病的抗VEGF藥物主要包括bevacizumab、ranibizumab、pegaptanib及aflibercept。其中bevacizumab是第一個被美國食醫(yī)藥管理局(FAD)批準抗癌藥物，主要抑制新生血管生成，在眼科主要應用方法是玻璃體腔注藥術(shù)，近年來大量研究表明，該藥在眼部新生血管及滲出性病變中具有顯著療效、價格便宜、應用前景可觀[8]。隨著藥物不斷研新，雷珠單抗成為目前眼科主流藥物，輔助治療NVG，它是一種人源化抗VEGF單克隆抗體，可與VEGF相同亞型結(jié)合，主要通過減少新生血管活動及降低血管的滲透性而發(fā)揮作用[9]。

雖然上述藥物在NVG治療中應用歷史并不很長，但大量臨床研究證實抗VEGF藥物可有效消退和抑制新生血管，延緩房角關(guān)閉進程。在輔助治療NVG方面，可降低術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥，提高手術(shù)成功率。

3抗VEGF在NVG治療中的應用

眼內(nèi)新生血管形成過程中起關(guān)鍵作用的中心環(huán)節(jié)則是血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)[10]，減少血管內(nèi)皮生長因子是治療新生血管性青光眼的基礎(chǔ)。

3.1虹膜新生血管形成期及開角型青光眼期Sasamoto等[11]研究證實，NVG房水中的VEGF與眼壓高低有關(guān)，降低房水中VEGF水平，眼壓也會隨之下降，抗VEGF藥物對新生血管有效干預是治療NVG成為可能。Luke等[12]收集2009-05/2010-03確診的虹膜紅變(10例)和新生血管性青光眼(10例)，進一步研究分析lucentis輔助治療虹膜紅變和新生血管性青光，基線眼壓虹膜紅變組14.9±2.96mmHg，NVG組41.4±13.4mmHg，平均注藥次數(shù)虹膜紅變組3.6次，NVG組2.3次，注藥2wk后，虹膜紅變組新生血管完全消退(7例)和部分消退(3例)，NVG組完全消退(7例)和未見明顯改變(3例)，隨訪12mo后虹膜紅變組完全消退，NVG組4例仍可見新生血管，另外6例全部消退。注藥后2mo內(nèi)，虹膜紅變組眼壓均較前明顯下降，NVG組8例患者眼壓控制<20mmHg，另外2例眼壓未得到控制。兩組矯正視力均明顯提高。該研究顯示，玻璃體腔注射lucentis仍起到至關(guān)重要的作用，可明顯改善組織缺血缺氧狀態(tài)，有效防止虹膜新生血管形成，防止房角關(guān)閉，使病情穩(wěn)定。Soohoo等[13]研究表明抗VEGF具有抑制新生血管產(chǎn)生，逆轉(zhuǎn)虹膜及房角的新生血管化、降低眼壓等作用，同時要行視網(wǎng)膜激光、手術(shù)治療等。翟敏等[14]回顧分析了ranibizumab聯(lián)合玻璃體切割術(shù)治療增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變合并Ⅰ期、Ⅱ期(青光眼前期及開角型青光眼期)NVG的患者(13例13眼)的效果，結(jié)果顯示術(shù)前給予ranibizumab可誘導新生血管消退，減少術(shù)中出血，改善術(shù)后視力，眼壓維持正常。但對于III期(閉角型青光眼期)的NVG患者，因房角關(guān)閉，單一應用抗VEGF藥物則難以降眼壓控制正常，需進一步行抗青光眼手術(shù)。

試驗所用菌株包括甲型副傷寒沙門氏菌、乙型副傷寒沙門氏菌、鼠傷寒沙門氏菌、腸炎沙門氏菌、單增李斯特氏菌、小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌、普通變形桿菌、蠟樣芽孢桿菌、福氏志賀氏菌、宋內(nèi)氏志賀氏菌、大腸桿菌O157∶H7、產(chǎn)氣莢膜桿菌、阪崎腸桿菌、金黃色葡萄球菌和副溶血性弧菌。

3.2閉角型青光眼期Kitnarong等[15]進行為期39wk的前瞻性研究，明確診斷NVG共15眼，術(shù)前玻璃體腔注射雷珠單抗(0.5mg/0.05mL)，1wk后聯(lián)合小梁切除術(shù)，眼壓從37.9mmHg降至15.6mmHg，13眼至最后一次隨訪眼壓控制<21mmHg。張露元等[16]回顧分析2012-06/2013-12就診新生血管青光眼病例，選擇處于閉角型青光眼期的患者共14例，均采用玻璃體腔注射雷珠單抗1wk后聯(lián)合復合小梁切除術(shù)的手術(shù)方法，根據(jù)術(shù)后眼壓：注藥后5d眼壓42.15±3.77mmHg與注藥前43.64±4.25mmHg比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。術(shù)后1wk眼壓：11.33±1.82mmHg，術(shù)后1mo:12.165±1.47mmHg，術(shù)后3mo：12.82±1.55mmHg， 術(shù)后6mo：11.96±2.11mmHg，術(shù)后各組較術(shù)前眼壓比較，差異有統(tǒng)計學意義(t=2.34，P<0.05)。術(shù)后視力均較術(shù)前有所提高。所有病例均無術(shù)中及術(shù)后眼內(nèi)出血，1眼術(shù)后出現(xiàn)淺前房，予以阿托品散瞳局部加壓包扎3d后恢復正常。術(shù)后濾過泡：5眼為Ⅰ型功能濾過泡(濾過泡微隆起彌散、半透明、無血管)；9眼為Ⅱ型功能濾過泡(濾過泡扁平彌散、蒼白、無血管)。抗VEGF治療是NVG治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，積極有效的抗VEGF治療聯(lián)合復合式小梁切除術(shù)可以使患者有效控制眼壓的同時獲得更好的視功能，值得臨床推廣。劉斌等[17]研究表明術(shù)前報道玻璃體腔注射bevacizumab聯(lián)合閥門植入術(shù)可有效減降低術(shù)中、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生，減輕患者的痛苦，更有效的挽救患者的視力。Li等[18]研究表明，玻璃體腔注射 bevacizumab+玻璃體切割術(shù)+晶狀體吸出術(shù)+全視網(wǎng)膜光凝術(shù)治療NVG，隨訪12mo，眼壓明顯下降，視力均有不同程度提高。有學者研究發(fā)現(xiàn)VEGF在傷口愈合過程中，通過增加新生血管化和膠原沉積，引起瘢痕形成。呂炳健等[19]對確診NVG并發(fā)癥少,有利于保護殘留視功能。抑制VEGF的表達，可顯著減少新生血管和膠原纖維形成，在新生血管性青光眼中VEGF含量明顯增加，說明VEGF在抗青光眼手術(shù)后濾過泡瘢痕形成過程中起重要作用[1]。

綜上所述，抗VEGF藥物是一種輔助治療NVG的有效方法。對NVG來說，關(guān)鍵是治療原發(fā)病因。雖然抗VEGF治療不能替代病因治療，但卻為進一步治療爭取寶貴時間窗。目前國內(nèi)外大量文獻顯示，可以從NVG臨床分期下手，在青光眼前期及開角型青光眼期，使用降眼壓同時，可采用激光全視網(wǎng)膜光凝術(shù)和玻璃體腔注射抗VEGF藥物，既可以防止新生血管的形成，也可以使新生血管消退，從而使眼壓維持正常；在閉角型青光眼期，術(shù)前給予抗VEGF藥物，如果病因為糖尿病視網(wǎng)膜病變時，可根據(jù)眼底情況，聯(lián)合玻璃體切割術(shù)；如為缺血型視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞，因疾病進展速度快，應盡早聯(lián)合抗青光眼手術(shù)(如：小梁切除術(shù)，房水引流裝置植入手術(shù)等)。

4展望

NVG是多種因素引起的對眼球結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生嚴重損害的致盲眼部疾病。隨著對NVG發(fā)機制的深入研究，盡早改善視網(wǎng)膜缺血、缺氧狀態(tài)是阻止其發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵。大量臨床研究顯示抗VEGF作為治療NVG治療的新方法，并獲得好的治療效果，不同程度上改善了NVG的預后。但是抗VEGF藥物長期存在的問題，例如遠期并發(fā)癥、眼內(nèi)容物的影響、全身毒副作用等，需要高度重視，因此，抗VEGF應用于治療NVG的治療，其有效性和安全性仍需要長期大量的臨床和基礎(chǔ)研究加以證實。

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Application of anti-VEGF agents on the treatment of neovascular glaucoma

Qi-Meng Chu, Juerti Abudukadier

Department of Ophthalmology，the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi 831000，Xinjiang Uygur Autonomous Region，China

Correspondence to:Juerti Abudukadier. Department of Ophthalmology，the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi 831000，Xinjiang Uygur Autonomous Region，China.1904661430@qq.com

Received：2015-08-01Accepted：2015-12-09

Abstract
?Neovascular glaucoma (NVG)is a kind of refractory glaucoma. Its etiology is mainly composed of various kinds of eye diseases causing retinal ischemia, hypoxia, leading to increased formation of VEGF. In recent years, anti-VEGF drugs as one of NVG treatments, has become a current research hotspot, and opened up a new path for NVG treatment. With the wide application of anti-VEGF drug in ophthalmology, treatments for NVG have entered a new field. This article is based on the anti-VEGF drugs in the domestic and abroad used for NVG, aiming to provide a reference for the clinical treatments of NVG.

KEYWORDS:?neovascular glaucoma；intravitreal lucentis； vascular endothalial growth gactor； treatment

DOI:10.3980/j.issn.1672-5123.2016.1.16

收稿日期：2015-08-01 修回日期： 2015-12-09

通訊作者：具爾提·阿不都卡地爾，主任醫(yī)師，教授，碩士研究生導師，研究方向：青光眼、白內(nèi)障.1904661430@qq.com

作者簡介：楚啟萌，在讀碩士研究生，研究方向:青光眼、白內(nèi)障。