流式細(xì)胞術(shù)在冠心病患者診療中的作用研究進(jìn)展

顧　進(jìn) 綜述，顧蕓蕓，仲崇明 審校

(連云港市中醫(yī)院檢驗(yàn)科，江蘇連云港 222004)

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·綜述·

流式細(xì)胞術(shù)在冠心病患者診療中的作用研究進(jìn)展

顧進(jìn) 綜述，顧蕓蕓，仲崇明 審校

(連云港市中醫(yī)院檢驗(yàn)科，江蘇連云港 222004)

關(guān)鍵詞:流式細(xì)胞術(shù)；冠心??；診療

冠心病是危害人類健康與生命的心血管疾病，其基本病理變化是冠狀動脈血管發(fā)生動脈粥樣硬化病變而引起血管腔狹窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或壞死。世界衛(wèi)生組織將冠心病分為5大類：無癥狀心肌缺血(隱匿性冠心病)、心絞痛、心肌梗死、缺血性心力衰竭(缺血性心臟病)和猝死5種。臨床上又常分為穩(wěn)定性冠心病和急性冠狀動脈綜合征。流式細(xì)胞術(shù)(FCM)是一種通過熒光染料標(biāo)記對單細(xì)胞或其他生物粒子進(jìn)行定量分析和分選的檢測手段。它綜合了光學(xué)、電子學(xué)、流體力學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞化學(xué)、計算機(jī)等多門學(xué)科為一體，是當(dāng)代最先進(jìn)的細(xì)胞分析技術(shù)。其特點(diǎn)是測量速度快，可進(jìn)行多參數(shù)測量且既是細(xì)胞分析技術(shù)，又是精確的分選技術(shù)。由于冠心病的動脈粥樣硬化的斑塊是處于動態(tài)變化的過程，所以醫(yī)學(xué)影像學(xué)的靜態(tài)局部檢測往往具有局限性，這使得非入侵性的血液學(xué)檢測其相關(guān)標(biāo)記物來預(yù)測動脈粥樣硬化斑塊的動態(tài)成為一種能夠彌補(bǔ)影響學(xué)局限性的重要方法。而且近年來，隨著FCM的發(fā)展和普及，血液學(xué)檢測相關(guān)標(biāo)記物變得越來越簡單易行。本文對近些年使用FCM在冠心病患者中的使用進(jìn)行綜述。

1淋巴細(xì)胞分析與冠心病的關(guān)系

炎癥和免疫反應(yīng)在動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用，因此與冠心病有著密切的聯(lián)系。冠心病的炎癥可能不僅僅局限于血管壁，而且包括全身免疫系統(tǒng)的反應(yīng)[1]。T 淋巴細(xì)胞亞群是公認(rèn)的機(jī)體免疫反應(yīng)的敏感指標(biāo)，所以T 淋巴細(xì)胞亞群與冠心病的關(guān)系也非常密切。湯涌等[2]采用FCM測定 T淋巴細(xì)胞亞群(CD4、CD8、CD4/CD8)發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞亞群中CD4細(xì)胞數(shù)量在早發(fā)冠心病中明顯異常,CD4/CD8異常代表的免疫功能紊亂在早發(fā)冠心病中起著重要的作用。聶大奧等[3]研究的結(jié)果也顯示冠心病患者 CD3+細(xì)胞占淋巴細(xì)胞比例明顯高于正常非冠心病患者人群；不穩(wěn)定型心絞痛組以及急性心肌梗死組CD4+及CD8+細(xì)胞占CD3+細(xì)胞比例明顯異常于穩(wěn)定型心絞痛患者；通過外周血T細(xì)胞與 Gensini 評分表明機(jī)體免疫功能紊亂可能參與急性心肌梗死的發(fā)生，間接或直接引起梗死面積擴(kuò)大或并發(fā)癥的發(fā)生。另外研究發(fā)現(xiàn)[4-5]，CD4+CD28-T細(xì)胞在穩(wěn)定性斑塊中不存在，僅存在于不穩(wěn)定性斑塊，提示 CD4+CD28-T細(xì)胞與斑塊破裂有直接的關(guān)系，其原因可能是由于動脈粥樣斑塊中的大部分 T 細(xì)胞包括CD4+CD28-T細(xì)胞分泌γ-IFN，促進(jìn)巨噬細(xì)胞分化為泡沫細(xì)胞及其他抗原提呈細(xì)胞可引起斑塊破裂。有學(xué)者認(rèn)為[6-7]，CD4+CD25+Treg 是一個具有獨(dú)特免疫調(diào)節(jié)功能的 T 細(xì)胞亞群，人體主要通過CD4+CD25+Treg 以免疫負(fù)向調(diào)節(jié)的方式來抑制自身反應(yīng)性 T 細(xì)胞的作用，減少免疫性疾病的發(fā)生，從而維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，維持免疫耐受，而在冠心病中其比例降低導(dǎo)致機(jī)體免疫功能紊亂，從而參與冠心病的發(fā)生、發(fā)展。

T細(xì)胞表面CD31是血管內(nèi)皮細(xì)胞(EPC)集落形成和構(gòu)成中央集群必不可少的分子，而EPC是冠狀動脈疾病(CAD)的一個重要標(biāo)志，若EPC減少會造成心血管疾病的風(fēng)險增加[8]，因此，EPC被認(rèn)為是預(yù)測冠狀疾病的生物學(xué)標(biāo)記。盡管CD31分子在CAD中的臨床意義仍不清楚，但是Flego等[9]發(fā)現(xiàn)在急性冠脈綜合征患者體內(nèi)，若T細(xì)胞表面CD31分子的抑制活性喪失后，體內(nèi)會出現(xiàn)一種免疫球蛋白樣的黏附分子，從而導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ彤a(chǎn)生動脈粥樣硬化樣的改變，因此Flego等[9]通過流式檢測急性冠脈綜合征患者體內(nèi)T細(xì)胞表面CD31的表達(dá)以及其在TCR信號傳導(dǎo)中的作用，發(fā)現(xiàn)在患者體內(nèi)總的CD4+T細(xì)胞和CD4+CD28null T細(xì)胞表面的CD31表達(dá)均降低，且相比穩(wěn)定性心絞痛患者，急性冠脈綜合征患者體內(nèi)CD31對TCR信號傳導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)效果更差。該結(jié)果提示CD31可以作為一個新穎的靶分子來治療急性冠脈綜合征患者T細(xì)胞異常。因此，Kakizaki等[10]針對這種問題提出增加急性冠脈綜合征患者體內(nèi)的CD3+/CD31+T細(xì)胞。

T淋巴細(xì)胞上有3個絲裂原激活的蛋白激酶/MAP激酶(MAPK)信號通路，他們是ERK1/2，JNK 和p38。研究者通過評估這個通路的活性[11]，采用FCM檢測磷酸化后的ERK1/2，JNK 和p38，他們發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定性心絞痛患者磷酸化的JNK與對照組相比，沒有明顯的改變；而ERK1/2明顯增高。非ST段抬高型心絞痛和ST段抬高型心絞痛的患者磷酸化的ERK1/2、JNK均明顯增高。除了穩(wěn)定型冠狀動脈疾病(CAD)患者，所有的急性冠脈綜合征患者(ACS)的p38都增高了。這些結(jié)果可以作為診斷不穩(wěn)定性心絞痛的特異性生物學(xué)標(biāo)記。

有學(xué)者在患有冠狀動脈疾病患者的外周血中可以檢測到OxLDL和HSP-60抗原特異性CD8+T淋巴細(xì)胞[12]，OxLDL和HSP-60抗原通過刺激斑塊內(nèi)的淋巴細(xì)胞從而成為冠心病的發(fā)病原。作者用p/MHC五聚體復(fù)合物染色經(jīng)過FCM檢測，結(jié)果在健康人體內(nèi)OxLDL和HSP-60抗原特異性T細(xì)胞不能被檢測到，而在穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛患者的外周血中這兩種抗原的特異性T細(xì)胞能夠被檢測到。這個發(fā)現(xiàn)使得人們認(rèn)識到OxLDL和HSP-60抗原特異性CD8+T細(xì)胞在動脈粥樣硬化冠狀動脈疾病中也起到一定的作用。

2單核細(xì)胞分析與冠心病的關(guān)系

研究發(fā)現(xiàn)冠心病患者CD14++CD16+單核細(xì)胞以及總的CD16+的單核細(xì)胞水平顯著增高，且總的CD16+的單核細(xì)胞水平與冠狀動脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性有關(guān)[13]。Tallone等[14]發(fā)現(xiàn)冠心病患者體內(nèi)CD14+CD16++單核細(xì)胞增高了90%，且鑒于Tallone等[14]的研究結(jié)果，楊國紅等[15]建立基于四色的FCM檢測外周血單核細(xì)胞亞群及各亞群單核細(xì)胞-血小板聚集體(MPA)的方法，并觀察冠心病患者外周血單核細(xì)胞亞群及各亞群MPA的變化特點(diǎn)。他們采集冠心病患者的外周靜脈血依據(jù)單核細(xì)胞和血小板的標(biāo)志性分子CD86、CD14、CD16和CD41對單核細(xì)胞亞群和MPA進(jìn)行四色的流FCM分析并利用Flow-countTM熒光微球?qū)魏思?xì)胞亞群及各亞群所形成的MPA進(jìn)行絕對計數(shù)，該方法重復(fù)性好，結(jié)果可靠。結(jié)果發(fā)現(xiàn)冠心病組患者外周血CD14++CD16+和CD14+CD16++所占百分比和絕對計數(shù)均顯著高于對照組，冠心病患者總MPA以及CD14++CD16+相關(guān)的MPA所占百分比和絕對計數(shù)也顯著增高，結(jié)果提示中間型單核細(xì)胞及其形成的MPA可能是臨床上冠心病患者的一個潛在的診斷和治療靶點(diǎn)。

秦光明等[16]利用FCM對冠心病患者進(jìn)行單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)的測定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MCP-1有上升，但是靈敏度不高，尚不如IL-6等細(xì)胞因子，還不能作為冠心病嚴(yán)重程度的估計和預(yù)測。但張錄站等[17]研究認(rèn)為早發(fā)冠心病患者M(jìn)CP-1水平明顯增高，是斑塊不穩(wěn)定的標(biāo)志之一。而王鋒劍等[18]研究認(rèn)為急性冠狀動脈綜合征患者TLR4和MCP-1水平呈正相關(guān)，推測MCP-1可能與動脈硬化相關(guān)。目前關(guān)于MCP-1與冠心病的研究較少，結(jié)論也不太一致，需要更多的研究來明確其在冠心病中的應(yīng)用價值。

另外，由于 Toll樣受體分布廣泛，主要表達(dá)于單核細(xì)胞表面，屬模式識別受體，TLRs最突出的生物學(xué)功能是促進(jìn)細(xì)胞因子的合成與釋放，引發(fā)炎性反應(yīng)。研究認(rèn)為 TLR4與心血管疾病關(guān)系最為密切[19]。通過對人及小鼠模型的動脈粥樣硬化組織切片進(jìn)行免疫組化分析，發(fā)現(xiàn)TLR4在粥樣斑塊組織表達(dá)，尤其在巨噬細(xì)胞浸潤、脂質(zhì)豐富的部位明顯表達(dá)。當(dāng)損傷和硬化的動脈處存在有內(nèi)源性配體如低度修飾的低密度脂蛋白(mmLDL)時，TLRs通路即被活化，啟動胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終激活核因子κB(NF-κB)，參與動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。免疫炎性反應(yīng)不僅是動脈粥樣硬化的觸發(fā)因素，而且是造成斑塊不穩(wěn)定的重要因素之一。趙順鋒[20]采用FCM檢測外周血單核細(xì)胞 TLR4表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)冠心病患者TLR4表達(dá)上調(diào)，提示 TLR4及其介導(dǎo)的炎性反應(yīng)與冠心病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。

清道夫受體參與血管炎疾病的發(fā)生和發(fā)展過程已經(jīng)被證實(shí)，但其機(jī)制尚不明確。Piechota等[21]研究清道夫受體CD36和MSR1在冠心病患者出現(xiàn)癥狀后以及治療第六個月后的表達(dá)情況，通過FCM和定量PCR檢測發(fā)現(xiàn)所有有癥狀的急性冠脈綜合征患者體內(nèi)單核細(xì)胞上的CD36和MSR1 mRNA的數(shù)量及其密度都顯著增高。經(jīng)過6個月的阿托伐他汀治療后，CD36和MSR1 的表達(dá)水平有了明顯的下降。該研究表明清道夫受體也參與了ACS的發(fā)生、發(fā)展。

3血小板功能分析與冠心病的關(guān)系

在冠狀動脈粥樣硬化、斑塊破裂乃至血栓生成過程中，血小板活化和血小板聚集起了舉足輕重的作用[22]。其原因是在正常血液循環(huán)中，大量血小板幾乎均處在休眠狀態(tài)，當(dāng)受生理或病理刺激時，血小板發(fā)生活化，在相當(dāng)一部分血小板膜上表達(dá)出一種或多種活化血小板分子標(biāo)志代表物。

血小板CD62P(P選擇素)是一種細(xì)胞黏附分子，存在于內(nèi)皮細(xì)胞的Weibel-Palade小體和血小板的α顆粒中，是血小板活化的一個特征性指標(biāo)，在炎性反應(yīng)和血栓形成中起著中心調(diào)控作用，當(dāng)血小板被活化時，CD62P迅速從胞內(nèi)翻轉(zhuǎn)至細(xì)胞表面，表達(dá)明顯升高[23]，所以是血小板活化的重要標(biāo)志。CD41是血小板質(zhì)膜表面變化的GPⅡb/Ⅲa糖蛋白表位，在血小板活化時才因構(gòu)象變化而暴露出來，是血小板活化早期的標(biāo)志物。由于在生理和病理情況下，血小板群和紅細(xì)胞群的大小、顆粒度會有交叉。因此，采用CD41/CD62雙染色計算血小板CD62表達(dá)陽性率，能準(zhǔn)確地區(qū)分血小板群，從而更敏感而精確地檢測血小板的活化狀況[24]。任澎等[25]選擇40例冠狀動脈綜合征患者采用FCM測定其應(yīng)用阿司匹林及氯吡格雷抗血小板治療前后血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa和P選擇素(CD62P)水平的變化，并與正常組進(jìn)行比較。檢測結(jié)果表示發(fā)現(xiàn)ACS患者聯(lián)合抗血小板治療前后血小板GPⅡb/Ⅲa和CD62P 的表達(dá)均明顯高于對照組，表明AMI 患者有明顯的血小板活化，提示ACS患者體內(nèi)血小板的黏附、聚集、釋放反應(yīng)均增高。同時血小板GPⅡb/Ⅲa和CD62P 的表達(dá)是很好的血小板聚集功能的檢測指標(biāo)，在藥物治療的過程中需要連續(xù)監(jiān)測。

龔曉璇等[26]首次在國內(nèi)建立了用FCM測定血小板COX-1、COX-2表達(dá)的方法，采用FCM檢測時，因PE-CD42b抗體能特異性識別血小板膜糖蛋白，故在FITC-COX-1、FITC-COX-2抗體與COX-1、COX-2結(jié)合的基礎(chǔ)上，再用PE-CD42b標(biāo)記識別血小板，避免了源于血樣中的其他成份如白細(xì)胞等外源性COX-1、COX-2的干擾。因此，使用FCM檢測血小板COX-1、COX-2較Western blot等方法具有更高的特異性，可以提升在冠心病中的診斷價值。

4細(xì)胞因子檢測與冠心病的關(guān)系

血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)為細(xì)胞表面單鏈糖蛋白，分布于內(nèi)皮細(xì)胞、白細(xì)胞、單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞表面，sVCAM-1是VCAM-1的可溶性形式。VCAM-1主要是介導(dǎo)細(xì)胞間、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)黏附，參與多細(xì)胞生物體各種生理、病理過程。在冠狀動脈粥樣硬化炎癥過程發(fā)生發(fā)展的各個階段都扮演著重要的角色[27]。血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)是迄今發(fā)現(xiàn)的具有特異性促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂的生長因子，在促進(jìn)血管生成、再生和抗動脈硬化及治療中發(fā)揮著重要的作用。

馬愛玲等[28]研究急性冠狀動脈綜合征患者與穩(wěn)定性冠心病患者和健康人比較，急性冠狀動脈綜合征患者的VCAM-1和VEGF水平顯著高于穩(wěn)定性冠心病患者和健康人。胡萍[29]研究認(rèn)為冠心病患者血清中VCAM-1和VEGF的水平顯著高于健康人群，同時3支病變患者VCAM-1和VEGF水平高于單支和雙支病變組，因此黏附分子水平可以判斷冠脈病變數(shù)目和病變程度。鄭金鼎等[30]研究認(rèn)為VCAM-1和VEGF在冠心病的發(fā)生發(fā)展中起一定的作用，對冠心病的診斷和分層有一定的臨床價值，同時用流式細(xì)胞技術(shù)是可以準(zhǔn)確方便地進(jìn)行定量檢測。因此，利用FCM檢測VCAM-1和VEGF對冠心病患者的臨床診療有著非常好的作用和價值。

5展望

冠心病實(shí)際是炎癥介導(dǎo)和免疫反應(yīng)的過程，斑塊內(nèi)激活的內(nèi)皮細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞都能通過旁分泌和自分泌作用產(chǎn)生各種活性物質(zhì)如細(xì)胞因子、黏附分子、蛋白水解酶等一系列炎癥免疫反應(yīng)物質(zhì)，促進(jìn)平滑肌減少和細(xì)胞外基質(zhì)降解，導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定破裂和血栓形成。因?yàn)檫@是一個動態(tài)的過程，所以用影像學(xué)靜態(tài)局部檢測往往具有很大的局限性。而可以通過FCM檢測不同時間段的相關(guān)生物學(xué)標(biāo)記物，能夠盡早的預(yù)測觀測動脈粥樣斑塊的變化程度，為防止斑塊破裂提供預(yù)防和診斷的線索。同時通過FCM檢測冠心病患者體內(nèi)的生物學(xué)標(biāo)志物，臨床上可以用來評估藥物的療效。因此，目前FCM在冠心病檢測方面已經(jīng)得到了廣泛的應(yīng)用，其準(zhǔn)確性不但可以評估冠心病的輕重程度，還可以成為藥物治療療效的指標(biāo)之一。

FCM發(fā)展迅速，具有自身特點(diǎn)及其應(yīng)用優(yōu)勢，目前多方面應(yīng)用于冠心病的研究，在該病的病情評估，指導(dǎo)臨床治療、療效觀察及探索發(fā)病機(jī)制等方面有一定的作用及地位。隨著FCM技術(shù)的不斷發(fā)展，未來在冠心病的研究中將會發(fā)揮更重要的作用，為該病的檢測和綜合防治提供新的方向。

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(收稿日期：2016-01-18)

DOI:10.3969/j.issn.1673-4130.2016.09.036

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1673-4130(2016)09-1241-03

作者簡介：顧進(jìn)，女，主任技師，主要從事醫(yī)學(xué)免疫學(xué)研究。