脂聯(lián)素及其受體信號通路與功能研究進展

張莉　杜軒　孔玉科

·綜述·

脂聯(lián)素及其受體信號通路與功能研究進展

張莉杜軒孔玉科

人類脂肪及相關(guān)組織除了作為被動熱量貯存體系，本身還承擔(dān)著大量的內(nèi)分泌功能。其轉(zhuǎn)化、調(diào)控、排泌諸多生物效應(yīng)分子，總稱“脂肪細胞因子（Adipocytokines）”。其中，脂聯(lián)素是極為重要的一類分泌蛋白，具有廣泛的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及代謝調(diào)控效應(yīng)。脂聯(lián)素配體產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)依賴其受體（AdipoR），而受體在不同部位的表達程度各異且受諸多因子調(diào)控。迄今，針對脂聯(lián)素的分子生物學(xué)探究總體圍繞下列三個層面：①脂聯(lián)素（及其受體）分子構(gòu)架、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與串話（Crosstalk）及生物效應(yīng)；②脂聯(lián)素（及其受體）在人及模式生物不同組織分布及表達調(diào)節(jié)；③脂聯(lián)素（及其受體）表觀遺傳學(xué)、表達與功能受其他影響因子的調(diào)控機制。本文就脂聯(lián)素及其受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與功能作一綜述，通過探討脂聯(lián)素和其他相關(guān)生物分子互相作用，探尋代謝性疾病潛在的干預(yù)靶點。

脂聯(lián)素；脂聯(lián)素受體1；脂聯(lián)素受體2；信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；Crosstalk

脂聯(lián)素（及其受體）信號通路涉及脂肪酸的氧化過程，提升糖的攝取水平，緩解胰島素抵抗，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細胞炎癥應(yīng)答，阻遏巨噬細胞轉(zhuǎn)化為泡沫細胞等［1］，臨床上其和肥胖、代謝綜合征、2型糖尿病及心腦血管疾患緊密相關(guān)。

1　脂聯(lián)素及其受體分子結(jié)構(gòu)與信號功能

1.1脂聯(lián)素基因、蛋白質(zhì)與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)脂聯(lián)素基因序列總體含有三個exon及兩個intron，調(diào)節(jié)序列由exon2開始，包含啟動子元件（TATA box序列除外）?；虮磉_的蛋白質(zhì)包括244個氨基酸，順序分布在四個功能域，其中膠原重復(fù)序列、C端球形域和C1q極為類似，Ebrahimi等［2，3］推測這種相似在某種程度上與脂聯(lián)素緊密結(jié)合巨噬細胞C1qR有聯(lián)系。脂聯(lián)素生物二級結(jié)構(gòu)和腫瘤壞死因子（TNF）家族也極為類似，F(xiàn)antuzzi等［4］在研究脂聯(lián)素相關(guān)免疫系統(tǒng)介導(dǎo)疾病過程中觀察到脂聯(lián)素發(fā)揮生物效應(yīng)和TNF存在某種交叉。脂聯(lián)素存在8類異構(gòu)體，當(dāng)中6種是糖基化的產(chǎn)物。Ruan H等［5］研究證實脂聯(lián)素其糖基化位點和基序保守度極高，這對保證胰島素敏感性提供了關(guān)鍵的分子學(xué)基礎(chǔ)。在循環(huán)過程中，脂聯(lián)素通常結(jié)合成致密的三聚體，進而演變?yōu)榱垠w及十二聚體。除此之外，血液里還可獲得脂聯(lián)素羧基端的裂解物，即為“球形脂聯(lián)素”，上述各種脂聯(lián)素在人體不同部位組織起到不同的調(diào)控作用［6］。

1.2脂聯(lián)素受體基因、蛋白質(zhì)與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)Yamauehi［7］研究團隊借助克隆方法依次由人及小鼠的骨骼肌組織和肝cDNA文庫里獲得脂聯(lián)素受體兩種亞型：Adi?poRl及AdipoR2，結(jié)果發(fā)表在《Nature》雜志后引起廣泛關(guān)注。Wang等［8，9］先后報道，心臟、肺組織、腎臟、脾臟、睪丸組織、血液腫瘤及巨噬細胞內(nèi)亦發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素受體。迄今未觀察到兩種受體和哺乳動物其他蛋白質(zhì)具有明確的同源性。Lazra等［10］證實球形脂聯(lián)素顯著抑制3T3-L1脂肪細胞的炎癥反應(yīng)及脂質(zhì)代謝過程，且脂聯(lián)素敏感性取決于配體與受體的親和能力：Adi?poRl與球形脂聯(lián)素親和力較高，與全長脂聯(lián)素親和力較低，AdipoRl對球形脂聯(lián)素具有較強的脂肪酸氧化效能，同時抵抗全長脂聯(lián)素的該種效能［11］。AdipoR2對兩種脂聯(lián)素的親和力均為中等，AdipoR2對脂肪酸氧化的調(diào)控效能在兩種脂聯(lián)素也均為中度。Tian等［12］探究脂聯(lián)素刺激人海馬神經(jīng)干細胞增殖機制中，進一步證實了AdipoRl及AdipoR2發(fā)揮增強脂肪酸氧化、血葡萄糖攝取利用的機制可能是借助其提升脂聯(lián)素對AMPK、p38-MAPK以及PPAR-α受體活性的調(diào)節(jié)而實現(xiàn)。

2　脂聯(lián)素及其受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

Kopp等［13］在研究肉桂酸促進3T3-L1脂肪細胞中脂聯(lián)素升高信號通路時，再一次提出脂聯(lián)素受體不同于經(jīng)典的7次跨膜受體模式，脂聯(lián)素受體可能并不和G-蛋白耦聯(lián)，還存在諸多新的受體及信號。

2.1過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR-A）通路PPAR-A下游諸多靶和脂類、脂聯(lián)素受體緊密相關(guān)，涉及脂肪酸的獲取、結(jié)合調(diào)控、特異性轉(zhuǎn)運、氧化效應(yīng)和脂蛋白質(zhì)的裝配等。PPAR-A能夠通過介導(dǎo)脂肪酸的轉(zhuǎn)運蛋白及脂肪酸的轉(zhuǎn)位酶表達增強，從而加速脂肪酸的跨膜轉(zhuǎn)運，同時直接作用于肝臟和巨噬細胞的LPL基因表達調(diào)控，進而增強甘油三酯的水解利用。Tabandeh等［14］實驗證實，在C2C12肌細胞中，人參皂苷Rb1激活脂聯(lián)素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中，AdipoR1/2的蛋白質(zhì)水平顯著升高，其中可能有PPAR-A參與。同樣在C2C12細胞中Yamauchi等［15，7］也得到了類似的結(jié)論，他們通過脂聯(lián)素及gAcrp30干預(yù)C2C12細胞約7h，觀察到PPAR-A活性顯著增強，大大提升了脂肪酸的氧化及葡萄糖攝取。之后Chedid等［16］在研究脂聯(lián)素調(diào)控巨噬細胞氧化反應(yīng)的實驗同樣證實了上述結(jié)論。借助特定的siRNA阻遏AdipoR1發(fā)揮作用，觀察到顯著下調(diào)了gAcrp30依賴的PPAR-A活性上調(diào)、脂肪酸的氧化及葡萄糖攝取利用，而對脂聯(lián)素依賴的此種效應(yīng)并無顯著影響。阻遏AdipoR2的功能，對脂聯(lián)素依賴的PPAR-A活性增強及脂肪酸的氧化僅下調(diào)了部分作用，過程中對gAcrp30依賴的此種效應(yīng)無顯著影響。然而，同時阻遏AdipoR1及AdipoR2會完全消除了脂聯(lián)素及gAcrp30依賴的PPAR-A總體活性、脂肪酸的氧化及葡萄糖攝取效能。之后不難推測，PPAR-A承擔(dān)著脂聯(lián)素信號通路上下游中的重要介導(dǎo)因子。p38MAPK抑制物DN-AMPK及SB203580可以選擇性阻斷gAcrp30依賴的脂肪酸的氧化及葡萄糖攝取［17］。使AdipoR1在C2C12肌細胞內(nèi)表達增強，觀察到gAcrp30促進的脂肪酸的氧化及葡萄糖攝取顯著增強，此過程也能夠被DN-AMPK抑或SB203580阻斷。我們推測在C2C12細胞內(nèi)，gAcrp30通過結(jié)合AdipoR1而起到加速脂肪酸的氧化及葡攝取攝入，此過程部分借助于p38-MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。與此類似，Barger等［18］提取原代乳鼠心肌細胞，發(fā)現(xiàn)p38-MAPK是通過磷酸化PPAR-A的N-末端絲氨酸的殘基使得PPARA發(fā)揮作用，結(jié)論認為PPAR-A是p38-MAPK通路下游極為重要的轉(zhuǎn)導(dǎo)因子。Yamauchi等［19］借助ob/ob小鼠模型以及apo-E基因敲除小鼠研究證實：一定程度上下調(diào)PPAR-A效能可以預(yù)防脂肪細胞出現(xiàn)肥大。同時，下調(diào)腫瘤壞死因子、抵抗素及游離脂肪酸，升高脂聯(lián)素及瘦素（Leptin）會引起肝、肌組織內(nèi)甘油三酯水平下調(diào)，這對機體胰島素抵抗具有明顯的緩解作用。

脂聯(lián)素配體與AdipoR2緊密結(jié)合后激活PPARC。PPAR-C突變PPARC+/-雜合子小鼠提升胰島素依賴的葡萄糖攝取，這種提升作用和野生型（wild type，WT）小鼠相比具有顯著差異，此外還可以減少肝臟葡萄糖的輸出進而提升胰島素的敏感性。噻唑烷二酮類（TZDs）作為PPAR-C的配體，可以顯著提升人及高等動物、ob/ob小鼠模型和體外生長的3T3-L1細胞中脂聯(lián)素的mRNA表達與排泌，推測此過程可能為直接作用到脂聯(lián)素相關(guān)啟動子域進而促進脂聯(lián)素及其受體上調(diào)，最終延緩胰島素抵抗患者發(fā)生動脈粥樣硬化［36］。Saleh等［20］研究推測上述過程還可能是借助于阻遏TNF-A來發(fā)揮作用。綜上所述，脂聯(lián)素起到抗血管粥樣硬化、緩解胰島素抵抗、降低血葡萄糖及抗炎等效應(yīng)均通過其與受體結(jié)合導(dǎo)致p38-MAPK活化、進一步激活PPAR-A而發(fā)揮效應(yīng)。不過目前p38-MAPK信號通路的上游轉(zhuǎn)導(dǎo)因子尚待深入探究。Chinetti等［21］借助高度特異性PPAR-A/PPAR-C激活劑干預(yù)人的初級巨噬細胞，證實AdipoR2表達被增強。他們利用人工構(gòu)建LXR的激動劑同時促進AdipoR1及AdipoR2上調(diào)表達。將PPAR-A配體及脂聯(lián)素聯(lián)合孵育細胞，觀察到膽固醇酯的水平顯著下調(diào)。同時，針對單核細胞內(nèi)，AdipoR1較AdipoR2的水平更高，且AdipoR1總體水平能夠隨單核細胞轉(zhuǎn)化為巨噬細胞進而逐漸下降，Adi?poR2始終維持一定水平?？梢姡琍PAR在某種程度上能夠誘導(dǎo)脂聯(lián)素受體上調(diào)。

2.2AMPK轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑AMPK作為諸多高等動物體內(nèi)的一種關(guān)鍵蛋白激酶，可以增強葡萄糖的輸入過程及調(diào)控，尤其是增強脂肪酸的氧化及胰島素增敏。Yam?auchi等［7］將脂聯(lián)素/gAcrp30干預(yù)C2C12細胞，已證實AMPK和乙酰輔酶-A羧化酶（ACC）磷酸化水平明顯增強，尤其是C2C12細胞上調(diào)AdipoR1之后，磷酸化水平更為提升，提示脂聯(lián)素結(jié)合其受體AdipoR1使得AMPK體現(xiàn)生物學(xué)效應(yīng)。類似地，Tomas等［22］將gAcrp30（濃度為2.5Lg/ml）干預(yù)大鼠的趾長伸肌約30min，觀察到AMPK的活性提升到基礎(chǔ)值的2倍。與此同時，AMPK當(dāng)中Thr172及ACC中的Ser79磷酸化水平亦提升2倍以上，對應(yīng)的2脫氧葡萄糖攝取值升高1.5倍，丙二酸單酰輔酶-A下降了基礎(chǔ)值的30%。他們還將75Lg的脂聯(lián)素注射小鼠（C57BL/6J），發(fā)現(xiàn)15min至30min內(nèi)可導(dǎo)致AMPK活性大幅度提升、ACC磷酸化水平增強。在絕大多數(shù)細胞類型中，脂聯(lián)素能夠使AMPK活性域內(nèi)172位的蘇氨酸殘基發(fā)生磷酸化改變，進而激活A(yù)MPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終促進線粒體內(nèi)脂肪酸的氧化。我們推測，AMPK很大程度上起到p38-MAPK上游的激活激酶作用。脂聯(lián)素活化p38-MAPK信號過程中MAPK的角色仍有待進一步研究。

2.3APPL-1依賴的傳導(dǎo)途徑通過借助AdipoR1的N-末端，篩選cDNA文庫獲得1個和AdipoR1結(jié)合的蛋白質(zhì)，命名為APPL，此為首個被證實能夠介導(dǎo)脂聯(lián)素轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)［23］。脂聯(lián)素和質(zhì)膜上分布的脂聯(lián)素受體結(jié)合后，激活A(yù)PPL1和AdipoR的膜內(nèi)N-末端片段，最終表現(xiàn)為AMPK及p38-MAPK信號活化。APPL1及AMPK通路也作為脂聯(lián)素信號和胰島素相關(guān)信號串話的重要連接分子，正是借助此種信號間的串話，使得脂聯(lián)素具備了下調(diào)mTOR-S6K負抑制IRS-1的功能，這可以大大提高胰島素增敏過程。2014年Cheng等［24］在研究骨骼肌中APPL2和TBC1D1協(xié)同抑制葡萄糖攝取機制時，觀察到脂聯(lián)素可能是通過促進APPL1和AdipoR1相結(jié)合，然后活化p38絲裂原活化蛋白激酶及AMPK，此外還可以借助和Rab5蛋白質(zhì)相結(jié)合，加速脂聯(lián)素促進的GLUT4向胞膜遷移。Ding等研究顯示［25］，Rab5蛋白（無活性狀態(tài)）過表達之后，可以明顯阻斷脂聯(lián)素介導(dǎo)的p38-MAPK信號活化，有理由推測，脂聯(lián)素活化p38-MAPK信號可能是依賴APPL1結(jié)合Rab5而完成。APPL1同樣能夠直接地和胰島素受體及相關(guān)下游轉(zhuǎn)導(dǎo)因子結(jié)合來擴增胰島素信號傳遞。

2.4磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）及MAPK信號途徑Lim等［26］研究證實脂聯(lián)素及其受體具有多層面的胰島素增敏效能，且這種功效是通過脂聯(lián)素獨特的促外分泌途徑。SuCM等［27］在研究脂聯(lián)素促進抑瘤素M過程中發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素及其受體使胰島素增敏過程很大程度上借助干預(yù)胰島素傳導(dǎo)信號而實現(xiàn)，包括2條通道：PI3K及MAPK信號。胰島素結(jié)合相應(yīng)的膜胰島素受體，除了使得胰島素受體自身產(chǎn)生磷酸化修飾，還可以磷酸化胰島素的受體底物-1（IRS-1）及諸多其他的相關(guān)底物。磷酸化的IRS-1酪氨酸殘基依次活化PI3K信號傳導(dǎo)內(nèi)部的絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶，諸如3磷酸肌醇依賴的蛋白激酶1（PDK1）和PKB等［28］，而這些激酶恰恰對胰島素調(diào)控糖代謝的過程中起關(guān)鍵作用，激酶的活性下調(diào)正是2型糖尿病重要的分子表現(xiàn)。向2型糖尿病亦或胰島素抵抗的動物模型添加脂聯(lián)素，觀察到IRS-1及Akt磷酸化水平均上調(diào)，類似的，在嚴重缺失脂聯(lián)素的小鼠模型觀察到逐漸加重的胰島素抵抗。Taliaferro等［29］在乳腺癌細胞發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素及其受體活化AMPK的結(jié)果是導(dǎo)致S6-激酶（S6-K）活性下調(diào)，很大程度上削弱了對IRS-1的負性調(diào)控，最終放大了PI3K轉(zhuǎn)導(dǎo)信號。HanF等［30］在研究脂聯(lián)素促進內(nèi)皮血管再生的過程中也已證實，實驗還進一步提示介導(dǎo)分子可能包括了PI3K、AMPK、Akt和e-NOS等。

3　脂聯(lián)素相關(guān)其他信號通路

Lee等［31］研究進一步明確了脂聯(lián)素和胰島素信號間的通路網(wǎng)絡(luò)涉及大量信號，諸如NF-B、JNK、mTOR 及S6K。Ehsan等［32］在單核細胞中發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素可以限制微粒體介導(dǎo)的內(nèi)皮激活過程，其中NFκB信號活化后借助炎癥因子產(chǎn)生胰島素抵抗，而脂聯(lián)素恰恰能夠?qū)FκB產(chǎn)生抑制作用，提升胰島素敏感度。Chen等［33］研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素對人類胎盤的促增值作用很大程度上借助JNK信號通路完成，JNK除了能夠阻斷IRS-1酪氨酸磷酸化，還能磷酸化IRS-1的絲氨酸，逐漸導(dǎo)致胰島素抵抗及2型糖尿病。這個JNK活化的過程會伴隨著脂聯(lián)素的排泌明顯下降。TNF-α也會影響脂聯(lián)素信號。胰島素刺激脂肪細胞后可通過PI-3K信號使細胞脂聯(lián)素排泌增加，如果將該細胞用TNF-α干預(yù)1天，發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素的活化劑排泌顯著下降，且這種下降呈劑量依賴性［27］。其他和脂聯(lián)素受體相關(guān)的信號還包括ERK、VEGF、IL-6、IL-8、內(nèi)皮素和MMP等［34，35］。

4　結(jié)語及展望

AdipoR1和AdipoR 2進一步分子克隆研究將深入揭示脂聯(lián)素更多效應(yīng)及代謝綜合征關(guān)聯(lián)疾病，推動動脈粥樣硬化分子生物學(xué)研究。脂聯(lián)素相關(guān)信號通路間相互串話的網(wǎng)絡(luò)研究也是靶點藥物研究的關(guān)鍵。噻唑烷二酮類藥物（TZDs）增敏胰島素治療2型糖尿病的機制主要是加速肌組織消耗糖類同時阻斷肝糖生。Tsai等研究發(fā)現(xiàn)［36］TZDs在脂肪內(nèi)結(jié)合并激活PPAR-l，激活脂肪細胞分化進程，使小脂肪細胞數(shù)目相對擴增，而小脂肪細胞對胰島素更具敏感性，下調(diào)血游離脂肪酸含量，阻遏TNF-α及瘦素表達過程。與此同時，還誘導(dǎo)脂聯(lián)素及其受體的基因轉(zhuǎn)錄，大幅度提高脂聯(lián)素的mRNA表達，升高脂聯(lián)素水平，激活肝AMPK來阻斷糖異生［37］。隨著研究不斷深入，上調(diào)Ad?ipoR1和AdipoR2表達、構(gòu)建人工AdipoR激活物將有助于探尋潛在的2型糖尿病治療靶點。

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A

1004-2725（2016）08-0571-05

730000甘肅 蘭州，蘭州大學(xué)第一醫(yī)院臨床教務(wù)處（張莉）；730030甘肅 蘭州，蘭州大學(xué)第二醫(yī)院腎內(nèi)科（杜軒、孔玉科）

孔玉科，E-mail：kongyuke_gsyj@163.com