心腎綜合征的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展

沈孝鎮(zhèn)，王萍

(昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院心臟大血管外科，云南 昆明 650051)

心腎綜合征的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展

沈孝鎮(zhèn)，王萍

(昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院心臟大血管外科，云南 昆明 650051)

心腎綜合征(Cardiorenal syndrome，CRS)是指心力衰竭與腎功能衰竭同時(shí)存在的一種狀態(tài)，其包括由于心力衰竭所引起的腎功能不全和腎功能受損后對(duì)心血管系統(tǒng)造成的不良影響，二者關(guān)系緊密，但目前臨床上對(duì)心腎綜合征發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)及治療方法仍存在一定的困難。本文就目前心腎綜合征發(fā)病機(jī)制及治療的相關(guān)進(jìn)展進(jìn)行綜述。

心腎綜合征；發(fā)病機(jī)制；治療

心血管疾病和慢性腎疾病之間存在著十分復(fù)雜的關(guān)系。荷蘭學(xué)者等針對(duì)心力衰竭合并慢性腎功能不全發(fā)病率顯著增加，兩種疾病共存時(shí)預(yù)后顯著惡化的臨床及病理生理學(xué)的改變特點(diǎn)，首次提出了“嚴(yán)重心腎綜合征(Severe cardiorenal syndrome，SCRS)”的概念[1-2]。由于其發(fā)病率高，預(yù)后差，對(duì)其發(fā)病機(jī)理知之甚少，且臨床尚無有效治療方案，該病例仍是臨床醫(yī)生所面臨的一個(gè)難題，下面就目前對(duì)該疾病的發(fā)病機(jī)制及防治的最新認(rèn)識(shí)作一探討，探討如下：

1 心腎綜合征的定義

心腎綜合征為心腎聯(lián)合損害的進(jìn)一步定義，是指心臟或腎臟中一個(gè)器官對(duì)另一個(gè)器官的功能損害不能進(jìn)行代償，形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致心臟和腎臟的共同損害。目前臨床主要將其分為5型[3]：Ⅰ型急性心腎綜合征，Ⅱ型慢性心腎綜合征，Ⅲ型急性腎-心綜合征，Ⅳ型慢性腎-心綜合征，V型繼發(fā)性心腎綜合征。

2 心腎綜合征的早期診斷

早期對(duì)疾病的診斷對(duì)于治療是非常重要的，目前對(duì)于心腎綜合征早期診斷的敏感性標(biāo)志物研究比較多，心功能不全的標(biāo)志物B型腦鈉肽(BNP)，腎損傷的標(biāo)志物人中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)、胱抑素C(Cysc)、腎臟損傷分子-1(KIM-1)、白細(xì)胞介素18(IL-18)等都可以用于早期對(duì)心腎綜合征疾病的診斷[4]。

3 機(jī) 制

3.1 孟頓(Guyton)循環(huán)控制學(xué)說 美國學(xué)者Guyton等[5]將心腎綜合征的發(fā)病機(jī)制解釋為：當(dāng)腎臟控制細(xì)胞外液容量和心臟調(diào)控全身循環(huán)間的正常生理反應(yīng)、協(xié)調(diào)、平衡機(jī)制出現(xiàn)紊亂時(shí)，機(jī)體就通過自身調(diào)控系統(tǒng)，包括全身及局部的神經(jīng)、體液調(diào)控、腎臟控制鈉排泄機(jī)制，試圖控制細(xì)胞外容量，并恢復(fù)循環(huán)系統(tǒng)血流動(dòng)力學(xué)的紊亂，是一種重要的代償機(jī)制。心腎綜合征作為一種病理現(xiàn)象和臨床綜合征，其反映出心臟和腎臟功能的損害，不僅是疊加，而且是放大了機(jī)體單一器官衰竭及其所導(dǎo)致的嚴(yán)重事件的發(fā)病率和病死率之和。

3.2 一氧化氮(NO)與反應(yīng)性氧自由基(ROS)系統(tǒng)的平衡 NO是一種重要的血管活性物質(zhì)，通過擴(kuò)張血管等實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞外液容量與血壓的調(diào)控。而過氧化物對(duì)血管的調(diào)控具有完全相反的作用并且參與高血壓的形成。當(dāng)ROS合成增加會(huì)導(dǎo)致他們之間的平衡失調(diào)，NO生物學(xué)效應(yīng)下降。NO-ROS平衡失調(diào)會(huì)刺激氧化應(yīng)激反應(yīng)的激活，而氧化應(yīng)激反應(yīng)是炎癥反應(yīng)主要的啟動(dòng)因子，引起致炎細(xì)胞因子的合成和活化的增加，從而加重慢性心衰與慢性腎疾病的發(fā)展[6-7]。

3.3 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)心力衰竭時(shí)會(huì)導(dǎo)致低心排的發(fā)生，從而引起腎灌注的不足，腎小球?yàn)V過率降低，低血流量會(huì)刺激腎小球旁顆粒細(xì)胞分泌腎素，從而激活RAAS，導(dǎo)致腎血管收縮，自我調(diào)節(jié)受損，長(zhǎng)時(shí)間的低灌注會(huì)導(dǎo)致腎臟對(duì)各種損傷因子反應(yīng)敏感性增加，造成腎單位的壞死和凋亡[8]，而腎功能的下降又可導(dǎo)致腎小球率過濾下降，其結(jié)果是水鈉潴留加重，加速心力衰竭的進(jìn)展和惡化[9]。

3.4 炎癥 心力衰竭時(shí)，患者血漿和心肌細(xì)胞中的炎癥因子IL-6，腫瘤壞死因子(TNF-α)明顯增加，炎癥因子會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞功能異常，引起細(xì)胞微循環(huán)的損傷，從而進(jìn)一步導(dǎo)致心臟及腎臟的衰竭[10]。

3.5 其他 利鈉肽系統(tǒng)的紊亂(NPS)，利鈉肽由三種肽組成：心房利鈉肽、腦利鈉肽、C型利鈉肽，其具有極強(qiáng)的抗增生與抗纖維化的作用，且可通過抑制RAAS的活性，抑制抗利尿激素的釋放及交感神經(jīng)而達(dá)到排鈉利尿，擴(kuò)血管降壓的作用，當(dāng)其功能出現(xiàn)不調(diào)時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致心腎疾病的發(fā)生，但具體機(jī)制目前還不明確。

4 治 療

4.1 利尿劑 心腎綜合征治療中主要的爭(zhēng)論是有關(guān)利尿劑的使用問題。有試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)大劑量強(qiáng)利尿劑的治療可導(dǎo)致腎功能惡化[13-14]。有研究表明，當(dāng)腎小球?yàn)V過率＜30 mL/min、首次給藥后未能獲得利尿作用時(shí)，可使用袢利尿劑持續(xù)靜脈滴注，持續(xù)滴注較脈沖療法效果更好[15]。最近也有研究表明，常規(guī)利尿治療基礎(chǔ)上加用糖皮質(zhì)激素效果更佳[16]。對(duì)于心衰疾病患者，其治療需降低容量負(fù)荷，對(duì)于腎臟疾病，其治療需保證腎灌注，所以在其二者之間找平衡點(diǎn)可能是治療的關(guān)鍵。

4.2 腦鈉肽 近些年來，腦鈉肽對(duì)慢性心衰及慢性腎衰的保護(hù)功能受到大量關(guān)注，對(duì)于慢性心衰患者，腦鈉肽除了可以擴(kuò)張血管、降低血壓和心室充盈壓、增加心排出量外，還具有排鈉和利尿作用[16-17]。有研究顯示腦鈉肽并不能防治急性心腎綜合征，反而可能增加患者的死亡率。腦鈉肽是否可以改善和提高心腎綜合征患者的腎功能有待進(jìn)一步研究。

4.3 β受體阻滯劑 目前臨床當(dāng)中尚無大量關(guān)于伴有腎功能不全的慢性心衰患者應(yīng)用β-受體阻滯劑的大量試驗(yàn)[17]，有臨床研究表示對(duì)于肌酐水平＞210 μmol/L的心肌梗死后的慢性心功能不全的患者，β-受體阻滯劑的使用可以延長(zhǎng)其生存時(shí)間。

4.4 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 臨床使用ACEI降壓的同時(shí)，還有逆轉(zhuǎn)左室肥厚，改善心臟功能，降低糖尿病蛋白尿，從而在一定程度上可以延緩甚至阻斷心力衰竭和腎功能惡化的進(jìn)程[18]。但在臨床使用過程當(dāng)中，又發(fā)現(xiàn)ACEI的使用可以導(dǎo)致腎小球?yàn)V過率(GFR)急性下降并血肌酐上升，并且使用的同時(shí)要嚴(yán)密加測(cè)血鉀變化。臨床使用ACEI的指正是K+≤6.5 mmol/L，血肌酐≤265 μmol/L。

4.5 重組人促紅細(xì)胞生成素(rH-EPO) 慢性心腎綜合征患者常合并貧血，糾正貧血能夠減少心血管事件的發(fā)生，靶目標(biāo)應(yīng)該控制在110～120 g/L[19-20]。EPO一方面通過增加紅細(xì)胞的生成來提高組織的氧灌注，從而影響慢性心功能不全及腎功能不全的組織重塑和纖維化進(jìn)程；另一方面，EPO還可以表現(xiàn)出抗氧化、抗細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、減輕心腎組織損傷和促血管新生等多方面的功能。

4.6 他汀類藥物 基礎(chǔ)和臨床的研究均支持他汀類藥物具有保護(hù)腎臟功能，并且缺血與非缺血性心力衰竭患者均可以從他汀類藥物治療中獲益。阿托伐他汀可以阻止CHF患者的腎功能下降，從而明顯改善腎臟功能[21]。但也有研究提示過度的降脂治療會(huì)引起血漿脂蛋白的下降，導(dǎo)致慢性腎衰病情加重。故他汀類藥物在CHF患者的應(yīng)用還有待臨床進(jìn)一步研究。

4.7 連續(xù)腎替代治療(CRRT) 對(duì)于終末期腎疾病最佳的治療就是行CRRT治療，AKI早期行CRRT治療有助于清除體內(nèi)有害物質(zhì)，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，避免心腎的進(jìn)一步損傷，從而緩解心腎疾病的發(fā)展。

4.8 復(fù)合輔酶 近來就有國內(nèi)研究學(xué)者研究表明[24]復(fù)合輔酶的應(yīng)用能明顯改善心腎功能，其機(jī)制可能是由于復(fù)合輔酶具有調(diào)節(jié)能量代謝，清除氧自由基，從而改善心肌供血及心功能等作用[25]。

5 展 望

隨著診治水平的不斷提高，慢性心臟病患者生存的時(shí)間逐步延長(zhǎng)，心腎綜合征的患者將會(huì)越來越多，因此對(duì)該疾病進(jìn)行研究是臨床工作者刻不容緩的職責(zé)。相信在不久的將來臨床對(duì)心腎綜合征疾病的認(rèn)識(shí)會(huì)更加深入。

[1]Bongartz LG.The severe cardiorenal syndrome:′Guyton revisited′[J].European Heart Journal,2004,26(1):11-17.

[2]Heymes C,Bendall JK,Ratajczak P,et al.Increased myocardial NADPH oxidase activity in human heart failure[J].Journal of the American College of Cardiology,2003,41(12):2164-2171.

[3]Ronco C,Haapio M,House AA,et al.Cardiorenal Syndrome[J].Journal of theAmerican College of Cardiology,2008,52(19):1527-1539.

[4]Damman K,van Veldhuisen DJ,Navis G,et al.Urinary neutrophil gelatinase associated lipocalin(NGAL),a marker of tubular damage,is increased in patients with chronic heart failure[J].European Journal of Heart Failure,2008,10(10):997-1000.

[5]Guyton AC.The surprising kidney-fluid mechanism for pressure control--its infinite gain![J].Hypertension,1990,16(6):725-730.

[6]Vaziri ND,Dicus M,Ho ND,et al.Oxidative stress and dysregulation of superoxide dismutase and NADPH oxidase in renal insufficiency [J].Kidney Int,2003,63(1):179-185.

[7]Ueda S,Yamagishi S,Okuda S.New pathways to renal damage:role of ADMA in retarding renal disease progression[J].J Nephrol,2010, 23(4):377-386.

[8]Haase M,Muller C,Damman K,et al.Pathogenesis of cardiorenal syndrome type 1 in acute decompensated heart failure:workgroup statements from the eleventh consensus conference of the Acute Dialysis Quality Initiative(ADQI)[J].Contrib Nephrol,2013,182:99-116.

[9]de Boer RA,Voors AA,Muntendam P,et al.Galectin-3:a novel mediator of heart failure development and progression[J].European Journal of Heart Failure,2009,11(9):811-817.

[10]Murugan R,Karajala-Subramanyam V,Lee M,et al.Acute kidney injury in non-severe pneumonia is associated with an increased immune response and lower survival[J].Kidney Int,2010,77(6): 527-535.

[11]Mcfarlane SI,Winer N,Sowers JR.Role of the natriuretic peptide system in cardiorenal protection[J].Arch Intern Med,2003,163(22): 2696-2704.

[12]Cavasi A,Cavasi E,Grigorescu M,et al.Relationship between NT-proBNP and cardio-renal dysfunction in patients with advanced liver cirrhosis[J].J Gastrointestin Liver Dis,2014,23(1):51-56.

[13]Felker GM,Lee KL,Bull DA,et al.Diuretic strategies in patients with acute decompensated heart failure[J].New England Journal of Medicine,2011,364(9):797-805.

[14]Testani JM,Chen J,Mccauley BD,et al.Potential effects of aggressive decongestion during the treatment of decompensated heart failure on renal function and survival[J].Circulation,2010,122(3): 265-272.

[15]Felker GM,Lee KL,Bull DA,et al.Diuretic strategies in patients with acute decompensated heart failure[J].New England Journal of Medicine,2011,364(9):797-805.

[16]張?zhí)煸?王海洪.強(qiáng)的松在急性失代償性心力衰竭伴心腎綜合征中的應(yīng)用[J].臨床合理用藥雜志,2014,7(9B):6-7.

[17]Testani JM,Kimmel SE,Dries DL,et al.Prognostic importance of early worsening renal function after initiation of angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy in patients with cardiac dysfunction[J]. Circulation:Heart Failure,2011,4(6):685-691.

[18]Radcliff K,Kepler CK,Rubin TA,et al.Does the load-sharing classification predict ligamentous injury,neurological injury,and the need for surgery in patients with thoracolumbar burst fractures?[J].J Neurosurg Spine,2012,16(6):534-538.

[19]Drüeke TB,Locatelli F,Clyne N,et al.Normalization of hemoglobin level in patients with chronic kidney disease and anemia[J].The New England Journal of Medicine,2006,355(20):2071-2084.

[20]Sorg H,Harder Y,Krueger C,et al.The nonhematopoietic effects of erythropoietin in skin regeneration and repair:from basic research to clinical use[J].Med Res Rev,2013,33(3):637-664.

[21]House AA,Haapio M,Lassus J,et al.Pharmacological Management of Cardiorenal Syndromes[J].International Journal of Nephrology, 2011,2011:1-8.

[22]Bagshaw SM,Uchino S,Bellomo R,et al.Timing of renal replacement therapy and clinical outcomes in critically ill patients with severe acute kidney injury[J].Journal of Critical Care,2009,24(1): 129-140.

[23]吳智慧,唐小鐵,王艷娥,等.連續(xù)性靜—靜脈血液透析濾過治療慢性心力衰竭合并腎功能衰竭的療效及對(duì)心功能的影響[J].疑難病雜志,2015,14(4):359～362.

[24]王佳,陳若峰,郭建浩,等.復(fù)合輔酶對(duì)2型心腎綜合征患者心腎功能的影響[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2015,31(16):2648-2650.

[25]龐小云.復(fù)合輔酶治療老年心力衰竭患者的療效[J].中國老年學(xué)雜志,2014,18:5234-5235.

R442.8

A

1003—6350（2016）07—1124—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.07.032

2015-06-01)

云南省教育廳科學(xué)研究基金項(xiàng)目(編號(hào)：2012C257)

王萍。E-mail：wangpingdec2126.com