脂聯(lián)素與免疫性皮膚病

羅麗敏 何春滌

脂聯(lián)素與免疫性皮膚病

羅麗敏 何春滌

脂聯(lián)素是一種主要由脂肪細(xì)胞分泌的內(nèi)源性生物活性蛋白質(zhì)，以三聚體、六聚體和高分子量多聚體3種不同的形式存在于外周血中。脂聯(lián)素與其受體結(jié)合后，通過(guò)激活下游的信號(hào)通路，發(fā)揮調(diào)控新陳代謝、調(diào)節(jié)免疫平衡、抑制細(xì)胞增殖和炎癥反應(yīng)、維持血管穩(wěn)態(tài)等重要作用，而其免疫調(diào)節(jié)作用日益成為研究的焦點(diǎn)。近年來(lái)研究表明，脂聯(lián)素積極參與免疫性皮膚病的進(jìn)程，隨著對(duì)脂聯(lián)素免疫調(diào)節(jié)作用研究的不斷深入，其與免疫性皮膚病的關(guān)系亦取得了較大進(jìn)展。擬為今后免疫性皮膚病的臨床治療及用藥提供新的方法和思路。概述脂聯(lián)素與銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病及干燥綜合征等免疫性皮膚病的關(guān)系。

銀屑?。患t斑狼瘡，系統(tǒng)性；硬皮病，系統(tǒng)性；干燥綜合征；脂聯(lián)素；受體，脂聯(lián)素

近年研究發(fā)現(xiàn)，脂肪組織不僅能夠儲(chǔ)存能量，還是一個(gè)重要的內(nèi)分泌器官，可分泌大量的細(xì)胞因子和激素，如瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素、內(nèi)脂素、纖溶酶原激活抑制物1等，而其中脂聯(lián)素作為一種特殊類(lèi)型的細(xì)胞因子，是目前唯一的一種在脂肪容量增大時(shí)分泌反而減少的一種內(nèi)源性生物活性蛋白質(zhì)，具有調(diào)控新陳代謝、調(diào)節(jié)免疫平衡、抑制細(xì)胞增殖和炎癥反應(yīng)、維持血管穩(wěn)態(tài)及組織重塑等作用，成為國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究的熱點(diǎn)。研究表明，脂聯(lián)素參與免疫性皮膚病的進(jìn)程，但其作用機(jī)制尚不明確。

1 脂聯(lián)素與脂聯(lián)素受體

脂聯(lián)素亦稱(chēng)為Acrp30、apM1、GBP28及AdipoQ，由Scherer等于1995年從小鼠的3T3-L1脂肪細(xì)胞系中分化克隆而來(lái)，并最初由Maeda等對(duì)人脂肪組織進(jìn)行cDNA文庫(kù)大規(guī)模隨機(jī)測(cè)序而獲得。1999年，Arita等將其命名為脂聯(lián)素，在結(jié)構(gòu)上與補(bǔ)體C1q、膠原Ⅷ、膠原Ⅹ及腫瘤壞死因子（TGF）α相似，人類(lèi)脂聯(lián)素基因由脂肪組織最豐富的基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物1編碼，全長(zhǎng)16 kb，包括3個(gè)外顯子及2個(gè)內(nèi)含子。定位于染色體3q27，共由244個(gè)氨基酸組成，從N端到C端依次為信號(hào)序列、非同源序列、保守的膠原重復(fù)序列及球狀結(jié)構(gòu)域4個(gè)功能區(qū)。其中，外顯子2編碼信號(hào)序列、非同源序列及膠原區(qū)的大約1/2，外顯子3編碼膠原區(qū)的另1/2及整個(gè)球狀區(qū)［1-3］。

作者單位：110001沈陽(yáng)，中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科

脂聯(lián)素在外周血中有3種不同的形式：三聚體、六聚體和高分子量多聚體，其中高分子量多聚體占大多數(shù)，三聚體和六聚體約占20%。不同形式的脂聯(lián)素其作用可能不同。脂聯(lián)素的表達(dá)和分泌受多種因素的影響，健康人的脂聯(lián)素血漿濃度約為1.9～17 mg/ml，而在肥胖、胰島素抵抗、非乙醇性脂肪肝和2型糖尿病中血清脂聯(lián)素的濃度下降［3］。脂聯(lián)素的分泌無(wú)明顯的晝夜節(jié)律，不受進(jìn)餐影響，但具有明顯的性別差異，女性高于男性，青春期后更加顯著［4］，并存在種族差異。

Yamauchi等于2003年首先克隆出人和小鼠的脂聯(lián)素受體（AdipoR）cDNA，脂聯(lián)素受體AdipoR1、AdipoR2分別定位于 1p36.13-q41和 12p13.31。AdipoR1表達(dá)廣泛，于骨骼肌中表達(dá)最為豐富，AdipoR2則在肝臟中表達(dá)豐富，二者均包含不同于G蛋白耦聯(lián)受體的7次跨膜結(jié)構(gòu)域，它們與G蛋白耦聯(lián)受體家族C末端位于膜內(nèi)、N末端在膜外的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)相反，AdipoR C末端位于膜外，與脂聯(lián)素結(jié)合而相互作用，而N端位于膜內(nèi)［2］。研究發(fā)現(xiàn)，T鈣黏素可能是脂聯(lián)素的第3種受體，T鈣黏素是脂聯(lián)素六聚體和高分子復(fù)合物的受體，主要表達(dá)在內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌中，只與真核生物表達(dá)的脂聯(lián)素相結(jié)合［5］，由于缺乏胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，對(duì)其具體作用機(jī)制尚不清楚。

2 脂聯(lián)素的生理特性

脂聯(lián)素通過(guò)與不同的組織器官及配體相結(jié)合而發(fā)揮不同的生物學(xué)作用，針對(duì)不同的刺激物AdipoR1和AdipoR2的表達(dá)情況是不同的，AdipoR1對(duì)脂聯(lián)素球形結(jié)構(gòu)域有高親和性，但對(duì)全長(zhǎng)脂聯(lián)素的親和性較低；AdipoR2則對(duì)脂聯(lián)素球形結(jié)構(gòu)域和全長(zhǎng)脂聯(lián)素均有中度親合力。脂聯(lián)素與AdipoR受體結(jié)合后，AdipoR活化并通過(guò)N末端與APPL1連接蛋白相連接，介導(dǎo)AdipoR的下游信號(hào)通路，引起腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）、p38絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）α、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）等信號(hào)分子激活，從而促進(jìn)葡萄糖的攝取、蛋白質(zhì)合成和脂肪酸氧化，阻止蛋白質(zhì)降解及核因子κB信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)，增加胰島素的敏感性［2，6］，在控制血糖及脂質(zhì)代謝過(guò)程中發(fā)揮作用。

脂聯(lián)素和TNF-α結(jié)構(gòu)極其相似，可劑量依賴(lài)性抑制TNF-α誘導(dǎo)的細(xì)胞間黏附分子1、血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子1及E選擇素等在內(nèi)皮細(xì)胞表面的表達(dá)，從而阻礙巨噬細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮［7］。此外，脂聯(lián)素通過(guò)抑制A類(lèi)巨噬細(xì)胞清道夫受體，阻止單核細(xì)胞起源的巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞的轉(zhuǎn)化［8］，從而減少內(nèi)皮下脂質(zhì)的累積，發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。

脂聯(lián)素還具有抗細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的特性。Chen等［9］研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素能夠通過(guò)下調(diào)JNK/c-Jun信號(hào)通路的活性，抑制高糖誘導(dǎo)的BeWo細(xì)胞的增殖。Zhi等［10］研究認(rèn)為，脂聯(lián)素能夠下調(diào)LOX-1的表達(dá)、上調(diào)clAP-1及Bcl-2/Bax的比例，從而活化細(xì)胞凋亡，拮抗血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖作用，脂聯(lián)素能通過(guò)激活PKA/AMPK信號(hào)通路［11］，或者抑制乙酰輔酶A羧化酶的活化，發(fā)揮抗細(xì)胞增殖作用，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

3 脂聯(lián)素的免疫調(diào)節(jié)作用

脂聯(lián)素參與調(diào)控多種炎癥反應(yīng)過(guò)程，但在免疫應(yīng)答過(guò)程中的作用及具體的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制尚不清楚。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，脂聯(lián)素能減少白細(xì)胞介素（IL）6、TNF-α及干擾素（IFN）γ的產(chǎn)生，增加抗炎癥分子IL-10和IL-1受體激動(dòng)劑的形成，并通過(guò)誘導(dǎo)IL-10表達(dá)增加巨噬細(xì)胞中金屬蛋白酶組織抑制因子的水平，脂聯(lián)素亦能抑制IL-8的產(chǎn)生及單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，從而抑制核因子κB信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)，發(fā)揮抗炎作用。

研究表明，APN可以增加MHCⅡ類(lèi)分子及共刺激分子的表達(dá)，并顯著增強(qiáng)炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，通過(guò)PLCγ、JNK和核因子κB信號(hào)通路，誘導(dǎo)樹(shù)突細(xì)胞的成熟和活化，導(dǎo)致Th1和Th17反應(yīng)增強(qiáng)［12］。而Tsang等［13］通過(guò)體外共培養(yǎng)脂聯(lián)素和樹(shù)突細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，APN減少T細(xì)胞增殖和IL-2的產(chǎn)生，并上調(diào)CD4+CD25+Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，而凋亡配體（PDL）1表達(dá)增加，從而推測(cè)，PD-1/PDL-1通路和Treg的增強(qiáng)，參與APN的免疫調(diào)節(jié)過(guò)程。Wilk等［14］認(rèn)為，T淋巴細(xì)胞活化使APN受體從胞內(nèi)向細(xì)胞膜遷移，使脂聯(lián)素作用于抗原特異性CD8 T細(xì)胞，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞增殖，發(fā)揮負(fù)調(diào)控作用。此外，APN還抑制自然殺傷細(xì)胞來(lái)源的IFN-γ的產(chǎn)生，影響自然殺傷細(xì)胞的數(shù)量及分化，但不影響其細(xì)胞毒性［15］。

4 脂聯(lián)素與免疫性皮膚病

4.1 脂聯(lián)素與銀屑?。恒y屑病與代謝綜合征的關(guān)系是目前皮膚科領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。研究顯示，銀屑病患者血清脂聯(lián)素水平明顯下降，且這種變化趨勢(shì)與體重指數(shù)和皮損的分布范圍及疾病的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，提示脂聯(lián)素可用于標(biāo)記銀屑病患者的嚴(yán)重程度［16］。Toussirot等［17］認(rèn)為，銀屑病合并腹壁多脂癥患者將增加代謝綜合征及心血管疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)。這與Li等［18］的研究結(jié)果相符，后者認(rèn)為，銀屑病患者血漿脂聯(lián)素表達(dá)水平的降低可以作為心血管代謝的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。Akcali等［19］對(duì)土耳其銀屑病患者進(jìn)行研究亦認(rèn)為，代謝綜合征將增加中至重度銀屑病患者心血管疾病的發(fā)生率。Nakajima等［20］用皮爾森相關(guān)分析，對(duì)30例銀屑病患者及30例健康對(duì)照者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者中IL-22與脂聯(lián)素呈正相關(guān)，瘦素與IL-6的血漿濃度正相關(guān)，而抵抗素與TNF-α正相關(guān)，視黃醇結(jié)合蛋白4與IL-6呈負(fù)相關(guān)，提示脂肪因子和Th17相關(guān)因子可能共同參與銀屑病病情的發(fā)生與進(jìn)展。

4.2 脂聯(lián)素與SLE：研究表明，SLE患者脂聯(lián)素血漿濃度增加，無(wú)胰島素抵抗的SLE患者脂聯(lián)素濃度更高，然而脂聯(lián)素濃度的變化是否與病情活動(dòng)相關(guān)目前尚不明確［21］。Barbosa 等［22］用酶免疫測(cè)定法對(duì)52例SLE女性患者和33例健康女性進(jìn)行研究，結(jié)果提示，SLE患者與健康對(duì)照組的脂聯(lián)素血清水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且在活動(dòng)期及非活動(dòng)期SLE患者中，脂聯(lián)素差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并進(jìn)一步認(rèn)為，脂聯(lián)素水平與SLE患者的自身抗體及臨床特征無(wú)相關(guān)性。提示脂聯(lián)素不是SLE病情活動(dòng)的標(biāo)志物。然而，有腎功能損傷的SLE患者脂聯(lián)素水平明顯高于腎功能正常者，提示脂聯(lián)素可以作為鑒別SLE患者腎功能異常與否的一個(gè)標(biāo)志物［23］。

4.3 脂聯(lián)素與硬皮?。河财げ±w維化過(guò)程中，伴隨皮下脂肪組織顯著下降，減少的脂肪組織逐漸被纖維組織所代替，從而伴有肌成纖維細(xì)胞增生和膠原蛋白的沉積，目前認(rèn)為，脂聯(lián)素水平可以反映脂肪細(xì)胞分化的主要調(diào)控因子PPAR-γ的活性，從而在硬皮病病程中可應(yīng)用于標(biāo)記病變纖維化的活動(dòng)病情［24-25］。Fang 等［26］研究亦提示，在硬皮病病情進(jìn)展中，脂聯(lián)素及其配體表達(dá)量下降，而恢復(fù)脂聯(lián)素表達(dá)水平，可以通過(guò)活化AMPK信號(hào)通路、抑制各種纖維化刺激因子，如TGF-β的表達(dá)，減少膠原沉積，在硬皮病中發(fā)揮抗纖維化作用，進(jìn)而延緩疾病進(jìn)展。Haley等［27］認(rèn)為，血漿脂聯(lián)素水平下降時(shí)，可能誘發(fā)或加重硬皮病患者肺部疾病如間質(zhì)性肺炎及肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生及病情進(jìn)展，提示維持血漿脂聯(lián)素濃度穩(wěn)定有利于控制病情。

4.4 脂聯(lián)素與干燥綜合征：干燥綜合征（SS）是一種以破壞外分泌腺為主的自身免疫性疾病。2006年，Katsiougiannis等［28］發(fā)現(xiàn)，SS 患者涎腺上皮細(xì)胞能產(chǎn)生脂聯(lián)素，實(shí)驗(yàn)證實(shí)：與健康對(duì)照組相比，SS患者的脂聯(lián)素濃度升高，這可能與涎腺上皮細(xì)胞的異常激活有關(guān)。Su等［29］發(fā)現(xiàn)，非肥胖型糖尿病SS鼠隨著自身免疫性涎腺炎病情的進(jìn)展，血漿中脂聯(lián)素的濃度逐漸下降，并伴隨著AMPK、p38MAPK等的下降，而AdipoR1/2無(wú)明顯改變，IFN-γ和腺細(xì)胞凋亡增加，提示脂聯(lián)素對(duì)下頜下腺細(xì)胞具有保護(hù)作用。脂聯(lián)素濃度的下降誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡可導(dǎo)致腺體上皮細(xì)胞的破壞，促進(jìn) SS的病情進(jìn)展。Katsiougiannis等［30］研究表明，脂聯(lián)素能通過(guò)AMPK途徑劑量依賴(lài)性抑制SS患者涎腺上皮細(xì)胞的增殖，并能抑制IFN-γ誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗細(xì)胞增殖作用。

5 結(jié)語(yǔ)

脂聯(lián)素是主要由脂肪細(xì)胞分泌的一種特殊的細(xì)胞因子，在調(diào)控新陳代謝、調(diào)節(jié)免疫平衡、抑制細(xì)胞增殖和炎癥反應(yīng)、維持血管穩(wěn)態(tài)及組織重塑等方面發(fā)揮重要作用，隨著對(duì)脂聯(lián)素免疫調(diào)節(jié)作用研究的不斷深入，其與免疫性皮膚病的關(guān)系會(huì)取得了較大的進(jìn)展。

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［28］ Katsiougiannis S,Kapsogeorgou EK,Manoussakis MN,et al.Salivary gland epithelial cells: a new source of the immunoregulatoryhormone adiponectin［J］.Arthritis Rheum,2006,54（7）:2295-2299.DOI:10.1002/art.21944.

［29］ Su YC,Xiang RL,Zhang Y,et al.Decreased submandibular adiponectin isinvolved in the progression ofautoimmune sialoadenitis in non-obese diabetic mice ［J］.Oral Dis,2014,20（8）:744-755.DOI:10.1111/odi.12197.Epub 2013 Nov19.

［30］ Katsiougiannis S,Tenta R,Skopouli FN.Activation of AMP-activated protein kinase by adiponectin rescues salivary gland epithelial cells from spontaneous and interferon-gamma-induced apoptosis ［J］.Arthritis Rheum,2010,62 （2）:414-419.DOI:10.1002/art.27239.

Adiponectin and immune-mediated skin diseases

Luo Limin,He Chundi.Department of Dermatology,First Hospital of China Medical University,Shenyang 110001,China

Adiponectin is an endogenous bioactive protein secreted mainly by adipocytes,and exists in peripheral blood in three forms,including trimers,hexamers and high-molecular weight multimers.By binding to its receptor and activating downstream signaling pathways,it plays an important role in regulating metabolism and immune balance,inhibiting cell proliferation and inflammatory reaction,and maintaining vascular homeostasis.The immunoregulatory effect of adiponectin has been gradually becoming a focus of researches.Recent studies have indicated that adiponectin is actively involved in the development of immune-mediated skin diseases.With further insights into the immunoregulatory effect of adiponectin,great progress has been made in elucidating the relationship between adiponectin and immune-mediated skin diseases,which will provide new methods and ideas for clinical treatment of immune-mediated skin diseases.This review summarizes the relationship between adiponectin and immune-mediated skin diseases,such as psoriasis,systemic lupus erythematosus,scleroderma and Sj?gren′s syndrome.

Psoriasis;Lupus erythematosus,systemic;Scleroderma,systemic;Sj?gren′s syndrome;Adiponectin;Receptors,adiponectin

He Chundi,Email:chundihe@163.com

2015-03-26）

遼寧特聘教授資助課題（遼教發(fā)［2012］145）

Fund program:Distinguished Professor Foundation of Liaoning Province （Liao ［2012］145）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.01.008

何春滌，Email:chundihe@163.com

本文主要縮寫(xiě)：TGF：腫瘤壞死因子，AdipoR：脂聯(lián)素受體，AMPK：腺苷酸活化蛋白激酶，MAPK：絲裂原活化蛋白激酶，PPAR：過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體，PI3K：磷脂酰肌醇3-激酶，PDL：細(xì)胞程式死亡-配體，SS：干燥綜合征