前列腺素制劑婦產(chǎn)科臨床應(yīng)用進(jìn)展

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前列腺素制劑婦產(chǎn)科臨床應(yīng)用進(jìn)展

任小平，屠相芬，尤玉敏，何寧

[關(guān)鍵詞]前列腺素制劑； 臨床應(yīng)用； 不良反應(yīng)； 婦產(chǎn)科

前列腺素(prostaglandins,PGs)[1]的命名源于1930年美國(guó)學(xué)者Euler從人和動(dòng)物的精液中發(fā)現(xiàn)了一種可以使平滑肌興奮、血壓降低的物質(zhì)，當(dāng)時(shí)設(shè)想此物質(zhì)可能是由前列腺所分泌，因此而得名。前列腺素(prostaglandin，PG)是存在于動(dòng)物和人體中的一類(lèi)不飽和脂肪酸組成的具有多種生理作用的活性物質(zhì)，現(xiàn)已證明全身許多組織細(xì)胞都能產(chǎn)生前列腺素。PG在體內(nèi)由花生四烯酸所合成，結(jié)構(gòu)為一個(gè)五環(huán)和兩條側(cè)鏈構(gòu)成的20碳不飽和脂肪酸。前列腺素是一類(lèi)具有多種生理活性的藥物，天然PG代謝快，專(zhuān)一性差，副作用較大，通過(guò)人工合成的PG類(lèi)似物，不僅在一定程度上克服了天然PG的臨床缺點(diǎn)，且藥理作用更強(qiáng)[2]。前列腺素的生理活性主要體現(xiàn)在調(diào)節(jié)體溫、調(diào)節(jié)眼壓、縮瞳、抑制胃酸分泌、擴(kuò)張支氣管、減少血流的外周阻力、降低血壓及對(duì)抗血小板凝集等作用[3]。PG類(lèi)藥物具有重要的生理和藥理作用，臨床已廣泛用于心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)以及生殖系統(tǒng)等[4]。本文著重闡述前列腺素藥物在婦產(chǎn)科領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用作一綜述。

1應(yīng)用于婦產(chǎn)科領(lǐng)域的前列腺素制劑

前列腺素E1(PGE1)、前列腺素E2(PGE2)和前列腺素F2α(PGF2α)是與生殖藥理密切相關(guān)的三種前列腺素，另外，還合成了多種前列腺素衍生物。目前,婦產(chǎn)科領(lǐng)域臨床常用的前列腺素制劑有：地諾前列酮(PGE2)、硫前列酮(PGE2類(lèi)似物)、地諾前列腺素(PGF2α)、卡前列腺素氨丁三醇、吉美前列腺素(PGE1衍生物)、卡前列腺素(15-甲基PGF2α)、卡前列甲酯(15-甲基PGF2α甲酯)、米索前列醇(PGE1類(lèi)似物)等[5]。此類(lèi)藥物能選擇性的興奮子宮平滑肌，使其產(chǎn)生節(jié)律性收縮，并軟化和擴(kuò)張宮頸，促使宮口開(kāi)全和胎兒娩出，臨床用于抗早孕、擴(kuò)張宮頸、中期引產(chǎn)、足月妊娠引產(chǎn)、產(chǎn)后出血及治療性流產(chǎn)等。

2臨床適應(yīng)證

2.1促宮頸成熟

2.1.1米索前列醇米索前列醇是PGE1類(lèi)似物，可以處理早孕時(shí)宮頸不成熟。胡浩梅等[6]觀察了近期剖宮產(chǎn)后的早孕患者在人工流產(chǎn)術(shù)中應(yīng)用米索前列醇的效果，得出的結(jié)論是：米索前列醇可軟化宮頸、擴(kuò)張宮口，由器械擴(kuò)張宮頸引起的疼痛減輕了，使患者更易于配合手術(shù)，手術(shù)時(shí)間縮短，人流綜合征的發(fā)生降低了，明顯降低了子宮損傷的風(fēng)險(xiǎn)[7]。廖婭萍等[8]對(duì)204例中孕人工流產(chǎn)鉗刮術(shù)前應(yīng)用米索前列醇配伍米非司酮口服的臨床觀察表明，宮頸口松弛，鉗刮術(shù)前無(wú)須擴(kuò)張宮頸，胚胎組織大多已排在宮頸內(nèi)口，手術(shù)無(wú)困難，子宮收縮好，90%的患者出血量≤60 mL，無(wú)人流綜合征的發(fā)生。臨床用藥時(shí)可根據(jù)患者的不同情況選擇給藥途徑，臨床應(yīng)用中可以口服、舌下含服及局部用藥。

2.1.2卡前列甲酯栓作為前列腺素F2a的衍生物，卡前列甲酯栓的作用靶點(diǎn)是宮頸膠原合成酶，導(dǎo)致膠原纖維合成減少，刺激宮頸細(xì)胞，增強(qiáng)膠原酶、彈性蛋白酶的活性，使宮頸成熟、軟化并宮頸擴(kuò)張，卡前列甲酯栓還同時(shí)可以抑制宮頸內(nèi)口神經(jīng)末梢反射，使神經(jīng)末梢興奮性減低，進(jìn)而可以降低人工流產(chǎn)綜合征的發(fā)生。一項(xiàng)研究[9]中將行宮腔鏡檢查的患者分別于術(shù)前30、60min給予舌下含服卡前列甲酯栓0.5 mg，觀察結(jié)果為宮頸軟化擴(kuò)張，患者大多可以不行機(jī)械擴(kuò)張宮頸便可順利進(jìn)行宮腔操作，既緩解了患者因機(jī)械擴(kuò)張宮頸引起的酸脹痛感，又有效降低了人工流產(chǎn)綜合征的發(fā)生。

2．2終止妊娠

2.2.1終止早孕米索前列醇可經(jīng)口服、舌下和陰道給藥，其活性代謝產(chǎn)物為米索前列酸，作用于子宮肌層前列腺素受體，促進(jìn)子宮節(jié)律性收縮，抑制宮頸膠原合成，加速其裂解，軟化、擴(kuò)張宮頸。藥物流產(chǎn)是一種非手術(shù)措施終止早孕的方法，與米非司酮序貫使用，可用于終止停經(jīng)49 d內(nèi)的早期妊娠，由于安全有效，已廣泛應(yīng)用于終止早期妊娠[10]。對(duì)于存在高危因素如瘢痕子宮婦女，應(yīng)用米非司酮聯(lián)合米索前列酮使用藥物流產(chǎn)也是比較安全可靠的[11]。

2.2.2終止中期妊娠米索前列醇對(duì)各期妊娠子宮均有收縮作用，米非司酮聯(lián)合米索前列醇口服給藥與經(jīng)陰道給藥均能有效終止16～24周妊娠，但經(jīng)陰道給藥引產(chǎn)時(shí)間更短，產(chǎn)后出血少，米索前列醇用量更小[12]。

2.3晚期妊娠引產(chǎn)車(chē)云[13]對(duì)孕超過(guò)37周的晚孕產(chǎn)婦采用小劑量米索前列醇，直接置于陰道后穹窿處，因該藥物與人體內(nèi)源性前列腺素作用相同，起到軟化、擴(kuò)張宮頸，促進(jìn)宮縮，使陰道分娩幾率增大，剖宮產(chǎn)幾率減少。觀察證實(shí)對(duì)晚孕患者采用小劑量米索前列醇進(jìn)行引產(chǎn)，使胎兒頭部銜接更順利，引產(chǎn)更為容易。趙蘊(yùn)[14]將控釋前列腺素E2(普貝生)應(yīng)用于延期或過(guò)期妊娠孕婦引產(chǎn)，觀察組的引產(chǎn)成功率明顯高于對(duì)照組，結(jié)論：普貝生應(yīng)用于延期或過(guò)期妊娠的引產(chǎn)效果顯著，是一種快速且安全有效的引產(chǎn)用藥。地諾前列酮栓(欣普貝生)逐漸應(yīng)用于臨床，它可以有效、安全地應(yīng)用于促宮頸成熟和引產(chǎn)，臨床適應(yīng)證對(duì)于妊娠孕周、宮頸Bishop評(píng)分、胎兒先露、引產(chǎn)指征、母嬰禁忌都有相應(yīng)的要求。研究表明[15]，欣普貝生促宮頸成熟效果顯著，誘導(dǎo)宮縮促進(jìn)產(chǎn)婦臨產(chǎn)，由于選擇性作用強(qiáng)，對(duì)于血管平滑肌收縮作用弱，因此對(duì)血壓影響不明顯，正因如此該藥的臨床用藥日趨廣泛，對(duì)重度子癇前期而宮頸不成熟的患者應(yīng)用效果較好。

2．4防產(chǎn)后出血產(chǎn)后出血(postpartum hemorrhage)是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦死亡的首要原因，子宮收縮乏力是產(chǎn)后出血最常見(jiàn)的原因，在應(yīng)對(duì)子宮收縮乏力的多種措施當(dāng)中，作為宮縮劑的前列腺素類(lèi)藥物可以加強(qiáng)宮縮，迅速止血。米索前列醇可用于注射用宮縮劑短缺或者使用禁忌時(shí)[16]。

2.4.1卡前列素氨丁三醇(商品名:欣母沛hemabate)卡前列素氨丁三醇能引起全子宮協(xié)調(diào)有力地收縮(子宮體和子宮下段)。徐嵐[17]將產(chǎn)后出血患者分為兩組，對(duì)照組采用縮宮素治療，觀察組采用欣母沛治療，統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，欣母沛的治療效果優(yōu)于縮宮素，可以有效減少產(chǎn)后出血。觀馮雪娜[18]報(bào)道宮腔填紗聯(lián)合欣母沛治療前置胎盤(pán)剖宮產(chǎn)產(chǎn)后出血效果優(yōu)于采用縮宮素聯(lián)合宮腔填紗預(yù)防產(chǎn)后出血，且對(duì)機(jī)體影響小、安全性好。吳波[19]對(duì)欣母沛治療產(chǎn)后出血的時(shí)機(jī)選擇進(jìn)行的研究表明，欣母沛安全性高，對(duì)有產(chǎn)后出血高危因素的產(chǎn)婦在產(chǎn)后應(yīng)立即使用比按摩子宮無(wú)效或當(dāng)出血量>300 ml時(shí)，給予欣母沛宮體注射，可以減少產(chǎn)后出血的發(fā)生，降低產(chǎn)后出血量。產(chǎn)后出血高危因素的產(chǎn)婦預(yù)防性應(yīng)用宮縮劑效果顯著，卡前列素氨丁三醇或卡前列甲酯栓效果明顯優(yōu)于縮宮素，兩者與縮宮素聯(lián)合應(yīng)用可很大程度上減少術(shù)中、術(shù)后出血量，降低產(chǎn)后出血率及輸血率，進(jìn)而減少輸血及輸血引起的交叉感染風(fēng)險(xiǎn)，避免醫(yī)患糾紛[20]。

2.4.2卡前列甲酯酸栓(商品名卡孕栓)卡前列甲酯栓可增加子宮收縮頻度和幅度，可促進(jìn)子宮體部和子宮下段的收縮作用。卡孕栓應(yīng)用于剖宮產(chǎn)術(shù)中，可以舌下含服，胎兒娩出前2 min為最佳用藥時(shí)機(jī)，可以有效減少剖宮產(chǎn)術(shù)后出血。卡孕栓應(yīng)用簡(jiǎn)便、療效可靠、副作用小，能夠有效減少術(shù)后出血的發(fā)生，可減少產(chǎn)婦的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)[21]。

2.4.3米索前列醇米索前列醇被認(rèn)為是縮宮素的首選替代藥物，但是直到最近幾年才有較高質(zhì)量的臨床研究證據(jù)證實(shí)其治療效果[22]。徐麗麗[23]的研究表明催產(chǎn)素聯(lián)合米索前列醇治療可達(dá)到理想的預(yù)防產(chǎn)后出血目的，具有臨床應(yīng)用價(jià)值。催產(chǎn)素和米索前列醇是臨床上預(yù)防妊娠期高血壓疾病產(chǎn)后出血的常用藥物，謝寧等[24]比較應(yīng)用催產(chǎn)素和米索前列醇在妊娠期高血壓疾病剖宮產(chǎn)后的出血效果，觀察表明，米索前列醇置于宮腔內(nèi)的優(yōu)點(diǎn)體現(xiàn)在只在局部作用、副作用少、療效好、止血效果佳，還可出現(xiàn)輕微的降血壓效果，選擇米索前列醇用于妊娠期高血壓疾病剖宮產(chǎn)患者可以有效預(yù)防產(chǎn)后出血的發(fā)生。余劍靈[25]選擇有產(chǎn)后出血高危因素的陰道分娩產(chǎn)婦，用米索前列醇直腸給藥預(yù)防產(chǎn)后出血進(jìn)行研究分析，結(jié)果表明第三產(chǎn)程時(shí)間，產(chǎn)后2 h、24 h出血量實(shí)驗(yàn)組均明顯低于對(duì)照組。不良反應(yīng)輕微，產(chǎn)婦能很好地耐受。

2.5不良反應(yīng)前列腺素制劑會(huì)存在如嘔吐、惡心、腹瀉、頭暈、乏力、腹痛等不良反應(yīng)，但其不良反應(yīng)程度均較輕，一般說(shuō)來(lái)短期使用副作用發(fā)生率低,可適當(dāng)對(duì)癥治療。對(duì)子宮收縮過(guò)強(qiáng)可能導(dǎo)致的宮縮痛、胎兒窘迫、子宮破裂等應(yīng)提高警惕；有嚴(yán)重心臟病、高血壓、青光眼、血小板減少、糖尿病、甲亢、嚴(yán)重貧血、胃潰瘍、哮喘、急性肝腎功能疾病和腸胃功能紊亂等患者應(yīng)嚴(yán)格禁用前列腺素。

米索前列醇的不良反應(yīng)較輕,僅少數(shù)患者出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱、手麻和搔癢等癥狀。呂淑芳[26]將行子宮下段剖宮產(chǎn)者在術(shù)中胎兒娩出后即將米索前列醇0.2 mg舌下含服，同時(shí)縮宮素20 U宮壁注射，產(chǎn)后出血情況較對(duì)照組降低，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、便秘，且癥狀輕微，無(wú)需作任何處理，沒(méi)有出現(xiàn)腹瀉、高熱，寒戰(zhàn)等情形。趙曉穎[27]觀察產(chǎn)婦使用縮宮素聯(lián)合米索前列醇及單獨(dú)使用縮宮素治療產(chǎn)后出血，應(yīng)用米索前列醇組患者產(chǎn)后發(fā)生胸悶、面部潮紅、血壓升高等，其不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，所有患者均無(wú)需任何處理，且不影響藥物繼續(xù)服用，停用藥品后，患者不良反應(yīng)會(huì)自行消失。

有研究表明，卡前列素氨丁三醇刺激胃腸道的平滑肌，可引起惡心、嘔吐和腹瀉，引起血管平滑肌收縮導(dǎo)致血壓升高[28]，采用咪達(dá)唑侖靜脈注射明顯減少卡前列素氨丁三醇注射液不良反應(yīng)的發(fā)生率。

局部應(yīng)用地諾前列酮栓，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為子宮過(guò)度刺激及胎心減慢，取出地諾前列酮栓2 min后能自行緩解，與縮宮素相比，產(chǎn)后出血、胎兒宮內(nèi)窘迫、新生兒窒息發(fā)生率沒(méi)有明顯變化，母嬰不良結(jié)局未增加[29]。

綜上所述，前列腺素作為一種婦產(chǎn)科的常用藥，能選擇性的興奮子宮平滑肌，使其產(chǎn)生節(jié)律性收縮，并軟化和擴(kuò)張宮頸，促使宮口開(kāi)全和胎兒娩出，臨床用于擴(kuò)張宮頸、促進(jìn)宮頸成熟、抗早孕、中期妊娠引產(chǎn)、足月妊娠引產(chǎn)、產(chǎn)后出血等。雖然，這類(lèi)藥物的臨床應(yīng)用存在一定的風(fēng)險(xiǎn)，但嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥和禁忌癥，規(guī)范應(yīng)用，那么前列腺素在婦產(chǎn)科領(lǐng)域今后的應(yīng)用前景是十分令人期待的。

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(收稿日期：2015-07-21)

[中圖分類(lèi)號(hào)]R 984

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1008-7044(2016)02-0252-03

DOI：10.14126/j.cnki.1008-7044.2016.02.065

[作者簡(jiǎn)介]任小平(1975-)，女，主管藥師，大學(xué)。

[作者單位] 天津市濱海新區(qū)塘沽婦產(chǎn)醫(yī)院 藥劑科，300451