脂肪固有免疫細(xì)胞與胰島素抵抗

徐傳翀 尚文斌

·綜述·

脂肪固有免疫細(xì)胞與胰島素抵抗

徐傳翀 尚文斌

胰島素抵抗是指外周組織對(duì)胰島素敏感性及反應(yīng)性降低，肥胖是胰島素抵抗的主要原因。近年來研究顯示，脂肪組織內(nèi)的炎性反應(yīng)狀態(tài)與胰島素抵抗及2型糖尿病等代謝疾病之間存在密切關(guān)系，而脂肪組織中的巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞以及自然殺傷T細(xì)胞等多種固有免疫細(xì)胞通過活化和釋放炎性反應(yīng)介質(zhì)，參與炎性反應(yīng)，從而促進(jìn)機(jī)體胰島素抵抗的形成。進(jìn)一步深入闡明固有免疫細(xì)胞在脂肪組織炎性反應(yīng)和胰島素抵抗方面的作用，可以為糖尿病基礎(chǔ)研究和治療提供新的方向和思路。

胰島素抵抗；固有免疫細(xì)胞；脂肪組織；炎癥

胰島素抵抗(IR)是指外周組織對(duì)胰島素敏感性及反應(yīng)性降低，而肥胖是IR的主要原因。肥胖以慢性低度炎性反應(yīng)狀態(tài)為特征，這種狀態(tài)發(fā)生于不同的組織中。其中，肥胖狀態(tài)下脂肪組織炎性反應(yīng)與 IR 以及2型糖尿病之間存在密切關(guān)系[1]。近年來有學(xué)者認(rèn)為，脂肪組織本身就是一個(gè)活化的免疫器官，其間存在著目前已知的幾乎所有類型的免疫細(xì)胞[2]。肥胖影響著免疫細(xì)胞的數(shù)量及亞型，且這些細(xì)胞都參與肥胖相關(guān)的脂肪組織炎性反應(yīng)與 IR[3]。本文將主要分析脂肪組織間的固有免疫細(xì)胞與脂肪組織炎性反應(yīng)及IR的關(guān)系，為糖尿病基礎(chǔ)研究和治療提供新的方向和思路。

1 巨噬細(xì)胞

脂肪組織巨噬細(xì)胞(ATM)是白色脂肪組織(WAT)中的主要免疫細(xì)胞，其浸潤(rùn)及分化是肥胖的脂肪組織慢性低度炎性反應(yīng)的主要環(huán)節(jié)[4]。根據(jù)激活方式和免疫功能的不同，ATM分為經(jīng)典活化型(M1型) 和替代活化型(M2型) 2 類。M1型ATM以表達(dá)CD11c為特征，由輔助性T細(xì)胞(Th)1型細(xì)胞因子如干擾素、腫瘤壞死因子(TNF)-α及細(xì)菌產(chǎn)物脂多糖等激活，分泌大量的促炎細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素(IL)-12、 IL-23、TNF-α、IL-1、IL-6和趨化因子，高表達(dá)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)及活性氧簇，促進(jìn)一氧化氮等活性氧合成，參與炎性反應(yīng)及病菌清除，M1型ATM分泌的大量炎性因子可誘導(dǎo)IR的發(fā)生；M2型ATM以表達(dá)CD206和半乳糖/N-乙酰半乳糖胺特定外源性凝集素1為特征，由Th2細(xì)胞因子激活，且可進(jìn)一步化分為3種亞型：由IL-4和IL-13激活的M2a亞型，由免疫復(fù)合物聯(lián)合IL-1β或脂多糖激活的M2b亞型和由IL-10、TGF-β或糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的M2c亞型。M2型ATM高表達(dá)炎性反應(yīng)抑制因子IL-10、TGF-β、Arg1、清道夫受體、甘露糖受體及半乳糖受體，低表達(dá)促炎因子IL-12等，抑制炎性反應(yīng),促進(jìn)組織損傷修復(fù)，從而減輕IR[5]。另外，肥胖的WAT中存在混合的M1/M2表型，這類細(xì)胞也被認(rèn)為可促進(jìn)脂肪組織炎性反應(yīng)[4]。實(shí)驗(yàn)證明，利用表達(dá)白喉毒素受體的小鼠選擇性耗盡CD11c+巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞數(shù)目減少，并且改善了食源性肥胖模型的胰島素敏感性[6]。

1.1 巨噬細(xì)胞募集 肥胖導(dǎo)致脂肪細(xì)胞體積增大，從而分泌更多的細(xì)胞因子如單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP)-1、TNF-α、IL-18、巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1β和瘦素等，均可引起ATM的募集及浸潤(rùn)[7]。其中，研究較多的是MCP-1。研究發(fā)現(xiàn)，高脂喂養(yǎng)的MCP-1及其受體趨化因子受體2基因敲除小鼠較野生型高脂喂養(yǎng)小鼠的ATM募集浸潤(rùn)減少，脂肪組織炎性反應(yīng)以及全身IR得到改善[8]。飲食誘導(dǎo)的肥胖大鼠模型研究也發(fā)現(xiàn)，血漿MCP-1水平明顯升高，WAT中浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞數(shù)量增加，胰島素敏感性降低。此外，肥胖過程中瘦素通過核因子-κB通路、轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白-1通路，上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)趨化因子和黏附分子，趨化外周循環(huán)中單核細(xì)胞滲入WAT進(jìn)而轉(zhuǎn)變?yōu)榫奘杉?xì)胞[9]。α4整合素促進(jìn)單核細(xì)胞向WAT的浸潤(rùn)，在α4整合素功能干擾的突變小鼠中，ATM數(shù)量下降，食源性肥胖導(dǎo)致的IR也得以避免[10]。三磷酸肌醇依賴蛋白激酶1(Pdk1)/叉頭蛋白轉(zhuǎn)錄因子1(Foxo1)通路調(diào)節(jié)了巨噬細(xì)胞在WAT中的聚集，然而Foxo1上調(diào)CCR2表達(dá)，這一效應(yīng)被Pdk1所抑制[11]?？傊?，巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)明確地影響著脂肪組織炎性反應(yīng)和IR。

1.2 巨噬細(xì)胞極化 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，高脂喂養(yǎng)小鼠在肥胖過程中脂肪組織中浸潤(rùn)一群F4/80+CD11c+，高表達(dá)TNF-α、IL-6、iNOS的M1型ATM。肥胖狀態(tài)下，ATM會(huì)由M2型向M1型轉(zhuǎn)化，大量分泌促炎因子，使機(jī)體處于低度炎性反應(yīng)狀態(tài)，加重IR[12]。目前ATM分型轉(zhuǎn)化的機(jī)制不十分明確，主要認(rèn)為與過氧化物酶體增殖物活化受體(PPAR)γ、核因子-κB以及一些體液因子相關(guān)。巨噬細(xì)胞表達(dá)PPARγ和PPARδ，可以負(fù)調(diào)控一系列炎性反應(yīng)通路的基因，能夠調(diào)節(jié)向M2型細(xì)胞的替代激活。在正常飲食大鼠中敲除巨噬細(xì)胞PPARγ基因，則M2型ATM功能受損、數(shù)目減少，炎性反應(yīng)信號(hào)通路的活化增強(qiáng)，進(jìn)而導(dǎo)致糖耐量受損及IR的發(fā)生[13]。核因子-κB可通過上調(diào)c-Jun，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞從M1型向M2型極化[14]。巨噬細(xì)胞的極化與體液因子的調(diào)節(jié)有關(guān)，如C反應(yīng)蛋白等可以阻斷M2表型的表達(dá)，而脂聯(lián)素等可以促進(jìn)M2表型的表達(dá)[15-16]。其中研究最多的是IL-4 ，其被認(rèn)為是最有效的M2型ATM表達(dá)的驅(qū)動(dòng)因素。脂肪組織中 IL-4的主要來源是嗜酸性粒細(xì)胞，嗜酸性粒細(xì)胞缺乏時(shí)M2型的表達(dá)會(huì)大大減弱[17]。

2 肥大細(xì)胞

肥大細(xì)胞廣泛分布于皮膚及內(nèi)臟黏膜下的微血管周圍，分泌多種細(xì)胞因子，參與早期白細(xì)胞募集，以及通過激活抗原呈遞樹突狀細(xì)胞參與適應(yīng)性免疫，是組織間炎性反應(yīng)的調(diào)節(jié)器，指導(dǎo)局部免疫反應(yīng)向不同方向發(fā)展。根據(jù)絲氨酸蛋白酶表達(dá)式的不同，肥大細(xì)胞分為MCT和MCTC兩種類型。MCT只表達(dá)類胰蛋白酶，而MCTC表達(dá)胃促胰酶和類胰蛋白酶。MCTC存在于脂肪組織中，并且在肥胖的內(nèi)臟組織中積聚。近年來研究表明,肥大細(xì)胞能夠調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞糖、脂代謝，細(xì)胞外基質(zhì)重塑及血管生成，并能參與肥胖中ATM介導(dǎo)的脂肪組織炎性反應(yīng)[18]。

2.1 肥大細(xì)胞募集及炎性介質(zhì)釋放 肥大細(xì)胞可能參與調(diào)節(jié)肥胖的脂肪組織炎性反應(yīng)。激活的肥大細(xì)胞分泌多種炎性反應(yīng)介質(zhì)，調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)，如組胺、5-羥色胺、肝素、脂質(zhì)介質(zhì)、蛋白酶、絲氨酸蛋白酶，還有促炎及抗炎因子[19]。研究顯示，肥胖的小鼠和人類脂肪組織中肥大細(xì)胞數(shù)量明顯增多，血清中肥大細(xì)胞衍生的胰蛋白酶也有所增加。這些研究提示，肥大細(xì)胞浸潤(rùn)到肥胖小鼠的脂肪組織，參與調(diào)控肥胖。此外，缺乏肥大細(xì)胞的小鼠可以避免飲食介導(dǎo)的肥胖，炎性反應(yīng)減輕，IR改善。高脂喂養(yǎng)經(jīng)過基因敲除或使用穩(wěn)定劑的小鼠，發(fā)現(xiàn)其幾乎沒有ATM的浸潤(rùn)，胰島素敏感性改善，體重下降。與野生型肥大細(xì)胞相比，IL-6和干擾素-γ基因敲除的肥大細(xì)胞對(duì)胰島素敏感性沒有影響。因此認(rèn)為，肥大細(xì)胞衍生的 IL-6 和干擾素-γ在飲食誘導(dǎo)的肥胖和IR的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。另外，在高脂喂養(yǎng)過程中，肝臟和脂肪組織中的肥大細(xì)胞數(shù)量增加，與脂肪含量、ATM數(shù)量的增加及IR的程度成正比[18]。

2.2 肥大細(xì)胞促進(jìn)脂肪組織重構(gòu) 血管生成在脂肪組織擴(kuò)張和重構(gòu)中起重要作用，一方面為脂肪組織的擴(kuò)張?zhí)峁┝顺渥愕臓I(yíng)養(yǎng)， 另一方面為炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)提供了更多的途徑，從而促進(jìn)IR的產(chǎn)生。肥大細(xì)胞基因敲除和藥物穩(wěn)定處理后，小鼠WAT中血管內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記蛋白CD31的陽性面積明顯降低，血管化相關(guān)的組織蛋白酶活性、細(xì)胞凋亡和組織炎性也有所改變[18]。肥大細(xì)胞合成和儲(chǔ)存多種介質(zhì)。其中，促血管生成因子(如肝素)可以刺激內(nèi)皮細(xì)胞的增殖與遷移，蛋白酶(如基質(zhì)金屬蛋白酶2、基質(zhì)金屬蛋白酶9和絲氨酸蛋白酶)能夠促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)膠原和纖連蛋白的降解，而成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β 等生長(zhǎng)因子則可以參與正常組織和腫瘤組織的血管生成。 因此， 肥大細(xì)胞可能通過產(chǎn)生和釋放這些活性介質(zhì)， 參與WAT中的血管化進(jìn)程，為脂肪組織重構(gòu)提供必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和炎性介質(zhì)[20]。體外實(shí)驗(yàn)顯示，肥大細(xì)胞可以通過脂肪細(xì)胞調(diào)節(jié)蛋白酶的表達(dá)，以依賴IL-6和干擾素-γ的方式促進(jìn)微血管生成[18]。因此，肥大細(xì)胞與脂肪組織血管生成以及脂肪組織擴(kuò)張有關(guān)，進(jìn)而影響脂肪組織炎性反應(yīng)與IR。

3 中性粒細(xì)胞

中性粒細(xì)胞是急性炎性反應(yīng)中第一個(gè)到達(dá)炎性部位的白細(xì)胞亞種群，能夠產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子和趨化因子，包括TNF-α、IL-1β、IL-8、趨化因子配體3，誘導(dǎo)募集和激活第二波的免疫細(xì)胞，尤其是巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞(DCs)和淋巴細(xì)胞。中性粒細(xì)胞在肥胖中的作用目前研究較少。但是有報(bào)道指出，肥胖者的中性粒細(xì)胞衍生蛋白明顯增高，如髓過氧物酶和鈣網(wǎng)蛋白，以及中性粒細(xì)胞活性標(biāo)記物CD66b[21]。小鼠高脂飲食3 d后，脂肪組織中性粒細(xì)胞數(shù)量增加20倍之多。但中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)是短暫的，高脂喂養(yǎng)7 d后，脂肪組織中就檢測(cè)不到中性粒細(xì)胞。故而，認(rèn)為中性粒細(xì)胞參與調(diào)節(jié)肥胖脂肪組織的早期炎性反應(yīng)。與其浸潤(rùn)總數(shù)相一致的是，脂肪組織中中性粒細(xì)胞特異性彈性蛋白酶的活性也有所升高，基因敲除或藥物抑制后，脂肪組織炎性反應(yīng)也被抑制(主要是M1型ATM數(shù)量減少)，肥胖相關(guān)的IR也有所改善。中性粒細(xì)胞彈性蛋白能使胰島素受體低物1降解，減少脂肪細(xì)胞中胰島素介導(dǎo)的蛋白激酶B磷酸化，激活Toll樣受體4通路，從而促進(jìn)脂肪組織炎性反應(yīng)。在腹膜巨噬細(xì)胞中，彈性蛋白酶可以通過Toll樣受體-4依賴的方式增加促炎性反應(yīng)基因的表達(dá)。缺乏彈性蛋白的WAT顯示促炎標(biāo)志物表達(dá)下降，抗炎標(biāo)志物表達(dá)增加，且M1型ATM數(shù)量減少[22]。因此，中性粒細(xì)胞蛋白酶有雙重作用機(jī)制，包括干預(yù)胰島素信號(hào)，激活Toll樣受體-4依賴性的脂肪組織炎性反應(yīng)，解釋了其在促進(jìn)IR方面的作用。但是這些結(jié)果都有待于在人體中的確認(rèn)及進(jìn)一步研究。

4 DCs

DCs是髓系起源的專職抗原提呈白細(xì)胞，在固有免疫和適應(yīng)性免疫中均起作用，參與巨噬細(xì)胞在炎性反應(yīng)部位的積聚及活化。DCs可能是目前脂肪組織免疫細(xì)胞中研究最少的，部分是由于其在適應(yīng)性免疫中扮演核心角色的原因，而脂肪組織炎性反應(yīng)主要是固有免疫反應(yīng)。DCs在脂肪組織中的識(shí)別是復(fù)雜的，CD11c是其主要抗原。肥胖及2型糖尿病患者血液循環(huán)中骨髓來源的DCs數(shù)量增加，此外，肥胖小鼠模型，如DIO、ob/ob和db/db小鼠脂肪組織中，DCs表達(dá)的F4/80-/-CD11c+數(shù)量增加。F4/80-/-CD11c+是小鼠巨噬細(xì)胞M1族群的標(biāo)記物，并能誘導(dǎo)Th17的分化。體外試驗(yàn)中，肥胖受試者的DCs能夠誘導(dǎo)Th17的分化，而對(duì)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的分化十分重要的CD103C DCs的數(shù)量減少?？寡椎腡reg和促炎Th17之間的平衡打破，導(dǎo)致Th1轉(zhuǎn)變表型和ATM的M1型極化。DCs缺乏的小鼠能夠免于肥胖、肝脂肪變性和IR的發(fā)生，均與脂肪組織中巨噬細(xì)胞的積聚減少有關(guān)[23]。研究表明，脂肪組織中的CD11c+CD1c+DCs的數(shù)量還與體重指數(shù)呈正相關(guān)[24]。鑒于DCs是各種淋巴細(xì)胞的調(diào)節(jié)器，需要進(jìn)一步研究來探討DCs肥胖的脂肪組織炎性反應(yīng)中的作用。

5 嗜酸性粒細(xì)胞

嗜酸性粒細(xì)胞是固有白細(xì)胞，在寄生蟲感染和過敏反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[25]。與中性粒細(xì)胞參與Th1反應(yīng)不同，嗜酸性粒細(xì)胞是Th2免疫的重要介質(zhì)，可生產(chǎn)大量的Th2型細(xì)胞因子(如IL-4、IL-10、IL-13和TGF-β)，這些細(xì)胞因子參與抗炎免疫反應(yīng)、巨噬細(xì)胞M2型極化以及Th2分化。細(xì)胞因子IL-4和IL-13有助于WAT中巨噬細(xì)胞向M2型分化，并且IL-4 /信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子6信號(hào)軸可以減弱WAT的炎性反應(yīng)，從而改善胰島素敏感性[26]。而嗜酸性粒細(xì)胞是脂肪組織IL-4和IL-13的主要來源。脂肪組織間嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量與M2型ATM呈正相關(guān)，M2型極化則依賴于嗜酸性粒細(xì)胞產(chǎn)生的IL-4和IL-13。肥胖可減少脂肪組織嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量，進(jìn)而使胰島素敏感性下降[27]。骨髓嗜酸性粒細(xì)胞的生產(chǎn)及其向WAT的募集很大程度上依賴于IL-5。IL-5過表達(dá)引起嗜酸性粒細(xì)胞增加或是寄生蟲感染引起的嗜酸性粒細(xì)胞增加都可以改善肥胖相關(guān)的IR[28]。由于所有研究中的小鼠模型都存在體重減少，所以目前還不清楚嗜酸性粒細(xì)胞介導(dǎo)調(diào)節(jié)肥胖相關(guān)的IR和脂肪組織炎性反應(yīng)是由嗜酸性粒細(xì)胞直接影響，還是由于其引起的體重和肥胖變化的繼發(fā)效應(yīng)。

6 自然殺傷T細(xì)胞(NKT細(xì)胞)

NKT細(xì)胞屬于固有類淋巴細(xì)胞，是一類天然存在，能夠表達(dá)自然殺傷細(xì)胞表面分子的T細(xì)胞亞群。根據(jù)T細(xì)胞受體的不同，NKT細(xì)胞可分為兩種：Ⅰ型或不變的NKT細(xì)胞(iNKT細(xì)胞)和Ⅱ型或變體NKT細(xì)胞。iNKT細(xì)胞表達(dá)不變的T細(xì)胞受體，與適應(yīng)性T細(xì)胞不同，iNKT細(xì)胞識(shí)別的是CD1d 抗原遞呈的脂質(zhì)。目前研究最多的脂類抗原是a-GC[29]。CD1d遞呈的a-GC一旦激活iNKT細(xì)胞，能使其迅速分泌許多不同的細(xì)胞因子包括促炎的TNF-α和干擾素-γ以及抗炎的IL-4和IL-13，參與Th1、Th2反應(yīng)，有很大的潛在免疫作用[30]。在瘦的個(gè)體中，脂肪組織中iNKT細(xì)胞數(shù)量比外周循環(huán)中多。在肥胖的條件下，脂肪組織、外周循環(huán)和肝臟中iNKT細(xì)胞數(shù)量減少[31]。高脂喂養(yǎng)的Jα18基因敲除和CD1d 基因敲除小鼠與野生型小鼠相比，其IR加劇，體重、脂肪、脂肪組織炎性反應(yīng)增加。向肥胖小鼠體內(nèi)過繼轉(zhuǎn)移iNKT細(xì)胞，可以使體重下降，糖耐量改善，脂肪組織炎性反應(yīng)減輕[32]。此外，脂肪iNKT細(xì)胞表達(dá)抗炎性反應(yīng)細(xì)胞因子如IL-10，促進(jìn)M2型ATM活化，抑制WAT炎性反應(yīng)。iNKT細(xì)胞生產(chǎn)的IL-10，促進(jìn)M2型ATM極化，而后者進(jìn)一步產(chǎn)生IL-10，表明iNKT細(xì)胞可以直接和間接地增強(qiáng)脂肪細(xì)胞新陳代謝的能力[33]。然而，iNKT細(xì)胞在肥胖相關(guān)炎性反應(yīng)和IR中的確切作用仍不清楚。對(duì)iNKT細(xì)胞敲除小鼠進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食后，小鼠脂肪組織炎性反應(yīng)和IR方面產(chǎn)生了改善、無效和惡化等不同結(jié)果[11, 31]。

7 問題與展望

炎性反應(yīng)在IR發(fā)展過程中的重要作用已得到廣泛認(rèn)可，固有免疫細(xì)胞在肥胖及代謝綜合征中的作用也逐漸得到關(guān)注。但是固有免疫細(xì)胞間的交互作用對(duì)肥胖脂肪組織炎性反應(yīng)的影響尚缺乏研究，而且目前研究主要局限于體外和動(dòng)物模型，在人類中的相關(guān)研究較少，需進(jìn)一步深入和擴(kuò)展。此外，固有免疫與適應(yīng)性免疫存在密切的相互作用關(guān)系，雖然已有對(duì)脂肪組織中T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞對(duì)胰島素敏感性影響的研究，但是對(duì)于脂肪組織內(nèi)兩類免疫反應(yīng)的始動(dòng)因素和相互關(guān)系并不十分清楚。逐步推進(jìn)對(duì)各種固有免疫細(xì)胞與IR關(guān)系的研究，可為肥胖以及其相關(guān)疾病的防治提供新的研究思路，也可為新藥的研發(fā)提供新的方向。

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Innateimmunecellsinadiposetissueandinsulinresistance

XuChuanchong,ShangWenbin.

KeyLaboratoryforMetabolicDiseasesinChineseMedicine，F(xiàn)irstCollegeofClinicalMedicine,NanjingUniversityofChineseMedicine,Nanjing210023,China

Correspondingauthor:ShangWenbin,Email:wbshang@njucm.edu.cn

Insulin resistance (IR) refers to the reduced sensitivity and reactivity of insulin in peripheral tissue，while obesity is a major cause of it. In recent years, researches have shown that there is a close relationship between adipose tissue inflammation and metabolic diseases, such as IR and type 2 diabetes. A variety of innate immune cells in adipose tissue involve in the inflammatory response through activation and release of inflammatory mediators，such as macrophage，mast cell，neutrophil，dendritic cell，eosinophil，natural killer T cell， thus inducing IR. Further clarification of the role of innate immune cells in adipose tissue inflammation and IR will provide a new direction for basic research and treatment of diabetes.

Insulin resistance; Innate immune cells;Adipose tissue; Inflammation

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81473391)

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.04.11

210023 南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，代謝病中醫(yī)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

尚文斌，Email：wbshang@njucm.edu.cn

FundprogramNational Natural Science Foundation of China(81473391)

2015-10-15)